一、藥物代謝酶基因多態(tài)性

迄今為止，已有超過20種藥物代謝酶被發(fā)現(xiàn)具有顯著的基因多態(tài)性，其發(fā)生頻率在不同種族間呈現(xiàn)種族差異。這些代謝酶主要包括Ⅰ相酶（主要是CYP450）和Ⅱ相酶（包括葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、N-乙?；D(zhuǎn)移酶、磺基轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶），代謝酶編碼基因的多態(tài)性通常導(dǎo)致酶活性的降低或喪失，偶爾可導(dǎo)致酶活性增加?；蚨鄳B(tài)性的存在可能帶來底物特異性識(shí)別的改變，這已在CYP2D6和CYP2C9上得到證實(shí)表5-3，一般來說，藥物代謝酶遺傳變異通過以下一種或多種機(jī)制導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)發(fā)生（以下機(jī)制不相互排斥）：

1.代謝酶活性下降引起血藥濃度上升，進(jìn)而導(dǎo)致濃度依賴性藥物不良反應(yīng)。

2.代謝酶活性喪失導(dǎo)致代謝通路改變，進(jìn)而導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)。

3.由母藥代謝為活性代謝產(chǎn)物進(jìn)而發(fā)揮藥效的藥物在代謝酶活性增加時(shí)，可產(chǎn)生超強(qiáng)藥物反應(yīng)。

4.活性代謝產(chǎn)物形成的個(gè)體差異可導(dǎo)致特異質(zhì)的藥物毒性。

5.活性代謝產(chǎn)物的生物失活途徑減弱可造成藥物自身解毒通路失效。

二、藥物代謝缺陷引起的藥物不良反應(yīng)

與藥物代謝酶CYP2C9基因多態(tài)性相關(guān)的抗凝藥華法林劑量依賴性出血是藥物代謝缺陷引起的劑量依賴性中毒的典型案例。作為預(yù)防房顫病人栓塞并發(fā)癥的首選藥物，華法林在臨床上應(yīng)用廣泛，其主要不良反應(yīng)是出血，發(fā)生率介于10%～24%，1.2%～7%的病人可發(fā)生嚴(yán)重而威脅生命的大出血。出血傾向增加的同時(shí)伴隨著藥物抗凝效果的增強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)，把國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）控制在臨床目標(biāo)范圍（2～3）之內(nèi)所需的華法林劑量可相差10～50倍。華法林是一種手性藥物，其S-華法林的抗凝效果是R-華法林的3倍，是抗凝的主要有效成分。S-華法林由細(xì)胞色素P450家族的CYP2C9所代謝，CYP2C9基因存在多種遺傳變異，主要是CYP2C9*2和CYP2C9*3，該突變導(dǎo)致藥物代謝的活性下降為野生型的5%～12%。因此，在這部分基因突變的個(gè)體中，所需的華法林劑量必須降低才能保證既安全又有效的抗凝作用。如果缺乏必需的基因檢測，這部分突變病人的華法林起始劑量的使用將非常困難，且面臨極大的出血風(fēng)險(xiǎn)。但目前將CYP2C9基因檢測列為使用華法林前的臨床唯一常規(guī)檢查仍然存在不成熟的地方，因?yàn)橐韵?個(gè)理由：①即使在同一種基因型的患者群體中仍然存在顯著的個(gè)體間差異，即使患者同為CYP2C9*3的突變者，劑量的需求仍有很大不同；②華法林代謝-效應(yīng)通路上的多種基因可以影響華法林的劑量，如華法林作用的靶點(diǎn)維生素K環(huán)氧化物還原酶（VKORC1）也是影響華法林日常劑量的重要因素；③遺傳因素和環(huán)境因素的交互作用也可能影響華法林的劑量，如日常飲食中維生素K的攝入量的多少可能對華法林的劑量需求造成一定影響，尚未證實(shí)。綜合遺傳和環(huán)境因素對華法林劑量的影響非常必需，Sconce等綜合分析了年齡、體重、CYP2C9*2、CYP2C9*3和VKORC1（－1639G>A）的影響，可解釋臨床55%的華法林正確劑量。在另一項(xiàng)涉及1 015名受試者的研究中，研究者量化了影響華法林治療劑量的多個(gè)遺傳和非遺傳因子，將各種影響因素和華法林劑量之間的關(guān)系整理為以下數(shù)學(xué)公式：VKORC1基因多態(tài)性-1639/3673 G>A（－28%等位基因），體表面積（＋11%每0.25平方米），CYP2C9*3（－33%等位基因），CYP2C9*2（－19%等位基因），年齡（－7%每10年），目標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（＋11%每0.5個(gè)單位增長量），胺碘酮的使用（－22%），吸煙（＋10%），種族（－9%），當(dāng)前血栓形成（＋7%）。推廣華法林的正確劑量以避免出血等不良反應(yīng)，并以此為基礎(chǔ)創(chuàng)建了一個(gè)非贏利的軟件和網(wǎng)站（http：//www.WarfarinDosing.org），供臨床工作者免費(fèi)使用。該成果具有劃時(shí)代的意義，它第一次以量化模型的方式結(jié)合遺傳和非遺傳因素，使個(gè)體化用藥真正推向臨床應(yīng)用。

