血小板增多指周圍血小板數(shù)＞400×109／L。引起血小板增多的病因很多，分兩大類：原發(fā)性（特發(fā)性）和繼發(fā)性（反應(yīng)性）。感染（急、慢性炎癥、結(jié)核病、骨髓炎）、非感染性炎癥疾?。ㄑ装Y性腸病、結(jié)節(jié)病、風濕?。⒙怨撬柙鲋承约膊?、出血、溶血、缺鐵性貧血、癌腫、淋巴瘤、創(chuàng)傷、脾切除后和脾功能減退、外科手術(shù)、Cushing綜合征、腎臟病（多囊腎、腎病綜合征）等均可引起繼發(fā)性血小板增多。

特發(fā)性或原發(fā)性血小板增多癥（essential thrombocythemia，ET），亦稱出血性血小板增多癥為克隆性骨髓增殖性疾病，主要累及巨核系，表現(xiàn)為BM巨核細胞增生，PB血小板持久增多，臨床上出血和（或）血栓栓塞發(fā)作，并有脾大。發(fā)病多為中年以上，無明顯性別差異。

（一）臨床表現(xiàn)及血液學特點

1／2～2／3可無癥狀，偶然機會發(fā)現(xiàn)血小板增多。有癥狀者多以小或大血管血栓栓塞發(fā)作或出血而就診。20%～30%還可有低熱、體重減輕、出汗和瘙癢。

神經(jīng)癥狀常見：頭痛、肢體感覺異常。短暫腦缺血性發(fā)作突然，持續(xù)片刻伴搏動性頭痛。也可眩暈、暈厥、抽搐、偏頭痛樣發(fā)作、言語困難等由于血小板血栓在微循環(huán)末梢小動脈內(nèi)引起缺血之故，可進展至腦梗死。

51%患者有較大血管的血栓形成的癥狀，尤以腿部動脈、冠狀動脈、腎動脈、頸動脈、腸系膜動脈、鎖骨下動脈。7%可有靜脈血栓形成如脾靜脈、肝靜脈、門靜脈和盆腔靜脈等。腎靜脈血栓形成導致腎病綜合征，肝靜脈血栓形成引起B(yǎng)udd－Chiari綜合征時亦可見。主動脈瓣和二尖瓣損害類似非細菌性血栓性心內(nèi)膜炎作為周圍動脈栓塞的來源。甚至急性腎衰竭、肺動脈高壓等少見表現(xiàn)也可見于ET。累及指（趾）微血管可致所謂紅斑性肢痛，受累肢體及指（趾）暗紅、腫脹、發(fā)熱、燒灼性疼痛，遇熱加重，受涼減輕，重者肢體發(fā)紺，甚至壞疽，阿司匹林可使疼痛緩解。受累肢體動脈搏動正常。大多數(shù)紅斑性肢痛不對稱。

出血為另一重要表現(xiàn)，以胃腸道出血多見，類似潰瘍病出血。皮膚、眼、泌尿道、牙齦、關(guān)節(jié)和腦。出血一般輕，很少危及生命。

＞60歲ET患者以血栓形成多見，而＜45歲者可有出血和血栓形成甚可發(fā)生獲得性vW綜合征而有嚴重出血，所謂獲得性vW綜合征有以下特點：①血小板常＞1　000×109／L；②出血時間（BT）延長；③Ⅷ因子凝血活性（Ⅷ：C）正常；④vWF抗原性（vWF：Ag）正常，vWF瑞斯脫霉素輔因子（vWF：RcoF）活性減低，大vWF多聚體缺乏或減低，而類似Ⅱ型vWD。

Chow等發(fā)現(xiàn)女性ET患者在妊娠期血小板數(shù)可明顯下降，原因不明，但易發(fā)生自發(fā)性流產(chǎn)。Greisshammer等分析56例ET女性106次妊娠，43%有自發(fā)性流產(chǎn)，20%血小板數(shù)減少于產(chǎn)后回復至原來高的水平。胎盤血栓形成導致胎盤梗死，引起宮內(nèi)胎兒發(fā)育遲緩甚可死亡。有過流產(chǎn)史，再次妊娠更易流產(chǎn)。分娩時大量出血少見。

