子宮內(nèi)膜癌（carcinoma of endometrium）是起源于子宮內(nèi)膜上皮的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年升高，在部分國(guó)家已經(jīng)超過宮頸癌成為最常見的女性生殖道惡性腫瘤。臨床發(fā)現(xiàn)外源性或內(nèi)源性無抵抗的雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜過度刺激與子宮內(nèi)膜非典型增生和子宮內(nèi)膜癌發(fā)生有關(guān)。無抵抗的雌激素使子宮內(nèi)膜細(xì)胞有絲分裂活躍，DNA復(fù)制錯(cuò)亂導(dǎo)致惡性表現(xiàn)型的基因突變?cè)黾?。故近年激素治療如孕激素治療、抗雌激素治療等受到越來越多的關(guān)注和研究，臨床應(yīng)用也取得了較大進(jìn)展。對(duì)晚期或復(fù)發(fā)癌患者，不能手術(shù)切除或年輕、早期、要求保留卵巢或保留生育功能者，均可考慮激素治療。但有以下情況禁用或慎用內(nèi)分泌治療：①嚴(yán)重肝、腎功能不全者；②嚴(yán)重心功能不全者；③有血栓病史者；④糖尿病患者；⑤腦膜瘤患者；⑥精神抑郁者；⑦對(duì)孕激素類藥物過敏者。

（一）孕激素

孕激素治療子宮內(nèi)膜癌的作用機(jī)制是降低ER表達(dá)，通過受體水平以及細(xì)胞內(nèi)酶系統(tǒng)等拮抗雌激素的作用，并通過對(duì)性激素結(jié)合蛋白及生長(zhǎng)因子等產(chǎn)生影響，直接影響癌細(xì)胞代謝。

用法：醋酸甲羥孕酮（Medroxyprogesterone，MPA）200～500 mg/d口服、醋酸甲地孕酮（MA）160～320 mg/d口服，或己酸孕酮1～3 g，每周1次肌注等，持續(xù)1～2年。除了口服和肌注給藥以外，有學(xué)者提出對(duì)于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大的IA期高分化患者應(yīng)用含孕酮宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）也有較好的效果。

對(duì)于手術(shù)治療后子宮內(nèi)膜癌患者常規(guī)輔助孕激素治療是否有效，目前還存在爭(zhēng)議。有學(xué)者研究認(rèn)為，早期子宮內(nèi)膜癌不需要常規(guī)輔助孕激素治療，VonMinckwitz等選?、衿诤廷蚱谧訉m內(nèi)膜癌進(jìn)行多中心前瞻性研究，甲羥孕酮治療組給予甲羥孕酮500 mg/d口服，隨訪時(shí)間中位數(shù)為56個(gè)月（3～199個(gè)月），術(shù)后甲羥孕酮治療組與術(shù)后觀察組的無瘤生存率及總生存率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且術(shù)后甲羥孕酮治療組副作用出現(xiàn)更為頻繁、嚴(yán)重，作者提出早期內(nèi)膜癌患者常規(guī)輔助孕激素治療無明顯治療效果，但副作用明顯增加，建議不要常規(guī)輔助孕激素治療。但腫瘤分化好的患者對(duì)孕激素治療反應(yīng)效果好，治療后較不容易復(fù)發(fā)，所以可向患者交待輔助孕激素治療可能存在的利弊，對(duì)患者進(jìn)行篩選后給予輔助孕激素治療，并密切觀察并發(fā)癥的情況。

孕激素治療副作用較常見為肝功能損害，體重增加，精神抑郁，血栓性靜脈炎（5%），偶有患者發(fā)生肺栓塞，也有研究提示，長(zhǎng)期應(yīng)用醋酸甲地孕酮可以促使部分患者良性腦膜瘤的生長(zhǎng)。

（二）選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥

他莫昔芬用于乳腺癌的治療有顯著的療效。但對(duì)子宮內(nèi)膜癌，他莫昔芬并沒有顯示出很好治療效果。美國(guó)GOG對(duì)68例未接受過系統(tǒng)治療的晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者單獨(dú)應(yīng)用他莫昔芬20 mg，每天2次，口服，總有效率僅10%，腫瘤高、中、低分化的有效率分別為23%，14%和3%，腫瘤無進(jìn)展生存時(shí)間1.9個(gè)月，中位生存時(shí)間8.8個(gè)月，認(rèn)為單獨(dú)應(yīng)用他莫昔芬對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者只有很弱的治療作用。