免疫抑制藥環(huán)孢素和他克莫司是應(yīng)用于器官移植術(shù)后的一線用藥，對于預(yù)防移植排斥反應(yīng)起了革命性的作用。盡管如此，由于環(huán)孢素和他克莫司的治療指數(shù)相對較窄、個(gè)體間藥動(dòng)學(xué)差異較大，移植急慢性排斥反應(yīng)和腎毒性的發(fā)生率仍然十分驚人。據(jù)《中華器官移植雜志》2001年大樣本抽樣調(diào)查統(tǒng)計(jì)，腎移植術(shù)后超急性排斥發(fā)生率為2.19%，急性排斥（AR）為21.4%，慢性排斥（CR）為17.9%，急性腎衰竭（ARF）為13.3%，死亡率約29.5%。環(huán)孢素和他克莫司具有相似的代謝通路，均為CYP3A所代謝，其中CYP3A5*3基因多態(tài)性的作用最為重要。研究者發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素和他克莫司所需的劑量在CYP3A5*1/*1和*1/*3中顯著高于CYP3A5*3/*3，血藥濃度/劑量的比值在CYP3A5*1攜帶者明顯低于CYP3A5*3突變純合子，且CYP3A5*1攜帶者調(diào)整到目標(biāo)濃度所需的時(shí)間更長，急性移植排斥的發(fā)生率顯著升高。

藥物Ⅱ相代謝酶同樣受到研究者的關(guān)注。例如，慢乙酰化個(gè)體早已被證實(shí)和柳氮磺吡啶引起的嘔吐反應(yīng)、異煙肼引起的外周神經(jīng)毒性、普魯卡因胺引起的系統(tǒng)性紅斑狼瘡有關(guān)。近年來，在Ⅱ相代謝酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）上發(fā)現(xiàn)了大量具有功能意義的基因多態(tài)性。一項(xiàng)研究分析了抗帕金森病藥物托卡朋引起的肝毒性反應(yīng)和12個(gè)候選基因的功能突變之間的關(guān)系，證實(shí)UGT1A基因的Ala181和Ser184位點(diǎn)發(fā)生突變是導(dǎo)致肝毒性的主要原因，而UGT1A正是負(fù)責(zé)將托卡朋進(jìn)行葡萄糖醛酸化代謝解毒的主要Ⅱ相代謝酶。但該研究的缺陷在于將肝毒性定義為轉(zhuǎn)氨酶升高為正常值的1.5倍以上，納入研究的許多老年人本身具有一定的肝功能受損，而并非由托卡朋引起。另一項(xiàng)研究證實(shí)UGT1A1的基因型與抗腫瘤藥物依利替康的藥效學(xué)之間存在著顯著相關(guān)性。有學(xué)者針對118名服用依利替康的日本癌癥患者進(jìn)行了病例對照研究，在這118人中有26人發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)（發(fā)生頻率為22%），包括4級(jí)粒細(xì)胞減少，4級(jí)血樣便腹瀉或脫水，3級(jí)水樣便腹瀉。在出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的26人中，發(fā)生UGT1A1*28突變的有12人（46%，其中純合子4人，雜合子8人），另外沒有發(fā)生不良反應(yīng)中的92人中有13人是UGT1A1*28的突變的個(gè)體（14%），沒有發(fā)現(xiàn)UGT1A1*29和UGT1A1*7突變的個(gè)體。多元分析提示，發(fā)生了UGT1A1*28突變的純合子和雜合子的個(gè)體發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)極大的增加了（約7倍）。UGT1A啟動(dòng)子區(qū)的基因多態(tài)性還被證實(shí)與預(yù)防和治療支氣管哮喘及過敏性鼻炎的抗過敏藥物曲尼司特引起的高膽紅素血癥有關(guān)，曲尼司特使用者約12%將發(fā)生高膽紅素血癥的不良反應(yīng)，UGT1A基因TA7/TA7基因型在127名曲尼司特引起的高膽紅素血癥的個(gè)體中發(fā)生率高達(dá)約40%，而909名對照人群的發(fā)生率僅為7%（P=2×10-22）。