40%～50%有脾大，15%～20%有肝大。PB出現(xiàn)豪－喬小體和靶形紅細胞提示發(fā)生脾臟自梗死，可致脾萎縮和脾功能減退。最突出的實驗室發(fā)現(xiàn)為PB血小板持久增高，大小不一，可微小至巨大，可有偽足或無顆粒，血小板數(shù)常＞600×109／L（450～＞1　000×109／L）最高可＞3　000×109／L。白細胞數(shù)和分類一般正常，但可增高＜30×109／L，25%可有幼稚粒細胞（中幼?；蛲碛琢＜毎┖陀泻思t細胞，約1／3患者可有輕度嗜酸粒細胞增多（＞0．4×109／L）和嗜堿粒細胞增多（＞0．1×109／L），一般無貧血，如出血可致貧血。60%血紅蛋白可＞160g／L，約24%可＜120g／L，紅細胞形態(tài)無異，有缺鐵可呈小細胞低色素性，無淚滴狀紅細胞。血小板聚集功能94%患者減低。

Bidot等檢測27例ET的抗磷脂抗體（APA），8例（30%）陽性。其中5例已有血栓事件發(fā)生者4例（80%）APA陽性；22例無血栓形成者4例（20%）陽性。而且血栓形成者APA陽性，其APA常≥1種。最常見依次為：凝血因子Ⅶa（FⅦa）和B2糖蛋白1（B2GP1）（15%）、磷脂酰膽堿（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）（11%）、心磷脂（CL，7%）、磷脂酰絲胺酸（PS，4%）。并發(fā)現(xiàn)血小板數(shù)與血栓形成和APA陽性間無相關(guān)，而血栓形成與APA相關(guān)，與原發(fā)性抗磷脂綜合征比較，ET有血栓形成者最常見APA靶抗原為FⅦa和PE，而原發(fā)性抗磷脂綜合征為B2GP1和CL最常見。Bidot等還建議對所有ET都應(yīng)查APA，陽性者為高危需抗凝治療。

骨髓有核細胞增生活躍，亦可減低，最明顯為巨核細胞增生形大常群集，胞質(zhì)多而成熟，核多分葉。血小板呈團簇極多見。粒系核紅系數(shù)亦增加，無病態(tài)造血現(xiàn)象。25%網(wǎng)硬蛋白可輕度增加，如有明顯網(wǎng)硬蛋白纖維增加或有膠原纖維化則不利于診斷ET。40%～80%BM鐵染色陽性，25%血尿酸增高，23%有假性高鉀血癥和血磷增高。25%血清維生素B12增加。NAP積分多正?；蛟龈?，少數(shù)可減低。

細胞遺傳學檢查多數(shù)核型正常，5%～10%可有DNA非整倍體、1q－、20q－、21q－或1q＋，亦可以有常見于MDS和AML的染色體異常如del（13q22）、＋8、＋9，無5q－、t（3；3）（q21；q26．2）和inv（13）（q21；q26．2）等常見于AML和MDS的伴血小板增多的異常核型。無Ph染色體或BCR－ABL融合基因。近年來，有報道血小板增多符合ET的診斷標準，但Ph＋和BCR－ABL融合基因陽性（見下文）。3%～10%ET可轉(zhuǎn)化為MDS或AML，可能與治療相關(guān)，轉(zhuǎn)化類型有粒系、粒單、巨核、混合，甚至淋系。6%可發(fā)展成MF。

23%～57%ET有JAK2V617F＋，1%～5%有MPLW515L／K突變。JAK2V617F＋ET年較長，Hb和WBC數(shù)較高，發(fā)生血栓危險性大，易向 PV 轉(zhuǎn)化，對羥基脲治療反應(yīng)較好。MPLW515L／K＋者與之相似。

有的ET或其他原因引起血小板明顯增高者可引起假性高鉀血癥，此時血清鉀明顯升高，但患者無高血鉀的臨床表現(xiàn)如疲乏無力、肌肉酸痛、心動過緩，心律失常，心電圖T波高尖，Q－T間期縮短等，血漿鉀水平正常。此種假性高鉀血癥亦可見于紅細胞或白細胞明顯增高者，血小板增高者似更容易出現(xiàn)。無需處理。

