在20世紀(jì)相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）被視為一個(gè)高度惡性的腫瘤。絨毛膜癌預(yù)后則更差，除極早期無轉(zhuǎn)移者有部分能生存外，凡有轉(zhuǎn)移者均在短期內(nèi)死亡。繼1948年MTX在兒童急性白血病的治療中取得療效后，1956年Li MC發(fā)現(xiàn)在絨毛膜上皮癌中使用MTX可以得到完全緩解，自此開辟了治療絨毛膜癌的新紀(jì)元。此后陸續(xù)有研究報(bào)道證實(shí)MTX在治療絨毛膜癌中的可行性，并使絨毛膜癌成為首個(gè)可以完全治愈的實(shí)體瘤。1964年首次報(bào)道葉酸（FA）可以大大降低MTX使用時(shí)的不良反應(yīng)，隨后多項(xiàng)研究也證實(shí)了MTX-FA方案對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤而言是安全有效的。1967年Hammond報(bào)道用MTX治療非轉(zhuǎn)移性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤者95%獲完全緩解，并獲得了23次足月妊娠。開創(chuàng)了不切除病灶，僅靠化療而保存生育功能的先例。1962年放線菌素D也被用于GTN的臨床治療，并且證實(shí)可以用于MTX耐藥患者。此后其他細(xì)胞毒性藥物如長(zhǎng)春堿（vinblastine，VLB）、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、環(huán)磷酰胺（cytoxan，CTX）等也相繼試用于臨床，但是由于療效差，且不良反應(yīng)大而不作為治療絨毛膜癌的一線化療藥物。

對(duì)于低?；颊叨?，MTX單藥化療即可，住院時(shí)間短，不良反應(yīng)小。在808例患者的研究中提示有效率高達(dá)99%，對(duì)于那些無反應(yīng)的患者可以改用KSM單藥化療或多藥聯(lián)合方案。MTX/KSM脈沖治療每2周1次其效果沒有5天療程好，因?yàn)殚L(zhǎng)療程的化療可以殺死更多的進(jìn)入增值循環(huán)的細(xì)胞。

1984年EMA/CO（VP16、MTX、Act-D、CTX、VCR）方案在耐藥和高?；颊咧械氖褂妹黠@增加了該類患者的臨床緩解率。由于不良反應(yīng)相對(duì)較少，臨床耐受性好，很少有患者因?yàn)槎拘苑磻?yīng)而終止治療，已成為國(guó)外治療轉(zhuǎn)移和高危患者的一線治療方案。Newlands等分析了10年148例高危和耐藥GTN采用該方案的療效，完全緩解率80%，完全緩解后復(fù)發(fā)率5.4%，如果對(duì)該方案反應(yīng)欠佳，則可改用EMA/EP方案，仍可達(dá)到高的緩解率。在一個(gè)272例的報(bào)道中，有47例使用該方案產(chǎn)生耐藥。其中33例可以通過其他化療方案或手術(shù)得到治愈。

在國(guó)內(nèi)，自20世紀(jì)60年代起，以宋鴻釗教授領(lǐng)導(dǎo)的北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科絨毛膜癌研究小組首先創(chuàng)立了大劑量6-MP治療絨癌并取得良好的療效。隨后，氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU），更生霉素（kenshengmycin，KSM）也顯示了極好的臨床反應(yīng)率，其中侵蝕性葡萄胎的死亡率由1958年前的89.2%到70年代已經(jīng)幾乎接近0，而絨毛膜癌的死亡率也降至15%。至此以氟尿嘧啶為主的化療方案已成為國(guó)內(nèi)治療滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的一線化療方案。到目前為止，惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤總的治愈率已超過90%，無轉(zhuǎn)移者，低危轉(zhuǎn)移者治愈率已接近100%。

1.預(yù)防性化療的爭(zhēng)議　對(duì)于在葡萄胎患者是否需要進(jìn)行預(yù)防性化療的爭(zhēng)論持續(xù)至今。流行病學(xué)調(diào)查顯示，絕大多數(shù)葡萄胎患者可以經(jīng)過清宮而治愈，而部分可以轉(zhuǎn)變成惡性。其惡變率和滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的發(fā)病率一樣，存在明顯的地域和人種差異。在美國(guó)其惡變率為15%～30%，菲律賓是5%～6%，北京協(xié)和醫(yī)院的資料顯示惡變率為14.5%。目前公認(rèn)，在存在高危因素時(shí)，惡變率將明顯增加。美國(guó)化療中心1971年對(duì)200例葡萄胎患者的研究顯示在接受化療組的100例中，有4例惡變，均為Ⅰ期，而在未接受預(yù)防性化療的100例中有16例惡變，且4例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。因此主張對(duì)所有的葡萄胎患者均進(jìn)行預(yù)防性化療。Berkowitz1988年認(rèn)為只要密切觀察就可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)惡變，即使惡變也可以經(jīng)過規(guī)范化治療而取得療效，故不主張預(yù)防性化療。北京協(xié)和醫(yī)院1996年的研究顯示應(yīng)該在有化療條件的醫(yī)療單位對(duì)有高危因素的患者進(jìn)行預(yù)防行化療，而不是將之作為常規(guī)應(yīng)用于所有的葡萄胎患者。

2.耐藥患者的治療　自從一系列的有效化療藥物問世后，惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的治愈率可達(dá)80%～90%，但是對(duì)于耐藥的高?；颊叩闹斡蕛H為30%～40%。北京協(xié)和醫(yī)院的資料表明采用以5-FU為主的多藥聯(lián)合治療方案及多途徑化療方案治療高危和耐藥滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的緩解率可達(dá)70%以上。在國(guó)外，如前所述，自從EMA/CO化療方案1984年用于耐藥患者的治療后，完全緩解率為80%，完全緩解后的復(fù)發(fā)率為5.4%。但是對(duì)于那些晚期多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，尤其是腦轉(zhuǎn)移的患者，一旦發(fā)生耐藥，即使EMA/CO也難以達(dá)到滿意的效果。而對(duì)EMA/CO發(fā)生耐藥或治療后復(fù)發(fā)的患者采用EMA/EP或聯(lián)合手術(shù)治療仍可以獲得70%的完全緩解。但是如果對(duì)上述方案均耐藥，即使采用以鉑類為主的其他治療方案，仍只能有20%的患者獲得持續(xù)緩解。近年來各個(gè)研究小組不斷尋找滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的耐藥機(jī)制以及新的化療藥物，包括超大劑量聯(lián)合化療方案和自體造血干細(xì)胞移植。紫杉醇作為二線化療藥物在耐藥滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤中的治療也有成功的報(bào)道，但是多為個(gè)案或少數(shù)病例，其確切療效尚待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。同時(shí)，隨著放射介入技術(shù)的發(fā)展，超選擇動(dòng)脈插管局部灌注治療或栓塞治療對(duì)耐藥及復(fù)發(fā)病灶均顯示有顯著療效。北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科對(duì)143例耐藥絨毛膜癌患者行上述治療后近期緩解率高達(dá)90%。為耐藥患者的治療提供新的手段。

總之，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，抗腫瘤的化學(xué)治療已經(jīng)發(fā)展到了一個(gè)全新的階段。其研究領(lǐng)域也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了用于治療腫瘤的藥物本身。應(yīng)該相信，雖然大部分腫瘤目前尚不能治愈，但是化療在婦科腫瘤的治療中已占有十分重要的地位。

（韓　冰　向　陽(yáng)）