三、代謝酶活性喪失導(dǎo)致代謝通路改變

某些藥物的解毒代謝通路缺失可能導(dǎo)致藥物經(jīng)過另一代謝通路代謝而產(chǎn)生有毒性的代謝產(chǎn)物。解熱鎮(zhèn)痛藥非那西丁的代謝就屬于這種情況，該藥因?yàn)榭梢鹉I毒性、致癌和高鐵血紅蛋白血癥而被英國從市場上撤出。非那西丁首先由CYP1A2氧位脫乙基化生成對乙酰氨基酚，然后結(jié)合葡萄糖醛酸、磺基和谷胱甘肽經(jīng)尿液排出體外。CYP1A2基因存在多種導(dǎo)致代謝活性下降的基因突變，如CYP1A2*11突變可導(dǎo)致非那西丁的氧位脫乙基化途徑受阻。Peters等在CYP1A2基因敲除小鼠中證實(shí)非那西丁母藥具有明顯的毒性和致癌性，還發(fā)現(xiàn)CYP1A2的代謝可降低非那西丁對肝、腎、脾的毒性，證實(shí)了CYP1A2在非那西丁解毒中的重要作用，推斷CYP1A2活性的喪失可能導(dǎo)致非那西丁的其他代謝通路增強(qiáng)，導(dǎo)致藥物的肝腎毒性和致癌性增加。

四、功能增強(qiáng)的基因多態(tài)性與藥物不良反應(yīng)

某些藥物本身無活性，通過生成活性代謝產(chǎn)物而發(fā)生藥理和毒性效應(yīng)。如鎮(zhèn)痛藥可待因，約10%的可待因經(jīng)CYP2D6代謝發(fā)生氧位脫甲基化生成嗎啡而發(fā)揮止痛作用。因此，CYP2D6的弱代謝者使用可待因無效，而占人群總數(shù)1%～30%（因種族而異）的CYP2D6超快代謝者可代謝產(chǎn)生超過治療劑量所需的嗎啡，而增加呼吸道、精神心理和瞳孔方面不良反應(yīng)的發(fā)生率。該研究需要進(jìn)一步在超快代謝者中進(jìn)行特定研究來證實(shí)。