（二）診斷與鑒別診斷

診斷ET為排除一切引起血小板增多的諸多原因后才能考慮。血細胞計數(shù)儀雖快速，但能將和血小板大小相似的紅細胞或白細胞碎片誤為血小板，而使血小板計數(shù)假性增加。因此，觀察血片很重要。

1．關(guān)于確診ET有以下診斷標準可參考

（1）國內(nèi)建議ET診斷標準。臨床表現(xiàn)：有出血、脾大、血栓形成引起的癥狀和體征。實驗室檢查：①血小板計數(shù)＞1　000× 109／L；②血片中血小板成堆，有巨大血小板；③BM增生活躍或以上，或巨核細胞增多，體大，胞質(zhì)豐富；④白細胞計數(shù)和中性粒細胞增加；⑤血小板腎上腺素和膠原的反應(yīng)可減低。

凡臨床符合，血小板＞1　000×109／L，可除外其他BM增生性疾病和繼發(fā)性血小板增多癥者，即可診斷為ET。

（2）PVSG對ET的診斷標準：①血小板計數(shù)＞600×109／L；②紅細胞壓積＜0．4，或紅細胞容量正常（男＜36ml／kg，女＜32ml／kg）；③BM鐵染色陽性，或血清鐵蛋白或紅細胞MCV正常；④無Ph染色體或BCR－ABL基因重排；⑤BM膠原纖維化：A，無；B，占活檢標本面積＜1／3，并無明顯脾腫大及PB出現(xiàn)幼粒幼紅細胞；⑥無MDS形態(tài)學和細胞遺傳學證據(jù)；⑦無引起反應(yīng)性血小板增多癥的原因。

（3）Hoffman等診斷ET標準：

①血小板計數(shù)2次（間隔1個月）＞600×109／L；

②無反應(yīng)性血小板增多的原因；

③紅細胞容量正常，測得紅細胞容量超過正常預測值＜25%；

④無明顯BM纖維化（占BM活檢標本切片面積＜1／3）；

⑤無Ph染色體和BCR－ABL融合基因（PCR法），無MDS的克隆性細胞遺傳學異常；

⑥體檢、超聲或掃描檢查有脾臟腫大；

⑦BM活檢細胞增生，巨核細胞增生有多葉核大巨核細胞聚集；

⑧無缺鐵，BM可染鐵陽性和（或）血清鐵蛋白正常；

⑨女性以X染色體基因限制性碎片長度多態(tài)性分析顯示有克隆性造血；

⑩有BM異常造血祖細胞內(nèi)源性紅系和（或）巨核細胞集落形成，對IL－3敏感性增加；血漿C反應(yīng)蛋白和IL－6水平不增高。

凡有上述①～⑤和⑥～⑩項中≥3項應(yīng)診為ET。

（4）WHO診斷ET標準

確定標準：①持久血小板計數(shù)≥600×109／L；②BM活檢標本顯示以巨核系增生為主，大成熟巨核細胞增多。

排除標準：①無PV證據(jù)，紅細胞容量正?；騂b男性＜185g／L，女性＜165g／L；BM有可染鐵、血清鐵蛋白正常或MCV正常；如無前項，試驗鐵劑治療不能使紅細胞容量或Hb增至PV標準；②無CML證據(jù)，無Ph染色體和BCR－ABL融合基因；③無CIMF證據(jù)，無膠原纖維化，網(wǎng)硬蛋白纖維化無或輕微；④無MDS依據(jù)，無5q－、t（3；3）（q21；q26）、inv（3）（q21；q26）；無明顯粒細胞病態(tài)造血現(xiàn)象，即使有小巨核細胞也很少；⑤無反應(yīng)性血小板增多依據(jù)，無炎癥或感染，腫瘤和脾切除。

可見國外ET診斷標準血小板數(shù)均在≥600×109／L，如與國際標準接軌，國內(nèi)血小板數(shù)也應(yīng)由＞1　000×109／L，調(diào)整為≥600×109／L。

