目前最常用的抗凝藥包括華法林、肝素和低分子肝素，華法林主要用于心臟瓣膜置換術(shù)后、房顫、肺栓塞及深靜脈血栓患者，肝素和低分子肝素主要用于心肌梗死、肺栓塞、腦血管栓塞、外周靜脈血栓、血管手術(shù)及各種原因引起的彌散性血管內(nèi)凝血等患者的治療。部分患者可因抗凝藥誘發(fā)顱內(nèi)出血而引發(fā)嚴(yán)重后果。抗藥劑誘發(fā)的顱內(nèi)出血約占所有藥物相關(guān)性顱內(nèi)出血的10%～20%，抗凝治療期間當(dāng)國際標(biāo)準(zhǔn)化率（INR）為2．5～4．5時(shí)，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加7～10倍?？鼓幹委熎陂g顱內(nèi)出血的發(fā)生率為0．1%～2．2%，但顱內(nèi)出血卻是抗凝治療最易導(dǎo)致死亡而治療難度最大的并發(fā)癥。

【病因與分型】

抗凝藥誘發(fā)顱內(nèi)出血的直接原因是用藥量大，導(dǎo)致凝血功能障礙；高血壓、高齡、腦微小血管病變、缺血性腦卒中是顱內(nèi)出血發(fā)生的危險(xiǎn)因素；外傷可為出血誘因。

可分為華法林誘發(fā)顱內(nèi)出血、肝素誘發(fā)顱內(nèi)出血和低分子肝素誘發(fā)顱內(nèi)出血。

【病理生理】

華法林為雙香豆素類抗凝藥，可干擾維生素K在肝內(nèi)的代謝而導(dǎo)致凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的無功能合成，從而導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間（PT）延長和凝血異常；肝素屬凝血酶間接抑制藥，可增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ，主要滅活凝血因子Ⅱa和Ⅹa，也滅活Ⅸa，Ⅺa，Ⅻa，激肽釋放酶和纖溶酶等）與凝血酶的親和力，產(chǎn)生抗凝作用，還可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織型纖溶酶原激活劑（t－PA）和內(nèi)源性組織因子通路抑制物（TFPI）而產(chǎn)生抗血栓作用。低分子肝素即達(dá)肝素鈉（dalteparin sodum），由普通肝素分解、純化而成，其與普通肝素一樣屬于抗凝血酶Ⅲ依賴性凝血酶抑制藥，但其延長活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）作用很弱，對(duì)抗Ⅹa／Ⅱa活性比值增強(qiáng)，不易引起血小板減少?？鼓幱昧窟^大可導(dǎo)致凝血障礙，引起包括顱內(nèi)出血在內(nèi)的多臟器出血。抗凝藥誘發(fā)顱內(nèi)出血的機(jī)制除直接引發(fā)凝血功能異常外，有人認(rèn)為抗凝劑可使亞臨床腦內(nèi)血腫體積增大而引起臨床癥狀。老年、高血壓患者存在腦小血管病變，血管易破裂出血，正常凝血功能可阻止小血管出血，而抗凝藥使此功能失效，導(dǎo)致出血增加。許多學(xué)者觀察到PT延長與顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，PT每延長0．5s，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加1倍。上述抗凝藥中低分子肝素引發(fā)的出血較少。

