【藥理作用】

●對(duì)水、電解質(zhì)排泄的影響。

（1）利尿作用，尿鈉、鉀、氯、磷和鎂等離子排泄增加，而對(duì)尿鈣排泄減少。本類(lèi)藥物作用機(jī)制主要抑制遠(yuǎn)端小管前段和近端小管（作用較輕）對(duì)氯化鈉的重吸收，從而增加遠(yuǎn)端小管和集合管的Na＋-K＋交換，K＋分泌增多。其作用機(jī)制尚未完全明了。本類(lèi)藥物都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性，故能解釋其對(duì)近端小管的作用。本類(lèi)藥還能抑制磷酸二酯酶活性，減少腎小管對(duì)脂肪酸的攝取和線(xiàn)粒體氧耗，從而抑制腎小管對(duì)Na＋、Cl－的主動(dòng)重吸收。

（2）降壓作用。除利尿排鈉作用外，可能還有腎外作用機(jī)制參與降壓，可能是增加胃腸道對(duì)Na＋的排泄。

對(duì)腎血流動(dòng)力學(xué)和腎小球?yàn)V過(guò)功能的影響。由于腎小管對(duì)水、Na＋重吸收減少，腎小管內(nèi)壓力升高，以及流經(jīng)遠(yuǎn)曲小管的水和Na＋增多，刺激致密斑通過(guò)管-球反射，使腎內(nèi)腎素、血管緊張素分泌增加，引起腎血管收縮，腎血流量下降，腎小球入球和出球小動(dòng)脈收縮，腎小球?yàn)V過(guò)率也下降。腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率下降，以及對(duì)亨氏袢無(wú)作用，是本類(lèi)藥物利尿作用遠(yuǎn)不如袢利尿藥的主要原因?？诜昭杆俚煌耆M(jìn)食能增加吸收量，可能與藥物在小腸的滯留時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)。本藥部分與血漿蛋白結(jié)合，另部分進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)?？诜?h起作用，達(dá)峰時(shí)間為4h，作用持續(xù)時(shí)間為6～12h。t1／2為15h，腎受損者延長(zhǎng)。本藥吸收后消除相開(kāi)始階段血藥濃度下降較快，以后血藥濃度下降明顯減慢，可能是由于后階段藥物進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)有關(guān)。主要以原形由尿排泄。

長(zhǎng)期應(yīng)用可致低鉀血癥、低鈉血癥、低鎂血癥、低氯血癥及低鉀性堿中毒。

長(zhǎng)期應(yīng)用可致代謝異常：可使糖耐量降低，血糖升高，此可能與抑制胰島素釋放有關(guān)；干擾腎小管排泄尿酸，導(dǎo)致高尿酸血癥；血清膽固醇及三酰甘油中度增高、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低；并可使血氨升高。

可致血白細(xì)胞減少或缺乏癥、血小板減少性紫癜。小鼠LD50口服＞800mg／kg。

【診斷要點(diǎn)】

●有長(zhǎng)期用藥或大量誤服史；有磺胺藥過(guò)敏史，用藥后產(chǎn)生超敏反應(yīng)。

●臨床表現(xiàn)

（1）水、電解質(zhì)紊亂：低鉀血癥較易發(fā)生與噻嗪類(lèi)利尿藥排鉀作用有關(guān)，長(zhǎng)期缺鉀可損傷腎小管，嚴(yán)重失鉀可引起腎小管上皮的空泡變化，以及引起嚴(yán)重快速性心率失常等異位心率。低氯性堿中毒或低氯、低鉀性堿中毒，噻嗪類(lèi)特別是氫氯噻嗪常明顯增加氯化物的排泄。此外低鈉血癥亦不罕見(jiàn)，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及加重腎損害。脫水造成血容量和腎血流量減少亦可引起腎小球慮過(guò)率降低。上述水、電解質(zhì)紊亂的臨床常見(jiàn)反應(yīng)有口干、煩渴、肌肉痙攣、惡心、嘔吐和極度疲乏無(wú)力等。

（2）有痛風(fēng)發(fā)作史者可出現(xiàn)痛風(fēng)癥狀。

（3）超敏反應(yīng)：皮膚瘙癢、蕁麻疹、多形性紅斑、光敏性皮炎、剝脫性皮炎、哮喘、過(guò)敏性休克等。

●實(shí)驗(yàn)室檢查：該藥理化鑒別試驗(yàn)陽(yáng)性?？沙霈F(xiàn)血糖升高、低血鉀、低血氯、低血鈉、尿酸增高；血清膽固醇及三酰甘油中度增高、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低；并可有血氨升高等。