（5）2007年WHO診斷ET的修訂標準

①血小板持久增高≥450×109／L；

②BM活檢巨核系增生，大而成熟的巨核細胞增多，粒系無左移紅系不增生；

③不符合WHO診斷PV、IMF、CML、MDS和其他髓系?。?/p>

④JAK2V617F＋或其他克隆性標志，如無克隆性標志應(yīng)無反應(yīng)性血小板增多的病因（缺鐵、脾切除、手術(shù)、感染、炎癥、結(jié)締組織病、轉(zhuǎn)移癌、腫瘤、淋巴增殖?。?。

4條具備確診ET。如有20q－、5q－、1q和7p不平衡易位除非有明顯MDS特點，不能排除ET。具備前三項，即便有反應(yīng)性血小板增多的原因，不能完全排除ET。血小板數(shù)＜450× 109／L，＞300×109／L，JAK2V617F又陽性，可能為早期ET應(yīng)密切隨訪。女性淋巴增殖性病CD5＋者，血小板可持久增高＞1　000×109／L，BM中又有ET樣巨核細胞，但JAK2V617F陰性，不能斷然診為ET，可能淋巴瘤細胞分泌細胞因子使巨核細胞巨大、多分葉、核分支似雄鹿角的ET樣。瘤可然治療效果優(yōu)于羥基脲。筆者認為JAK2V617F＋，血小板數(shù)≥450×109／L，如JAK2V617F－，血小板數(shù)界定在≥600×109／L有助于診斷ET。

（6）ET后MF診斷標準

主要標準：①符合WHO診斷ET標準；

　　　　?、贛F　2～3級（0～3級法）或3～4級（1～4級法）。

次要標準：≥2項

　　　　　①貧血或較原來水平降低≥20g／L；

　　　　?、谟准t幼粒血象；

　　　　?、燮⒛[大＞5cm或新出現(xiàn)；

　　　　?、躄DH升高；

　　　　　⑤下列表現(xiàn)之＞1項（6個月來體重減少＞10%，盜汗，發(fā)熱＞30．5℃）。

2．鑒別診斷　與慢性骨髓增殖性疾病伴血小板增多的鑒別，可參閱本章中有關(guān)節(jié)。與反應(yīng)性血小板增多癥鑒別，因其有基礎(chǔ)疾病如炎癥、感染、腫瘤、切脾史等鑒別當不難。

Tefferi等將ET與反應(yīng)性血小板增多癥（RT）的鑒別列表于下（筆者稍加改良）（表2－3）。

按一組280例慢性血小板增多癥分析，82%為RT，而ET僅11例，如ET與RT鑒別確實困難，可作WT1陽性為ET。C反應(yīng)蛋白為急性期反應(yīng)蛋白，由IL－6介導肝細胞合成，81% RT，C反應(yīng)蛋白和IL－6均增高，如兩者均低，強烈提示為骨髓增殖性疾病所致的血小板增高。

表2－3　ET與RT臨床與實驗室特征的鑒別

獲得性鐵粒細胞貧血可伴血小板增多，但BM中環(huán)狀鐵粒細胞≥15%（有核紅細胞），還有明顯紅系病態(tài)造血現(xiàn)象。此外，5q－綜合征亦可有血小板增多，除病態(tài)造血外還有5q－異常。詳情請參閱第3章骨髓增生異常和（或）骨髓增殖性疾病和第1章骨髓增生異常綜合征。

（三）Ph＋或BCR－ABL融合基因陽性的血小板增多癥

眾所周知，Ph染色體和BCR－ABL融合基因為慢性粒細胞白血?。–ML、CGL）的特征標志性改變。但5%～25%急性淋巴細胞白血病和2%急性髓系白血病，亦可表達Ph染色體，不是CML急變。自1963年以來，已有報道慢性骨髓增殖性疾病如PV、CIMF和ET有的有Ph＋和或BCR－ABL融合基因。