【臨床表現(xiàn)和診斷】

抗凝藥誘發(fā)顱內(nèi)出血的臨床表現(xiàn)與其他原因引起的顱內(nèi)出血在許多方面存在差異，最明顯的是抗凝藥相關(guān)顱內(nèi)出血常在幾小時(shí)甚至幾天內(nèi)緩慢進(jìn)展，體積進(jìn)行性增大，這種情況若不能為醫(yī)師所注意，則易導(dǎo)致患者入院后幾小時(shí)內(nèi)病情進(jìn)行性惡化而不能得到及時(shí)的逆轉(zhuǎn)抗凝治療，這也使缺血性卒中高?；颊呓邮苋A法林治療陷入進(jìn)退兩難的境地。大約70%的抗凝藥相關(guān)顱內(nèi)出血發(fā)生在大腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，其余主要位于硬腦膜下，偶有位于小腦者，約1／3為多灶性出血。服用華法林者出血可發(fā)生在服藥開始后數(shù)天到10年。肝素及低分子肝素多在用藥后幾小時(shí)或幾天內(nèi)發(fā)生；易發(fā)人群包括老年人、高血壓患者、存在腦微小血管病變?nèi)缒X淀粉樣變性者及既往有缺血性腦卒中者。發(fā)病后病情短期內(nèi)進(jìn)行性加重為其臨床特點(diǎn)。首發(fā)癥狀多為頭痛、惡心、嘔吐、視力障礙、平衡失調(diào)等，漸次出現(xiàn)思維紊亂、意識(shí)不清、肢體癱瘓、大小便失禁甚至瞳孔散大、錐體束征等腦疝表現(xiàn)。同時(shí)可有原有疾病表現(xiàn)，如心臟病者可有房顫、心律失常，心臟聽診有機(jī)械瓣雜音等。還可有其他部位出血表現(xiàn)，如皮下出血、穿刺部位滲血不止及血腫形成、牙齦出血、眼底出血、球結(jié)膜出血、鼻黏膜出血、肛門出血及肌間隙活動(dòng)性出血。其診斷依據(jù)為：對(duì)于應(yīng)用抗凝藥治療，尤其是具有顱內(nèi)出血高危因素者，醫(yī)師必須警惕抗凝過度并進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測。一旦出現(xiàn)上述的癥狀或體征，應(yīng)考慮本病的診斷。急癥CT檢查是必要的，多表現(xiàn)為多灶性腦葉出血，亦可為硬腦膜外或硬腦膜下出血，由于發(fā)病后多呈進(jìn)行性出血，故動(dòng)態(tài)檢查時(shí)可發(fā)現(xiàn)出血呈進(jìn)行性增加。實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)PT多在正常值的2倍以上，INR多在3．0以上，同時(shí)可伴有APTT延長及血小板減少等。

【手術(shù)適應(yīng)證】

藥物性顱內(nèi)出血主要特點(diǎn)為多發(fā)散在小出血點(diǎn)，個(gè)別遇到大的出血，血腫量較大，其伴隨的水腫亦是散在多發(fā)的，因此腦功能恢復(fù)差。其手術(shù)適應(yīng)證為：①積極救治出血原因的同時(shí)，血腫有明顯占位效應(yīng)者；②血腫較大者，有發(fā)生腦疝的可能。

【手術(shù)時(shí)機(jī)】

因抗凝而誘發(fā)的顱內(nèi)出血何時(shí)手術(shù)目前國內(nèi)外未有統(tǒng)一意見，原則上根據(jù)出血量及神志變化情況決定手術(shù)時(shí)間。但同時(shí)應(yīng)注意到誘發(fā)出血原因的處理。其時(shí)機(jī)為：①盡可能控制出血誘因的同時(shí)，盡早手術(shù)治療；②明確有出血，且血腫有顯著占位效應(yīng)時(shí)，應(yīng)及時(shí)手術(shù)。

【手術(shù)方法】

該類手術(shù)極易引起顱內(nèi)再出血，首先選擇微侵襲手術(shù)，即CT導(dǎo)引徒手鉆顱軟通道血腫排空引流術(shù)，血腫較大且有腦疝者，立即行開顱血腫清除術(shù)。術(shù)后嚴(yán)密觀察引流液的顏色，是否為新鮮血，充分注意再出血或防止再出血的問題。于此同時(shí)補(bǔ)充凝血因子，積極糾正出凝血機(jī)制障礙。

【相關(guān)治療與預(yù)后】

相關(guān)治療是指術(shù)后處理及常規(guī)治療，但目前尚無針對(duì)抗凝藥誘發(fā)顱內(nèi)出血的明確的治療指南。強(qiáng)調(diào)一旦發(fā)現(xiàn)出血，立即停用抗凝及影響凝血功能的藥物，并采取如下措施。