五、毒性代謝產(chǎn)物生成的個(gè)體差異

許多特異質(zhì)的藥物毒性反應(yīng)并非由母藥本身造成，而是由母藥活化形成的具有毒性或化學(xué)活性的代謝產(chǎn)物造成，這些毒性代謝產(chǎn)物本可在絕大多數(shù)人中被正常生物轉(zhuǎn)化失活而解毒。但是對于某些特定個(gè)體而言，某些基因在藥物活化-失活的平衡中發(fā)揮重要作用，一旦發(fā)生遺傳變異將可能使該平衡被打破，毒性代謝產(chǎn)物的結(jié)合和解毒發(fā)生障礙，從而引起形式多樣的藥物毒性反應(yīng)，如致癌性、致畸性、壞死和超敏反應(yīng)等。經(jīng)此途徑發(fā)生藥物不良反應(yīng)的經(jīng)典案例是常與甲氧芐啶合用的磺胺甲基異唑（SMX），常用于尿路感染和免疫抑制病人的肺囊蟲肺炎的治療。SMX在體內(nèi)代謝完全，主要代謝途徑包括N-乙酰化、葡萄糖醛酸化、N-羥化和5-羥化。雖然經(jīng)CYP2C9代謝形成的羥胺，并進(jìn)一步氧化生成亞硝基代謝產(chǎn)物只是SMX的次要代謝途徑，卻與SMX的超敏反應(yīng)關(guān)系密切。在HIV陰性個(gè)體中，慢乙?；硇蛯⒊蔀槌舴磻?yīng)形成的高危因子，因?yàn)槁阴；顾幬锏腘-乙?；x減慢，從而使更多的SMX經(jīng)過毒性代謝途徑生成有毒的羥胺產(chǎn)物。

六、毒性代謝產(chǎn)物的解毒能力降低

毒性產(chǎn)物可通過非酶途徑進(jìn)行解毒，如與谷胱甘肽結(jié)合。但更多情況下，解毒是由酶類所介導(dǎo)，在這方面谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）受關(guān)注程度最高，主要體現(xiàn)在吸煙等環(huán)境致癌因素的解毒方面。但GST超家族存在明顯的遺傳多態(tài)性，也可能對藥物不良反應(yīng)的發(fā)生具有重要作用，我們從以下3個(gè)例子來說明：

1.曲格列酮是一類新型的治療糖尿病藥物，因其可導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命的肝毒性而被FDA從市場上撤出。一項(xiàng)110名應(yīng)用曲格列酮的日本人群臨床研究分析了51個(gè)候選基因上的68個(gè)基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)曲格列酮所致的轉(zhuǎn)氨酶升高和GSTM1和GSTT1同時(shí)沉默基因型存在強(qiáng)相關(guān)性。

2.順鉑是一種廣泛應(yīng)用于治療上皮細(xì)胞惡性腫瘤的藥物，耳毒性是順鉑的主要不良反應(yīng)之一，與氧化應(yīng)激有關(guān)。一項(xiàng)針對順鉑致耳毒性病人的臨床研究表明，GSTM3*B基因突變的攜帶者發(fā)生耳毒性的可能性較低，是使用順鉑的患者的遺傳保護(hù)因子。

3.他克林是一種乙酰膽堿酯酶抑制藥，可改善腦的代謝功能，增強(qiáng)認(rèn)識(shí)能力，用于治療阿爾茨海默病。使用他克林的病人約50%可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高。法國人群的一項(xiàng)研究表明，同時(shí)具有GSTM1和GSTT1遺傳缺陷的患者發(fā)生肝毒性和轉(zhuǎn)氨酶升高的風(fēng)險(xiǎn)最大。

七、轉(zhuǎn)運(yùn)體遺傳變異與藥物不良反應(yīng)

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)了藥物泵入或泵出細(xì)胞膜的過程，因此對調(diào)節(jié)藥物的吸收、分布和排泄起重要作用。諸多泵入型和泵出型轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能已被逐漸揭示，許多基因多態(tài)性對藥物的影響也被日益發(fā)現(xiàn)。