Ph＋或BCR－ABL＋血小板增多癥臨床表現(xiàn)與經(jīng)典ET一樣，可無癥狀，偶因查體發(fā)現(xiàn)，可反復頭暈、頭痛、紅斑性肢痛，皮膚、黏膜出血、短暫腦缺血及血栓栓塞等癥狀，但有以下特點：①以女性為多，Morris等6例中5例為女性；Stool等觀察6例，全為女性；Blickstein等12例中8例為女性；我們觀察到7例，6例為女性；②多無脾大，12例Ph＋血小板增多癥僅2例輕度腫大，12例BCR－ABL＋血小板增多癥也只有2例脾腫大，我組見到的7例，3例脾腫大（左肋緣下2～5cm）；③血紅蛋白正常；④白細胞數(shù)正?；蜉p度增多，一般＜20×109／L，偶＞30×109／L但＜40×109／L，分類多正常，可出現(xiàn)中幼粒、晚幼粒細胞，偶可出現(xiàn)原粒或早幼粒細胞，嗜堿粒細胞亦可增多，但Blickstein　12例和我組7例中無1例嗜堿粒細胞增多；⑤血小板計數(shù)＞600× 109／L而＜2　000×109／L，形態(tài)學無明顯異常，我們7例中有1例血小板數(shù)達3　000×109／L；⑥NAP積分多正常，亦可增高，偶可減低或缺乏，Morris等6例中3例積分正常，2例減低，1例為零。Blickstein等12例，NAP積分全正常，我組7例有NAP積分記錄4例均正常；⑦BM象示巨核細胞系增生或巨核系及粒系雙系增生，以單巨核系增多為多（62%），雙系增生38%，增生的巨核細胞形態(tài)正常，可有小巨核和巨大巨核細胞，甚至畸形的巨核細胞，個別病例有網(wǎng)硬蛋白纖維化；⑧細胞遺傳學檢查有與CML一樣的Ph染色體t（9；22）（q34；q11），亦可為Ph復合易位t（X；9；22）（q11；q34；q11），分子水平有M－BCR重排與CML一樣；⑨可向急性白血病轉(zhuǎn)化。Stool等6例4～7a內(nèi)5例轉(zhuǎn)為急性白血病，1例仍僅血小板增多。Morris等6例中1例于4a后進展為急性白血病，余5例仍為血小板增多癥。我組7例中均無轉(zhuǎn)化，其中1例已10余年仍只是血小板增多，白細胞仍＜20×109／L。Morris認為白血病轉(zhuǎn)化與烷化劑或32　P治療有關(guān)。

按傳統(tǒng)觀點，凡Ph＋和或BCR－ABL＋應(yīng)診為CML。但根據(jù)有Ph＋和BCR－ABL＋的急性白血病，甚至正常人亦可查出BCR－ABL融合基因。因此，Ph＋或BCR－ABL＋血小板增多癥為CML亞型、ET亞型或新的CMPD類型值得探討。認為Ph＋或BCR－ABL＋血小板增多癥為CML者不外乎：①Ph＋或BCR－ABL融合基因陽性；②可以向急性白血病轉(zhuǎn)化；③CML可以有血小板增多。

CML血小板增多有兩種情況，一是在慢性期，很少＞1　000×109／L，二是向加速期或急變期轉(zhuǎn)化。認為不是CML而是ET亞型的理由是：①符合ET的診斷標準，只是Ph染色體和或BCR－ABL融合基因陽性；②多種臨床與血液學特點與CML不同，如女性多，脾常不腫大，白細胞增高常＜40×109／L，無貧血、嗜堿粒細胞常不增多，NAP積分多正常等。