【急救措施】

●大量誤服本藥應(yīng)催吐、洗胃、導(dǎo)瀉。

●癥狀重者應(yīng)停藥，停藥時(shí)應(yīng)逐漸減量，突然停藥可致鈉水潴留。

●糾正電解質(zhì)紊亂：同呋塞米。

●糾正血脂代謝紊亂：若血清總膽固醇＞240mg／dl，低密度脂蛋白＞160mg／dl，應(yīng)進(jìn)行治療。藥物包括以下幾種。

（1）以降低血漿膽固醇為主的調(diào)脂藥物有：①膽汁酸螯合劑：如考來(lái)烯胺（又稱(chēng)消膽胺），4～5g，每天3次；考來(lái)替泊（又稱(chēng)降膽寧），5～10g，每天3次。②煙酸及其衍生物，如煙酸，1～2g，每天3次；煙酸肌醇酯，0.2～0.6g，每天3次；阿昔莫司（又稱(chēng)阿西莫司、氧甲吡嗪、樂(lè)脂平），0.25g，每天3次。③HMG-CoA還原酶抑制藥（他汀類(lèi)），已在臨床上使用的洛伐他汀美降脂，10～40mg，每天晚飯后服；辛伐他?。ㄓ址Q(chēng)舒降之），5～20mg，每天晚飯后服；普伐他?。ㄓ址Q(chēng)普拉固），10～40mg，每天晚飯后服；氟伐他汀（fluvastatin），20～80mg，每天晚飯后服。

（2）以降低血漿三酰甘油為主的調(diào)制藥物有：①苯氧芳酸類(lèi)或稱(chēng)貝特類(lèi)，如氯貝丁酯（又稱(chēng)氯貝特，安妥明，冠心平），0.25～0.5g，每天3次；非諾貝特（fenofibrate，立平脂），0.1g，每天3次；吉非貝齊（諾衡），益多脂（又稱(chēng)特調(diào)脂，洛尼特），0.25g，每天3次，苯扎貝特（又稱(chēng)必降脂），0.2g，每天3次。②魚(yú)油制劑，如多烯康膠囊，1.8g，每天3次。

●出現(xiàn)超敏反應(yīng)時(shí)，應(yīng)立即停藥，并給予抗組胺藥，或糖皮質(zhì)激素。

【特別提示】

●注意藥物相互作用

（1）腎上腺皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、兩性霉素B（靜脈用藥），能降低本藥的利尿作用，增加發(fā)生電解質(zhì)紊亂的機(jī)會(huì)，尤其是低鉀血癥。

（2）非甾體類(lèi)消炎鎮(zhèn)痛藥尤其是吲哚美辛，能降低本藥的利尿作用，與前者抑制前列腺素合成有關(guān)。

（3）與擬交感胺類(lèi)藥物合用，利尿作用減弱。

（4）考來(lái)烯胺（消膽胺）能減少胃腸道對(duì)本藥的吸收，故應(yīng)在口服考來(lái)烯胺1h前或4h后服用本藥。

（5）與多巴胺合用，利尿作用加強(qiáng)。

（6）與降壓藥合用時(shí)，利尿降壓作用均加強(qiáng)。

（7）與抗痛風(fēng)藥合用時(shí)，后者應(yīng)調(diào)整劑量。

（8）使抗凝藥作用減弱，主要是由于利尿后機(jī)體血漿容量下降，血中凝血因子水平升高，加上利尿使肝血液供應(yīng)改善，合成凝血因子增多。

（9）降低降糖藥的作用。

（10）洋地黃類(lèi)藥物、胺碘酮等與本藥合用時(shí)，應(yīng)慎防因低鉀血癥引起的不良反應(yīng)。

（11）與鋰制劑合用，因本藥可減少腎對(duì)鋰的清除，增加鋰的腎毒性。

（12）烏洛托品與本藥合用，其轉(zhuǎn)化為甲醛受抑制，療效下降。

（13）增強(qiáng)非去極化肌松藥的作用，與血鉀下降有關(guān)。

（14）與碳酸氫鈉合用，發(fā)生低氯性堿中毒機(jī)會(huì)增加。

●注意事項(xiàng)

（1）能通過(guò)胎盤(pán)屏障，對(duì)高血壓綜合征無(wú)預(yù)防作用，故孕婦使用應(yīng)慎重；哺乳期婦女不宜服用。

（2）交叉過(guò)敏：與磺胺類(lèi)藥物、呋塞米、布美他尼、碳酸酐酶抑制藥有交叉反應(yīng)。

（3）對(duì)診斷的干擾：可致糖耐量降低、血糖、尿糖、血膽紅素、血鈣、血尿酸、血膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白濃度升高，血鎂、鉀、鈉及尿鈣降低。

（4）應(yīng)從最小有效劑量開(kāi)始用藥，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，減少反射性腎素和醛固酮分泌。

（5）用藥期間應(yīng)隨訪(fǎng)檢查：①血電解質(zhì)；②血糖；③血尿酸；④腎功能；⑤血壓。

（6）下列情況應(yīng)慎用：無(wú)尿或嚴(yán)重腎功能減退者、糖尿病、高尿酸血癥或有痛風(fēng)病史者、嚴(yán)重肝損害者、高鈣血癥、低鈉血癥、紅斑狼瘡、胰腺炎、交感神經(jīng)切除者、有黃疸的嬰兒。

螺內(nèi)酯中毒要攬