總的來說，泵出型轉(zhuǎn)運(yùn)體可通過以下幾方面影響藥物的毒性作用：泵出型轉(zhuǎn)運(yùn)體功能減弱將導(dǎo)致藥物的口服生物利用度增加，腎和膽汁管對藥物的排泄減少，從而引起既定劑量藥物的血漿濃度增加，可能的劑量依賴性藥物不良反應(yīng)也相應(yīng)增加。泵出型轉(zhuǎn)運(yùn)體功能增強(qiáng)將起到相反的作用，引起所需藥物劑量增加；細(xì)胞膜上的泵出型轉(zhuǎn)運(yùn)體活性減低將增加細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度聚集，從而導(dǎo)致藥物的細(xì)胞毒性，例如依賴于目的細(xì)胞內(nèi)藥物聚集而發(fā)揮作用的抗腫瘤藥物。泵入型轉(zhuǎn)運(yùn)體則主要通過以下方面影響藥物的毒性作用：主要體現(xiàn)在當(dāng)泵入型轉(zhuǎn)運(yùn)體功能減低時(shí)，藥物不能順利攝取進(jìn)入肝、腎等器官進(jìn)行排泄，導(dǎo)致既定劑量藥物的外周血藥濃度增加，從而引起劑量依賴性的藥物毒性反應(yīng)。

研究最多的轉(zhuǎn)運(yùn)體是p-糖蛋白，隸屬于ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)體家族，由MDR1（或ABCB1）基因所編碼。許多抗癌藥物、心血管藥物、免疫抑制藥物、糖皮質(zhì)激素和抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物已被證實(shí)是MDR1轉(zhuǎn)運(yùn)的底物。MDR1基因26號(hào)外顯子區(qū)C3435T基因多態(tài)性的研究有較多報(bào)道，許多藥物不良反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)與該基因多態(tài)性或MDR1基因上的其他位點(diǎn)有關(guān)（表5-5）。

表5-5　MDR1基因多態(tài)性相關(guān)的藥物不良反應(yīng)

光感受器特異性ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（ABCA4）基因變異被證實(shí)與黃色斑點(diǎn)狀眼底合并黃斑變性以及老年性黃斑變性有關(guān)，均為視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和視網(wǎng)膜神經(jīng)元相關(guān)的眼部疾病。Shroyer等在8名視網(wǎng)膜病變的病人中發(fā)現(xiàn)其中5人攜帶ABCA4錯(cuò)意突變，顯著高于對照人群。

有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽OATP1B1是一種特異性分布于干細(xì)胞基底膜上的泵入型轉(zhuǎn)運(yùn)體，由SLCO1B1基因所編碼，參與雌激素、甲狀腺激素、利福平、他汀類降脂藥等多種內(nèi)外源性物質(zhì)的肝臟攝取過程。一項(xiàng)全球多個(gè)實(shí)驗(yàn)室共同合作完成的研究表明，OATP1B1基因的T521C基因多態(tài)性是他汀類藥物的主要不良反應(yīng)橫紋肌溶解的獨(dú)立決定因子，對于預(yù)測和預(yù)防他汀類的肌毒性具有重要意義。

有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體OCT1和OCT2分別參與口服降糖藥二甲雙胍的肝和腎的攝入轉(zhuǎn)運(yùn)，目前已證實(shí)OCT1基因的C1022T，C848T突變和OCT2基因的G808T突變分別與二甲雙胍的藥動(dòng)學(xué)和降糖效應(yīng)關(guān)系密切，可能是造成二甲雙胍的“原發(fā)性耐藥”和高血糖不能控制的原因之一。

八、免疫系統(tǒng)遺傳多態(tài)性

從癥狀學(xué)判斷許多類型的藥物不良反應(yīng)受免疫系統(tǒng)所介導(dǎo)，如位于人類基因組第6號(hào)染色體短臂上的人類白細(xì)胞抗原復(fù)合物（HLA）與免疫系統(tǒng)相關(guān)藥物不良反應(yīng)關(guān)系十分密切。最初的研究建立于用藥后的血清學(xué)分型基礎(chǔ)上，如金制劑和青霉胺。但因?yàn)檠鍖W(xué)分型方法對人類主要組織相容性抗原復(fù)合物（MHC）等位基因的鑒別相對不敏感，導(dǎo)致許多早期研究呈現(xiàn)相互矛盾，結(jié)果也并非完全可信。隨著人類基因組的完成和MHC基因序列的完全清楚，我們現(xiàn)在對于MHC的結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性有了新的認(rèn)識(shí)。隨著高通量分型手段的應(yīng)用和對于區(qū)域連鎖不平衡理解的逐漸深入，研究者已經(jīng)在該領(lǐng)域取得了一系列顯著的成就。