他莫昔芬可使孕激素受體水平升高，有學(xué)者對(duì)他莫昔芬在子宮內(nèi)膜癌治療中的作用進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究。Nola等對(duì)診刮后的絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜癌患者給予他莫昔芬30 mg/d，7～10天后發(fā)現(xiàn)，他莫昔芬治療后患者的PR增加、而ER減少，作者認(rèn)為，他莫昔芬可以增加子宮內(nèi)膜癌患者PR水平，即使是在初始PR水平較低的患者他莫昔芬治療也可以誘導(dǎo)PR合成，使得這些患者對(duì)孕激素治療有潛在的反應(yīng)性。臨床研究中也有不同觀點(diǎn)，Pandya等研究發(fā)現(xiàn)他莫昔芬聯(lián)合甲地孕酮對(duì)晚期子宮內(nèi)膜癌的療效并不優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用甲地孕酮治療，而且接受他莫昔芬聯(lián)合甲地孕酮治療的患者所出現(xiàn)的毒副作用比單獨(dú)應(yīng)用甲地孕酮的患者明顯，其中包括1例威脅生命的肺栓塞，作者提出對(duì)于晚期子宮內(nèi)膜癌患者的治療，他莫昔芬聯(lián)合甲地孕酮并不比單獨(dú)應(yīng)用甲地孕酮優(yōu)越。但是美國(guó)GOG近期對(duì)晚期、甲地孕酮復(fù)發(fā)內(nèi)膜癌患者的兩項(xiàng)研究都取得了較好的療效，兩研究應(yīng)用了不同的聯(lián)合用藥方案，分別為甲地孕酮80 mg每日2次與他莫昔芬20 mg每日2次每3周交替應(yīng)用；他莫昔芬40 mg/d與甲羥孕酮200 mg/d每周交替應(yīng)用，分別取得了27%和33%的反應(yīng)率，均提示他莫昔芬聯(lián)合孕激素對(duì)子宮內(nèi)膜癌有效。

阿洛昔芬（Aroxifene，LY353381）是第三代高選擇性雌激素受體拮抗藥，能夠拮抗雌激素在乳腺和子宮內(nèi)膜的作用。阿洛昔芬治療復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的多中心Ⅱ期臨床觀察結(jié)果表明，阿洛昔芬20 mg/d，連用8周，對(duì)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的有效率分別為25%和31%，療效持續(xù)時(shí)間分別為19.3個(gè)月和13.9個(gè)月，初步臨床效果明顯好于單用孕激素和孕激素聯(lián)合他莫昔芬。

（三）促性腺激素釋放激素類似物

GnRHa對(duì)腫瘤的治療作用可以是間接的，即通過抑制垂體Gn的合成而減少性激素的分泌，間接抑制腫瘤生長(zhǎng)。也可以直接作用于腫瘤組織，抑制腫瘤細(xì)胞增生并誘導(dǎo)凋亡。

正常子宮內(nèi)膜和內(nèi)膜癌組織都有GnRH受體的表達(dá)，已證實(shí)GnRHa可抑制內(nèi)膜癌細(xì)胞系的增生。Noci等報(bào)道了1名患有小腦共濟(jì)失調(diào)和心肌梗死的內(nèi)膜癌患者的治療情況，患者診斷為內(nèi)膜癌后采用亮丙瑞林每月3.75 mg進(jìn)行治療。在6年多的隨訪中，發(fā)現(xiàn)腫瘤的生物學(xué)進(jìn)展和臨床癥狀不符合，即腫瘤分級(jí)增加，且表達(dá)突變型p53，同時(shí)Bcl-2和C-Erb2的表達(dá)減少，但患者沒有表現(xiàn)出疾病進(jìn)展的征象。還發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜癌組織中GnRH受體mRNA陽性，且E-鈣黏素表達(dá)增加。提示GnRHa直接或間接作用于內(nèi)膜癌組織，促進(jìn)E-鈣黏素表達(dá)，從而起到抗腫瘤作用。采用GnRHa對(duì)內(nèi)膜癌進(jìn)行輔助治療有療效強(qiáng)，耐受性好，毒性低等優(yōu)點(diǎn)。以往晚期或復(fù)發(fā)性內(nèi)膜癌多用孕激素治療，但是緩解率只有10%～15%。而用GnRHa進(jìn)行輔助治療有13%～27%的緩解率，且毒性低，耐受性好。Jeyarajah等對(duì)使用GnRHa治療的32名復(fù)發(fā)性內(nèi)膜癌患者進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪，觀察到持續(xù)緩解率為28%，平均緩解期為17個(gè)月，沒有毒副反應(yīng)發(fā)生。此外，由于年輕患者多要求保留生育能力，對(duì)早期患者常采用孕激素聯(lián)合他莫昔芬進(jìn)行治療，近來發(fā)現(xiàn)添加GnRHa后可加強(qiáng)療效。Wang等隨訪了9名聯(lián)合應(yīng)用甲地孕酮、他莫昔芬和亮丙瑞林治療的年輕患者，其中8名患者在治療后得到完全緩解，1名經(jīng)甲地孕酮聯(lián)合他莫昔芬治療未得到緩解，使用亮丙瑞林代替他莫昔芬后得到完全緩解。