眾所周知，CMPD為一組原因不明的多能造血干細胞克隆性疾病，而且CMPD各型間可相互轉(zhuǎn)化。BM細胞的增生，以某一系列為主，而其他系列增生或減低。PV除紅系增生外，其他粒系和巨核系也不同程度增生；ET除紅系受累不顯著外，巨核系明顯增生，粒系也可增生；MF有大量成纖維細胞增生，其他細胞系則有不同程度的增減；CML除粒系明顯增生外，常伴巨核細胞增生；而CMPD末期可轉(zhuǎn)化為急性白血病，這些都是不容置疑的事實。Bartl等觀察CMPD骨髓活檢組織學，更支持CMPD各型間相互關(guān)系和變異。ET顯示單純巨核系增生及有巨核系／粒系雙系增生，巨核細胞形態(tài)可大可小或有畸形。CML則有單純粒系增生（45%）、巨核系減少多為小巨核，而粒系／巨核系雙系增生者（55%），巨核系病態(tài)可有亞白血病血象，臨床上很難診為CML。PV則更復雜有紅系／粒系／巨核系三系增生，紅系／粒系或紅系／巨核系雙系增生，也有單純紅系增生，以三系增生多見。因此，ET、PV、MF、CML在病程中都可出現(xiàn)其特有的血細胞系增生以外的血細胞系增生以致PB有相應(yīng)的血細胞增多，如ET除血小板特征性增多，也可有粒細胞增多；PV除紅細胞增多，也可有白細胞和血小板增多；CML除白細胞增多也可有血小板增多；MF在病程中可先后有紅細胞、白細胞和血小板增多等。CML90%以上有Ph染色體和（或）BCR－ABL融合基因陽性，而PV、MF、ET甚至急性白血?。芟?、髓系和巨核系）有的也可表達Ph或BCR－ABL融合基因，而不是CML急變。BCR上斷裂點不同，組成的BCR－ABL融合基因亦不同，編碼不同的蛋白，傳導持續(xù)增生信號于不同細胞系，抑制不同細胞系凋亡，致使某一系血細胞增生，而有不同的Ph＋白血病和CMPD，粒系增生優(yōu)勢則發(fā)生白血病；紅系增生優(yōu)勢則為PV；巨核系增生優(yōu)勢則為ET或巨核細胞白血??；多能干細胞向淋系分化增生優(yōu)勢則發(fā)生急性淋巴細胞白血病。

綜合文獻及我們的經(jīng)驗，Ph＋或BCR－ABL融合基因陽性血小板增多癥與血小板增多的Ph＋－CML比較有以下異同：①前者多無脾大，后者常有，且有巨脾；②前者血小板數(shù)常＞1　000×109／L，后者常＜1　000×109／L；③前者白細胞數(shù)＜40× 109／L，多在20×109／L左右，后者常＞100×109／L；④前者白細胞分類正常，幼粒細胞少，嗜堿粒細胞多不增多，后者常有嗜堿粒細胞增多，幼粒細胞多；⑤前者NAP積分多正常，后者多減低；⑥前者BM以巨核細胞增生為主，后者以粒系增生為主；⑦兩者都有Ph染色體和或BCR－ABL融合基因，BCR上斷裂點多在M區(qū)；⑧兩者均能向急性白血病轉(zhuǎn)化；⑨前者女性明顯多于男性，后者男性多于女性。因此，我們認為Ph＋或BCRABL融合基因陽性血小板增多癥可作為ET亞型或是CMPD的新的類型。

（四）治療

治療目的使血小板數(shù)減少至正?；蚪咏?，防止血栓栓塞和出血并發(fā)癥。治療也應(yīng)個體化，吸煙易發(fā)生血栓栓塞事件，應(yīng)戒煙。＞60歲，有血栓栓塞事件發(fā)作及往史（短暫缺血性發(fā)作、紅斑性肢痛、心肌梗死、大血管血栓形成）、出血、血小板＞1　500×109／L及獲得性vW綜合征者為高危應(yīng)積極治療。

1．血小板單采　可快速降低血小板。每次應(yīng)使血小板降至500×109／L，適用于高?；颊摺？纱碳ぱ“迳杉涌?，引起反彈性血小板增多，不宜長期應(yīng)用，多于血小板單采同時應(yīng)用作用快速的化療藥物羥基脲。

2．化療藥物　氮芥0．4mg／kg，靜脈輸注（iv），可于數(shù)日內(nèi)降低血小板，塞替哌75mg／m2，iv，亦可快速下降血小板，適用于無條件作血小板單采，亦應(yīng)與其他化療藥合用。白消安4mg／d，使血小板＜400×109／L，暫停，升至≥600×109／L，再用，間斷應(yīng)用，使血小板＜400×109／L。羥基脲（HU）15mg／（kg·d）（1g／d）可在20日左右使血小板下降至正常，若要使血小板快速下降，劑量可2～4g／d，用3～5d，減為1g／d，血小板可在1周內(nèi)降至≤350×109／L。11%～17%ET可耐HU。其他化療藥物如苯丁酸氮芥、美法侖、CCNU、雙溴丙酰哌嗪等也可應(yīng)用?；熕幬锒嗄苤禄ズ椭吕^發(fā)性白血病，對妊娠尤其早期妊娠及年輕患者應(yīng)禁用，改用其他治療。血小板數(shù)能控制在≤350× 109／L，則血栓栓塞事件及出血幾可完全避免復發(fā)。