阿巴卡韋是一種強(qiáng)效的HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶抑制藥，但卻因約5%的過敏反應(yīng)發(fā)生率令醫(yī)生和病人困擾。發(fā)生過敏反應(yīng)時(shí)病人常因皮疹、胃腸道或呼吸道癥狀而痛苦不堪，尤其在再次用藥時(shí)嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致死亡。Mallal等進(jìn)行的一項(xiàng)深入研究發(fā)現(xiàn)，MHC基因的HLA-B*5701，HLA-DR7，HLA-DQ3組成的單倍型與阿巴卡韋導(dǎo)致的過敏反應(yīng)呈強(qiáng)相關(guān)，危險(xiǎn)度優(yōu)勢比>100。Mallal等建議在白種人中對HLA-B*5701組成的單倍型進(jìn)行基因分型對于臨床上應(yīng)用阿巴卡韋治療的安全性具有重要意義。一項(xiàng)針對3個(gè)人群的Meta分析研究表明，每查明8例HLA-B*5701陽性的患者才能成功預(yù)防1例阿巴卡韋過敏，而根據(jù)比例分布計(jì)算，需要48例患者參加基因檢測。由于種族差異的存在，目前尚無黑人和亞洲人群的數(shù)據(jù)，因此要想把基因型檢測作為預(yù)防阿巴卡韋過敏的必須臨床檢測還有相當(dāng)距離。

卡馬西平（CBZ）是一種應(yīng)用廣泛的抗驚厥藥，約10%的用藥者可發(fā)生過敏性皮疹，嚴(yán)重者可發(fā)展成危險(xiǎn)的甚至致命的皮膚反應(yīng)（史蒂文斯-約翰遜綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥，即SJS/TEN），可導(dǎo)致永久性殘疾甚至死亡。在歐美國家進(jìn)行的針對卡馬西平導(dǎo)致SJS/TEN的整體評估顯示，SJS/TEN發(fā)生率只有1/萬→6/萬。但根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）和卡馬西平制藥商收到的上市藥品不良事件報(bào)道顯示，一些亞洲國家出現(xiàn)SJS/TEN的概率大約要高出10倍。歐洲、中國臺(tái)灣和中國香港以中國漢族人群為對象的研究顯示，SJS/TEN風(fēng)險(xiǎn)的增加與HLA-B*1502有非常顯著的聯(lián)系，危險(xiǎn)度優(yōu)勢比=1 357，即HLA-B*1502突變攜帶者發(fā)生SJS/TEN的風(fēng)險(xiǎn)增加1 357倍。在中國、泰國、馬來西亞、印度尼西亞和菲律賓部分地區(qū)，7%～15%的患者可能攜帶HLA-B*1502，遠(yuǎn)高于歐美人群的發(fā)生率2%?；颊咴陂_始使用卡馬西平治療之前，應(yīng)進(jìn)行HLA-B*1502等位基因檢測，如經(jīng)檢測結(jié)果呈陽性，則不宜使用卡馬西平，除非藥品的預(yù)期收益明顯大于嚴(yán)重皮膚反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的增加。服用卡馬西平長達(dá)數(shù)月而未出現(xiàn)皮膚反應(yīng)的患者則因卡馬西平引起SJS/TEN的風(fēng)險(xiǎn)較低，也可以包括HLA-B*1502陽性攜帶患者。

藥物不良反應(yīng)的發(fā)生與MHC基因存在相關(guān)性并非意味著該藥物不良反應(yīng)必然為免疫系統(tǒng)所介導(dǎo)，也可能是與MHC基因存在連鎖不平衡的其他類型基因所引起。以治療難治性精神分裂癥的抗精神病藥物氯氮平為例，約1%的使用者可發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥（CA）。研究發(fā)現(xiàn)，CA的發(fā)生與在猶太人和非猶太人中分別與HLA基因單倍型DRB1*0402、DQB1*0302、DQA1*0301和HLA-DR*02、DQB1*0502、DQA1*0102有關(guān)，起先人們認(rèn)為是種族差異和連鎖不平衡導(dǎo)致了在不同人群間的致病因素不同。后來，研究發(fā)現(xiàn)新的非免疫相關(guān)的候選基因HSP-70和TNF-α在兩個(gè)種族中都與氯氮平引起的CA有關(guān)，并且這一結(jié)果在德國人群中也得到驗(yàn)證，說明氯氮平引起的CA可能并非免疫機(jī)制所介導(dǎo)（表5-6）。