1．一般治療　保持氣道通暢、保持呼吸和循環(huán)功能穩(wěn)定，同時(shí)控制血壓，補(bǔ)充液體，預(yù)防癲，控制體溫。

2．降顱壓治療　靜脈滴注甘露醇0．25～1．0g／kg，每6h給1次，合用或不用呋塞米，同時(shí)監(jiān)測電解質(zhì)。

3．病因治療?、偃A發(fā)林誘發(fā)者常用的療法為維生素K1（20～30mg，可口服、肌內(nèi)注射或經(jīng)靜脈于診斷明確后立即給藥）。同時(shí)給予新鮮冰凍血漿（FFP），可直接補(bǔ)充凝血因子，一般6～8U靜脈滴注。因華法林誘發(fā)的顱內(nèi)出血常在發(fā)病后短期內(nèi)急性進(jìn)行性增多，導(dǎo)致病情急性惡化和預(yù)后不良，故短時(shí)間內(nèi)糾正凝血障礙，限制血腫擴(kuò)大至關(guān)重要。單用維生素K很難達(dá)到治療目的，且維生素K靜脈給藥需4～6h，其他途徑需要12～24h才能發(fā)揮作用。FFP的凝血因子Ⅸ含量較低，因解凍等原因，輸注到患者體內(nèi)前的時(shí)間為4～6h，且6～8U的FFP體積近2L，也難以在短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮作用；故無論維生素K與FFP聯(lián)用或單獨(dú)應(yīng)用的療效均不盡如人意。有研究表明凝血酶原復(fù)合物濃縮劑（prothrombin complex concentrate，PCC）是維生素K依賴性凝血因子的替代物，能快速、完全糾正華法林引發(fā)的凝血異常，可在10～15min內(nèi)起效，1h內(nèi)完全發(fā)揮療效；重組活性因子Ⅶ（recombinant activated factorⅦ，rFⅦa）已被FDA批準(zhǔn)用于血友病誘發(fā)的顱內(nèi)出血，有研究表明該藥能糾正一系列出血性疾病的凝血異常，數(shù)分鐘內(nèi)可糾正華法林引發(fā)的凝血障礙（劑量為10～40mg／kg體重）；有學(xué)者提出選擇PCC或rFⅦa與維生素K和FFP聯(lián)用可能有助于改善患者療效，但PCC和rFⅦa目前均存在來源缺乏和誘發(fā)血栓性并發(fā)癥的問題。②肝素及低分子肝素誘發(fā)者可靜注硫酸魚精蛋白急救，注射速度＜20mg／min或10min內(nèi)注射50mg為宜（1mg硫酸魚精蛋白可中和100U肝素鈉）。但應(yīng)注意魚精蛋白過量時(shí)可有抗凝血作用，因魚精蛋白干擾凝血活酶；由于肝素代謝較快，故肝素注射后間隔的時(shí)間越長，中和肝素所用的魚精蛋白的量也越小。在硫酸魚精蛋白治療同時(shí)可給予新鮮血、血漿、FFP、PCC或rFⅦa治療。無論何種抗凝藥誘發(fā)的顱內(nèi)出血，均強(qiáng)調(diào)盡快糾正凝血障礙，使PT、APTT、INR恢復(fù)正常，限制血腫擴(kuò)大和防治病情進(jìn)一步惡化。

經(jīng)及時(shí)手術(shù)及解決凝血因子缺乏問題，部分病人恢復(fù)較好，預(yù)后尚可。但隨著接受抗凝治療病例的增加，抗凝藥誘發(fā)顱內(nèi)出血患者亦會(huì)有所增多，但隨著療效確切、出血性不良反應(yīng)少的新型抗凝藥如那屈肝素鈣（LMWH）臨床應(yīng)用的日益增多，抗凝治療的日益規(guī)范及相關(guān)監(jiān)測技術(shù)的發(fā)展，抗凝藥誘發(fā)的顱內(nèi)出血的發(fā)生率將會(huì)有所下降。但如何提高出血者的搶救成功率，改善患者預(yù)后仍將為臨床難題。有效而安全性強(qiáng)的抗凝藥及速效、高效、針對(duì)性強(qiáng)、不良反應(yīng)（尤其血栓性不良反應(yīng)）少、價(jià)廉、易得的凝血藥物（技術(shù)）的開發(fā)應(yīng)用，規(guī)范化治療方案的制定將成為今后的研究重點(diǎn)和方向。

【療效評(píng)價(jià)】

因抗凝藥誘發(fā)顱內(nèi)出血患者發(fā)病后出血進(jìn)行性增多和再出血多見，患者病情短期內(nèi)急劇惡化，治療時(shí)間窗很窄；而目前尚缺乏有效的短時(shí)間內(nèi)糾正凝血障礙、阻止病情惡化的治療措施，故其總體療效及預(yù)后很差，報(bào)道病死率為46%～68%，遠(yuǎn)高于腦梗死及非凝血異常所致顱內(nèi)出血，存活者多存在嚴(yán)重功能障礙。強(qiáng)調(diào)抗凝治療期間加強(qiáng)凝血功能監(jiān)測，預(yù)防顱內(nèi)出血發(fā)生。