3．氯米喹酮（anagrelide）　可選擇性抑制巨核系成熟，減少血小板生成，無抗增殖活性。一般用量0．5mg，2～4／d，若療效不顯，每5～7日增量0．5mg／d，日總量不宜＞10mg或2mg／次，對IFNα和化療藥物不能耐受或無效者均有效。目前，尚未發(fā)現(xiàn)耐藥。但筆者見到1例Ph＋血小板增多癥于用藥后療效奇佳，在維持治療期間（2mg／d）血小板上升，增量也難控制，后加HU和IFNα控制，2002年2月?lián)乐摶颊哂肧TI　571治療有良效。

用藥2周可出現(xiàn)副作用，持續(xù)應(yīng)用有的反減輕，16%可因副作用停藥。常見副作用為其擴血管作用所致，頭痛、頭暈、心率過速、液體滯留、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，36%可發(fā)生貧血，紅細胞壓積下降，對白細胞無影響。雖無致畸胎作用，由于分子小可通過胎盤致使胎兒血小板減少出血，故妊娠期禁用。無致白血病作用，可長期應(yīng)用。其致心動過速，體液潴留有心臟病史者禁用，老年人慎用。發(fā)生心力衰竭和心動過速以外的心律失常應(yīng)停藥。

4．IFNα　可直接抑制巨核系集落形成，抑制巨核細胞造血刺激因子，如GM－CSF、G－CSF、IL－6、IL－11，刺激巨核系造血負調(diào)控因子IL－1受體α和MIP－1α而成為治療ET和CMPD的主要藥物，常用劑量為3MU／d，sc，在2～3個月內(nèi)可使90%患者血小板降至正常。維持量為3MU，1周1～3次。不通過胎盤，無畸胎作用，可安全用于妊娠期。由于IFNα用于治療多種疾病已多年，對其副作用都較熟悉，不再贅述。長期應(yīng)用要注意有自身免疫性疾病的發(fā)生。亦可用peg－IFNα－2a。

5．非甾體抗炎藥物　已證實阿司匹林在控制短暫缺血性發(fā)作，紅斑性肢痛及預防血栓栓塞事件的復發(fā)有很好效果，適用于血小板數(shù)＜1　000×109／L和無出血者。ET患者血小板功能減低聚集活性差，用阿司匹林后更易促出血，故血小板＞1　500× 109／L有出血或獲得性vW綜合征者暫不用，于矯治后方可用。

阿司匹林宜用小劑量100mg／d，最大劑量應(yīng)＜500mg／d。阿司匹林可單用也可與其他如吲哚美辛（50～100mg／d）或雙嘧達莫（100～150mg／d）合用。盡管用小劑量，也有1／3患者可出血。

6．32P亦可用。

7．幾種特殊情況的治療

（1）妊娠期：ET于妊娠期43%可發(fā)生流產(chǎn)或?qū)m內(nèi)死胎，妊娠時又有生理性高凝狀態(tài)，為減少對胎兒不良影響和血栓栓塞，而需治療。治療首選用無致畸及不通過胎盤的藥物如IFNα，劑量同上述。阿司匹林100mg／d用至分娩前1周以免分娩時及產(chǎn)后出血。妊娠早期應(yīng)免用有致畸作用的HU和白消安，在妊娠后期可慎用。氯米喹酮雖不致畸但可通過胎盤影響胎兒亦應(yīng)禁用。