表5-6　免疫系統(tǒng)HLA基因多態(tài)性引起的部分藥物不良反應(yīng)

又如應(yīng)用抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）可顯著提高HIV患者的生存率，但HAART治療可發(fā)生新的藥物副作用-脂質(zhì)營養(yǎng)不良，表現(xiàn)為脂肪分布和代謝異常的綜合征，可發(fā)生胰島素抵抗和高脂血癥。Maher等研究發(fā)現(xiàn)TNF-α基因啟動(dòng)子區(qū)-238位的一個(gè)單核苷酸多態(tài)性的發(fā)生率在發(fā)生脂質(zhì)營養(yǎng)不良的HIV患者中顯著高于無不良反應(yīng)者。澳大利亞人群的研究證實(shí)TNF-α基因-238位突變加快了脂質(zhì)營養(yǎng)不良的發(fā)病時(shí)間。雖然TNF基因位于MHC內(nèi)，但該藥物不良反應(yīng)很明顯與免疫反應(yīng)無關(guān)，而是與TNF-α基因?qū)χ炯?xì)胞和骨骼肌的多重作用有關(guān)。

九、受　體

藥物受體基因的遺傳變異可對藥物的療效和毒性產(chǎn)生顯著影響。多數(shù)藥物受體的遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)研究集中于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如多巴胺能、5-羥色胺能、腎上腺素能、組胺能信號(hào)通路系統(tǒng)對于藥物療效和毒性的影響已被廣泛加以研究。如氯氮平可導(dǎo)致明顯的體重增加、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和粒細(xì)胞缺乏癥，許多難治性精神分裂癥病人由于不良反應(yīng)而依從性降低，或者換用其他藥物治療。據(jù)分析，氯氮平致體重增加的發(fā)生率為13%～85%，Basile等研究發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物引起的體重增加是多重神經(jīng)遞質(zhì)和受體交互作用的結(jié)果，他們推測氯氮平通過結(jié)合下丘腦控制飽食感的受體而調(diào)節(jié)體重。在9個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體候選基因中，5-HT2c基因啟動(dòng)子區(qū)的C759T位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)可改變該受體的表達(dá)水平進(jìn)而與氯氮平導(dǎo)致的體重增加有關(guān)。

遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）是抗精神病藥物的又一嚴(yán)重不良反應(yīng)，表現(xiàn)為舌、唇、口和軀干的異常不自主的緩慢不規(guī)則運(yùn)動(dòng)，多為不可逆性損害且治療較為困難，預(yù)防它的發(fā)生十分重要。TD的發(fā)生機(jī)制尚未完全明了，但多巴胺能受體過度興奮可能在其中起一定作用，Lerer等綜合大量已發(fā)表的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)多巴胺受體3基因的Ser9Gly基因多態(tài)性可顯著改變多巴胺與受體的親和力。此外，藥物代謝酶CYP1A2、CYP2D6和5-羥色胺受體2A、2C基因多態(tài)性也被發(fā)現(xiàn)與氯氮平引起的TD關(guān)系密切。