（四）米非司酮

研究表明，米非司酮能明顯地抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)，且呈劑量依賴性，米非司酮的飽和劑量為100 mg。研究發(fā)現(xiàn)米非司酮治療后子宮內(nèi)膜癌組織Bcl-2表達(dá)明顯減少，Bax表達(dá)明顯升高，提示米非司酮可通過凋亡抑制基因Bcl-2的失活及凋亡誘導(dǎo)基因Bax的激活而達(dá)到促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡的作用。PCNA在DNA合成、修復(fù)及細(xì)胞周期中發(fā)揮重要作用，其表達(dá)與腫瘤的增殖活性有關(guān)，能準(zhǔn)確地反映細(xì)胞增殖狀態(tài)。治療后癌組織分化趨向成熟，分泌活躍，PCNA表達(dá)明顯下降，說明米非司酮能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，通過促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡和抑制其增殖達(dá)到抗子宮內(nèi)膜癌作用。CD44v6在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)明顯高于正常子宮內(nèi)膜，并與血行轉(zhuǎn)移和肌層浸潤(rùn)呈正相關(guān)。該研究還發(fā)現(xiàn)米非司酮治療前后子宮內(nèi)膜癌組織CD44v6的表達(dá)無明顯差異，提示米非司酮不能有效抑制子宮內(nèi)膜癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。大劑量米非司酮與大劑量孕激素聯(lián)合應(yīng)用治療子宮內(nèi)膜癌的優(yōu)勢(shì)聯(lián)合組治療后，癌細(xì)胞的分化趨向成熟，核內(nèi)染色質(zhì)聚集，可能是出現(xiàn)了細(xì)胞周期的阻止，表明聯(lián)合用藥抑制子宮內(nèi)膜癌組織增生，并促使癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。聯(lián)合用藥比單獨(dú)用藥更能有效地降低PR、ER的表達(dá)，Bcl-2、PCNA表達(dá)下降和Bax表達(dá)增加與單獨(dú)用藥相比，差異均有顯著性。表明聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)應(yīng)用能更明顯地抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖。聯(lián)合組CD44v6表達(dá)較治療前降低，與醋酸甲羥孕酮組相比無明顯差異，也從另一個(gè)方面證明了米非司酮不能有效地抑制子宮內(nèi)膜癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。

（五）芳香化酶抑制藥

在子宮內(nèi)膜異位癥及乳腺癌的治療中，芳香化酶抑制藥取得一定療效，但在子宮內(nèi)膜癌中的研究仍很少。絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素主要由機(jī)體外周組織如脂肪、肌肉內(nèi)的芳香化酶將雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇。芳香化酶是雌激素合成中的限速酶，能催化雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，故考慮應(yīng)用芳香化酶抑制藥來抑制雌激素的合成，從而達(dá)到治療內(nèi)膜癌的目的。研究認(rèn)為芳香化酶抑制劑通過減少腫瘤細(xì)胞增生并增加其凋亡來起到對(duì)內(nèi)膜癌的治療作用，且不會(huì)改變內(nèi)膜ER狀態(tài)。Berstein等對(duì)10例原發(fā)的絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)前給予來曲唑（Letrozole），2.5 mg/d，持續(xù)14天，手術(shù)前后多項(xiàng)指標(biāo)比較顯示來曲唑適用于所有患者，治療后2 例患者疼痛減輕，宮腔異常分泌物減少，3例患者子宮內(nèi)膜的M超顯像提示好轉(zhuǎn)，血中雌激素、孕酮受體水平及芳香酶活性平均分別下降37.8%，34.4%及17.5%，腫瘤組織中芳香酶活性亦有所下降。Rose等使用瑞寧得（Anastrozole）1 mg/d口服，持續(xù)至少28天，治療23例復(fù)發(fā)性內(nèi)膜癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不伴腫瘤發(fā)展及總的生存時(shí)間分別為1個(gè)月和6個(gè)月，故其認(rèn)為瑞寧得治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌作用很小。芳香化酶抑制劑治療子宮內(nèi)膜癌的藥物、劑量、療程及療效尚在探索之中。