（2）獲得性vW綜合征：ET患者血小板數(shù)＞1　000×109／L，BT延長、Ⅷ：C正常，vWF：Ag正常，vWF：RcoF減低以及大vWF多聚體減少或消失即有獲得性血管性血友病綜合征，治療時不能用阿司匹林因可加重出血。隨化療同時用FⅧ（因子Ⅷ）濃縮液（含vWF）和1－去氨基－8－D精氨酸加壓素（DDAVP）。DDAVP可使內(nèi)皮細胞釋放vWF入血，提升vWF，以止血。劑量一般為0．4μg／kg，加生理鹽水30ml，iv，20min左右滴完，每8～12h1次，2～4d。也可經(jīng)鼻腔滴注0．25ml（每ml含1　300μg），2／d。DDAVP可激活與釋放纖溶酶原激活物，使纖溶亢進，應(yīng)用時給抗纖溶藥物如6氨基己酸、抗血纖溶芳酸等。還可引起水潴留和面部潮紅反應(yīng)及短暫血小板減少等。

（3）對Ph和BCR－ABL融合基因陽性的血小板增多癥治療：可選用上述各法。由于對BCR－ABL融合基因酪氨酸激酶特異抑制藥物格列衛(wèi)（STI　571）的面世，可用于治療此類血小板增多癥，劑量可與治療CML－CP同，300～400mg／d（請參閱CML治療節(jié)）。

（4）對無癥狀ET患者治療問題：對有癥狀無論＞60歲或＜60歲甚至＜40歲者應(yīng)該治療已成共識。對無癥狀者，有認為可暫緩治療，待有癥狀或血小板上升＞1　500×109／L，再治不遲。我們認為即使無癥狀，其血小板已高隨時有出血及血栓栓塞事件發(fā)生的可能，而且患者精神心理也因病而緊張，早治對預防血栓栓塞大有益處，可用小劑量阿司匹林（100mg／d）和IFNα治療使血小板控制在＜400×109／L水平。

一般印象是HU致白血病作用比白消安和32　P小。Sterkers等326例ET分別治以HU、白消安、32P和雙溴丙酰哌嗪治療，隨訪中數(shù)98個月，17例發(fā)生繼發(fā)性急性髓系白血?。ˋML，6例）和MDS（11例，其中RA　2例，RAEB　1例，RAEBT　6例，CMML　2例）。17例中14例用過HU（7例單用）、2例用32P、1例用白消安，提示HU致白血病和MDS并不少。作細胞遺傳學檢查者13例中7例（54%）為17號染色體重排，表現(xiàn)為17p－綜合征特征有：①粒系明顯Pelger樣畸形，核分葉過多或不分葉，顆粒少，胞質(zhì)中小空泡；②抑癌基因P53突變。為此，對無癥狀的ET患者尤其年輕者盡可能不長期用HU等致白血病或MDS的化療藥。

我們對ET，一般聯(lián)合應(yīng)用IFNα3MU～5MU，每日或隔日1次，HU　1．5～3g／d，血小板＞1　000×109／L加阿司匹林（100～300mg／d），輔以血小板單采，對無癥狀者主要用IFNα和阿司匹林治療。

8．按危度行個體化治療　見表2－4。

表2－4　ET危度分級

心血管病高危因素：動脈硬化、高血壓、高脂血癥、高血糖、吸煙、高凝狀態(tài)。

遺傳性易栓癥：抗凝血酶缺乏、蛋白C／S缺乏、異常凝血因子（Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ）、高同型半胱氨酸血癥。

對低?？捎^察：阿司匹林。

中危按高危對待：降血小板治療、阿司匹林。

JAK2V617F＋者可加用靶向JAK2V617F藥物，請參閱PV、IMF治療。

（五）療效標準

1．國內(nèi)療效標準

（1）緩解：臨床表現(xiàn)、血象、骨髓象恢復正常。

（2）進步：血小板計數(shù)下降至治療前數(shù)值的50%以下，其他異常表現(xiàn)相應(yīng)減輕。

（3）無效：達不到進步者。

2．國外療效標準

（1）有效：血小板降至600×109／L以下，或減至治療前數(shù)值的50%以下，維持至少4周。

（2）部分有效：血小板自治療前數(shù)值減少20%以上，但不足50%。

（3）無效：血小板自治療前數(shù)值減少不足20%。