受體基因變異還可導(dǎo)致意想不到的藥物毒性，如使用麻醉藥氟烷之后的惡性高熱。如肉桂堿鈣離子釋放受體基因多態(tài)性可解釋約50%的惡性高熱病因。目前在肉桂堿鈣離子釋放受體上已發(fā)現(xiàn)的基因多態(tài)性多達(dá)60余種，但不是所有的位點(diǎn)均已研究透徹。一項(xiàng)針對該受體44號(hào)外顯子突變攜帶者肌小管的研究發(fā)現(xiàn)，該突變導(dǎo)致藥物的敏感性顯著增加，可能與肌漿網(wǎng)鈣離子釋放加速有關(guān)，進(jìn)而引起惡性高熱的持續(xù)性肌肉收縮、無氧代謝等癥狀。因此，對于具有家族史的病人應(yīng)用麻醉藥氟烷前可采取必要的預(yù)測手段，如侵入性的咖啡因-氟烷攣縮試驗(yàn)，或是肉桂堿鈣離子釋放受體基因型測定。

十、其他藥物靶點(diǎn)

藥物靶點(diǎn)的遺傳多態(tài)性可導(dǎo)致藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)的改變，表現(xiàn)為藥物療效的個(gè)體差異和藥物毒性的易感變化。對藥物靶點(diǎn)的研究不如藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究透徹，以下選取幾例具體說明。

1.藥物導(dǎo)致的Q-T間期延長綜合征：心臟鉀、鈉離子通道基因多態(tài)性可導(dǎo)致藥物的Q-T間期延長綜合征，某些病人用藥后可發(fā)生嚴(yán)重的室性心動(dòng)過速甚至是扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速。這樣的藥物包括抗生素紅霉素、克拉紅霉素、磺胺甲唑、抗組胺藥特非那定、胃腸道動(dòng)力藥西沙必利、抗心律失常藥奎尼丁等。目前，由于病人表型不能持續(xù)和患病病例數(shù)較少，室性心動(dòng)過速的研究不如Q-T間期延長綜合征普遍。目前已發(fā)現(xiàn)心臟鉀、鈉離子通道上的3個(gè)基因多態(tài)性與Q-T間期延長綜合征有關(guān)，但仍有高達(dá)85%的Q-T間期延長綜合征患者為野生型個(gè)體，并未攜帶此三個(gè)突變。目前，美國和英國多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究接近完成，結(jié)果值得期待。

2.口服避孕藥引起的靜脈血栓：凝血因子Ⅱ和Ⅴ基因上的突變與口服避孕藥引起的深靜脈血栓和腦靜脈血栓有關(guān)。凝血因子Ⅴ基因的錯(cuò)意突變G1691A導(dǎo)致R506Q的氨基酸改變，在人群中的發(fā)生率為2%～15%。攜帶該突變的個(gè)體在服用口服避孕藥時(shí)發(fā)生靜脈血栓的危險(xiǎn)性高于普通人群。

3.甲氨蝶呤中毒：低劑量甲氨蝶呤目前在臨床上廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊柱炎的治療，長期應(yīng)用甲氨蝶呤可對黏膜上皮、骨髓、肝臟等多個(gè)器官、系統(tǒng)產(chǎn)生毒性。研究發(fā)現(xiàn)，亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）遺傳變異與甲氨蝶呤毒性風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。MTHFR基因上的C677T和A1298C突變可降低MTHFR的酶活性，導(dǎo)致藥物代謝減慢和蓄積中毒。C677T位點(diǎn)還可直接導(dǎo)致高半胱氨酸血癥，引起消化道等多種不良反應(yīng)。一項(xiàng)研究表明，風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生的甲氨蝶呤中毒，包括轉(zhuǎn)氨酶升高、口腔炎、惡心、脫發(fā)、皮疹等癥狀均與MTHFR基因上的677T等位基因有明顯關(guān)系。

4.ACE抑制藥引起的咳嗽：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制藥是一種治療高血壓、充血性心力衰竭和心肌梗死很好的藥物。但約30%的服藥者因持續(xù)性咳嗽而不得不停止使用該藥。ACE、緩激肽受體β2、糜蛋白酶等基因的多態(tài)性均被廣泛研究是否與ACE抑制藥引起的咳嗽有關(guān)。ACE基因的1677插入/缺失突變已證實(shí)可調(diào)節(jié)體內(nèi)ACE水平，可能是導(dǎo)致ACE抑制藥引起的咳嗽的遺傳因素之一。