1.病因 耐藥性的發(fā)生與多種因素有關,起決定作用的是人為因素。貧困、健康水平低下、不規(guī)則化療、疾病監(jiān)測和公共衛(wèi)生監(jiān)督力度的削弱是引起結核菌耐藥產生的最主要原因。耐多藥結核病一般是由耐單藥發(fā)展而來,其發(fā)生的基本原因是單一用藥、假聯(lián)合用藥、單一加藥。藥物劑量不足、質量不佳、間斷用藥、不規(guī)則用藥均影響細菌數量的快速減少從而增加了產生耐藥變異菌的概率,又成為促進耐藥發(fā)生發(fā)展的因素。其他與此相關的因素,如政府與社會忽視結核病,投入與政策支持不夠,結核病在控制工作、?？漆t(yī)生培訓和病人健康教育等環(huán)節(jié)薄弱,又成為耐藥結核病發(fā)生的重要原因。一般認為,可歸因于社會、醫(yī)生和病人等諸方面,但醫(yī)生與社會是主要方面。

現據J.Crofton的資料結合我國現狀對各類原因具體分析如下:

(1)社會因素

①政策不完善:貧困病人由于經濟上的原因或缺乏社會保障而難以獲得所需要的全部藥品,藥品質量的監(jiān)控未到位導致劣質藥品上市,相關衛(wèi)生機構設置的不合理性等因素是導致耐藥結核病流行得不到有效控制的重要人為因素。

②歸口管理不到位:國家規(guī)定了結核病歸口管理政策,但受種種因素影響,很難真正落實到位,使大量首診于綜合醫(yī)療機構的肺結核患者不能得到及時正確的診斷、治療與管理。病人與藥品未能歸口統(tǒng)管,或治而不管,或歸口而未管。病人與藥品未能歸口統(tǒng)管;或治而不管,或歸口而未管;規(guī)范化化療方案未普及推行,DOTS(directly observed treatment shortciures,DOTS)未認真落實,病人散亂治療,導致耐藥與耐多藥不斷發(fā)生。

③病例管理不到位:如治療并非在監(jiān)督下進行,尤其是強化期。流動人口的劇增,給病例管理帶來巨大困難。

④藥品供應不規(guī)律:缺乏統(tǒng)一管理,抗結核藥品不用處方隨處可買而供應品種不全或供貨中斷,某些藥質量不佳,可導致不規(guī)則治療。

⑤社會中HIV的流行可加速MDR-TB的傳播,促進MDR-TB的暴發(fā)流行。

(2)醫(yī)源因素

①單一用藥:WHO曾建議第三世界單用INH;我國教科書也曾建議輕度肺結核只用INH;常用青霉素加鏈霉素治療一般感染;單用RFD治療感冒、腹瀉、盆腔炎;單用INH治療腹瀉;曾用含INH的咳嗽合劑治療。

②不可靠的聯(lián)合用藥(又稱假聯(lián)合用藥):如初治用H+E,H+TB,高S、H耐藥區(qū)初治病人用S+H、H+R、H+E,即使用SHR也可能失敗。

③治療失敗、惡化時單一加藥:病人臨床情況惡化時,只在原方案中加一種藥。如服用HR改為HRE或HRZ。

④用藥效不可靠的藥或劑量療程不足:如組合制劑(HRZ)有時生物利用度差;利福定片劑,利福平片劑生物利用度也不甚有把握;服用后尿色不轉紅或紅色很淡的利福類制劑。

⑤醫(yī)生或病人試用抗結核藥治療不按正規(guī)方案,隨意組方。如只用1～2周利福平,而后服用另一種或幾種藥物。或者治療并非在監(jiān)督下進行,尤其是強化期。流動人口的劇增,給病例管理帶來巨大困難。

⑥醫(yī)生對病人及家庭成員未做好健康教育,保證病人遵守醫(yī)囑:如對藥物不良反應事先作宣傳,發(fā)生反應時及時處理、解釋可減少不必要的中斷治療。

⑦對醫(yī)生未經正規(guī)培訓:以致不能給予病人合理化療方案,出現上列問題;不能對治療失敗和復發(fā)病人認真妥善處理,加重耐藥傳播。

(3)患者因素

①初始耐藥:結核分枝桿菌耐藥的自然突變率很低,且多為耐單藥菌株,多不會因為某基因位點突變而同時產生對兩種以上藥物耐藥,初始耐藥一般為起初即感染耐多藥結核菌產生的耐藥。

②病人對治療的依從性差:調查結果表明,耐多藥患者男性多于女性,可能與男性治療依從性差、工作強度大等有關,也可能是肺結核總體性別分布男高女低的一種表現。不規(guī)律用藥,不能按時、按療程用藥,此類患者大多病史已久,反復發(fā)作,早已出現耐藥性,或者受多種因素影響中斷治療或不規(guī)則治療:因藥物不良反應或經濟困難、癥狀消失、自行停藥或改變藥物及劑量;自認為癥狀好轉不明顯或經別人介紹改用他藥,或加用中藥代替西藥;醫(yī)生態(tài)度不好,另找醫(yī)生換方案治療;就診距離遠,工作學習忙,怕別人知道自己有傳染病等,不能按時用藥;酗酒、生氣等,拒絕用藥或隨意停藥。耐多藥患者中不規(guī)律治療率達96%,應采取相應措施,調整治療方案,合理使用二線抗結核藥物,實施嚴格的監(jiān)測和督導,防止發(fā)展成為嚴重耐多藥肺結核。

③經濟困難:患者因家庭貧困,發(fā)病早期大多不去醫(yī)院診治,病灶難以吸收,結核菌長期存活。由于結核為消耗性疾病,營養(yǎng)不夠,休息不好,常造成免疫力低下,易復發(fā),易耐藥。

④心理因素:患者害怕抗結核藥物引起不良反應,因此,不遵照醫(yī)生的治療方案進行治療,自行購買一些認為副作用小的藥物,不能繼續(xù)正規(guī)治療,致使病情遷延不愈,終致耐藥。還有一些未婚青年,明知自己身患肺結核,害怕人知道,不去醫(yī)院診治,怕影響婚姻,導致病情加重。多種病變并存,給治療帶來困難。

綜上多因素分析結果表明,性別、文化程度、經濟收入、年齡、肺結核治療史是影響MDR-TB的幾大因素。其中,文化程度、經濟收入和年齡對MDR-TB的影響是間接的,主要原因還是與不規(guī)律治療有關。因此,今后對有肺結核史的患者在采用二線藥物治療的同時,應嚴格實施全程督導下短程化療(DOTS)策略管理,以防MDR-TB的發(fā)生。

2.發(fā)病機制 一般認為,在耐藥菌是單一用藥、假聯(lián)合用藥、失敗時單一加藥、不規(guī)則治療等情況下,大量菌群及敏感菌被殺滅,而少數天然存在的耐藥變異菌存留繁殖而形成。近年分子生物學研究證明,耐藥菌株大多數都有可檢出的突變基因。已查明SHRE分別有rpsL、katG、inh A、rpoB、embB基因變異。耐H+R的耐多藥菌可同時有katG和rpoB基因變異。耐藥的其他機制尚有:①耐藥菌的慢代謝與間歇生長-自然免疫和生理免疫;②L型菌變異,細胞壁缺失-適應性保護性反應。