炎癥反應(yīng)已被公認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）形成的機(jī)制。最近幾年我們對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的形成、發(fā)展有了新的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)在斑塊形成的每個(gè)階段都發(fā)揮了重要作用，而不再將動(dòng)脈粥樣硬化的形成看作是單純的膽固醇聚集，從而導(dǎo)致血管阻塞的過(guò)程。免疫細(xì)胞在斑塊的早期形成過(guò)程中占主導(dǎo)作用，而免疫細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子促進(jìn)粥樣硬化斑塊的進(jìn)展。炎癥反應(yīng)的激活可誘發(fā)缺血性心肌病如急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）、短暫缺血發(fā)作及猝死。同樣，炎癥反應(yīng)可促使粥樣斑塊斑塊內(nèi)血管滋養(yǎng)管出芽再生，是斑塊內(nèi)出血及破裂的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（圖15-1）。

圖15-1　炎癥反應(yīng)與動(dòng)脈粥樣硬化形成

一、炎癥反應(yīng)與動(dòng)脈粥樣硬化形成

1.炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化形成的基礎(chǔ) 炎癥細(xì)胞以及炎癥因子是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的重要組成部分。動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度取決于斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)的程度。越來(lái)越多的證據(jù)表明斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)的程度決定斑塊的穩(wěn)定性以及心血管事件的發(fā)生率。

炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化形成的基礎(chǔ)。炎癥反應(yīng)包括單核細(xì)胞進(jìn)入血管壁并被激活，內(nèi)皮細(xì)胞激活，細(xì)胞因子和趨化因子等促炎癥介質(zhì)上調(diào)。其中單核細(xì)胞進(jìn)入血管壁被認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵步驟。

單核－巨噬細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中最常見的炎癥細(xì)胞，同時(shí)也是易損斑塊形成的重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)。正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞可以阻止白細(xì)胞聚集，促進(jìn)纖維蛋白的溶解。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到高血壓、吸煙、高脂血癥、肥胖以及炎癥等刺激因素時(shí)，會(huì)分泌一系列的黏附分子，導(dǎo)致白細(xì)胞的聚集。血液中的單核細(xì)胞通過(guò)黏附分子黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而通過(guò)細(xì)胞趨化因子進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜。一旦單核細(xì)胞進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜，即成熟為巨噬細(xì)胞，并吞噬血管內(nèi)膜的脂蛋白形成泡沫細(xì)胞。巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈內(nèi)膜不斷增殖生長(zhǎng)，并且分泌大量的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子使得動(dòng)脈內(nèi)膜炎癥反應(yīng)不斷擴(kuò)大。同時(shí)巨噬細(xì)胞還分泌金屬蛋白酶（MMPs）和組織因子（TF），可溶解動(dòng)脈內(nèi)膜的細(xì)胞外基質(zhì)，從而導(dǎo)致斑塊纖維帽的消化和斑塊破裂。隨著對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)，多種炎癥因子已被確認(rèn)為AS的標(biāo)志物，并用于動(dòng)脈粥樣斑塊危險(xiǎn)性評(píng)估，指導(dǎo)治療及預(yù)后判斷。大多數(shù)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成以及斑塊破裂的危險(xiǎn)因素（如感染、高血壓、肥胖、糖尿病、高低密度脂蛋白血癥）都可通過(guò)炎癥反應(yīng)機(jī)制導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成。參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的主要炎癥介質(zhì)見表15-1。

表15-1　參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的主要炎癥介質(zhì)

2.感染，炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化 長(zhǎng)期以來(lái)，感染在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用存在爭(zhēng)議。爭(zhēng)論的焦點(diǎn)在于感染能否導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣斑塊的破裂，從而增加心肌梗死、猝死等心血管事件的發(fā)生。近年來(lái)大量的研究提示，感染的確與動(dòng)脈粥樣硬化形成有關(guān)，并且可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣斑塊破裂。然而機(jī)體的對(duì)感染的反應(yīng)程度受一些遺傳因素的影響，包括機(jī)體對(duì)病原體的易感性、炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度和是否會(huì)發(fā)生自身免疫反應(yīng)。

早在20世紀(jì)70年代，Minick和Fabricant就提出了感染與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系。研究者發(fā)現(xiàn)一種禽類皰疹病毒可使受感染的雞發(fā)生多處動(dòng)脈粥樣硬化樣改變，同時(shí)在體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)受感染的平滑肌細(xì)胞可導(dǎo)致膽固醇聚集。隨后便有研究者在人類進(jìn)行此類研究，發(fā)現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化病變部位有病原體附著，而血清流行病學(xué)研究進(jìn)一步證實(shí)了病毒特異性抗體與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系。已被證實(shí)與動(dòng)脈粥樣硬化形成有關(guān)的病原體有：巨細(xì)胞病毒（CMV），單純皰疹病毒（HSV）1型和2型，肺炎衣原體，幽門螺桿菌，A型肝炎病毒和牙周病原體。到20世紀(jì)90年代，有更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明病原體感染的確能夠引起動(dòng)脈粥樣硬化的形成。巨細(xì)胞病毒急性感染可導(dǎo)致大鼠主動(dòng)脈內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷，并且研究者發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E基因敲除的大鼠，急性感染A型流感病毒后，炎癥反應(yīng)明顯擴(kuò)大，還可以促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖以及纖維蛋白在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的沉積。

（1）病原菌直接感染血管壁：病原體可直接感染血管壁內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞，并且長(zhǎng)期處于潛伏期，保持低水平的復(fù)制增生，使血管壁細(xì)胞處于一種慢性感染過(guò)程。相反，病原體（巨細(xì)胞病毒、肺炎衣原體）也可以感染單核細(xì)胞，通過(guò)單核細(xì)胞輸送到血管壁巨細(xì)胞病毒感染骨髓中單核細(xì)胞前體，受感染細(xì)胞就像“木馬病毒”一樣，攜帶巨細(xì)胞病毒進(jìn)入受損的血管壁或炎癥部位。盡管巨細(xì)胞病毒在單核細(xì)胞內(nèi)處于靜止?fàn)顟B(tài)，然而一旦血液中的單核細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)皮并轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞后，巨細(xì)胞病毒便開始大量的復(fù)制。肺炎衣原體可以通過(guò)相同的機(jī)制感染肺泡巨噬細(xì)胞，使肺泡巨噬細(xì)胞成為起進(jìn)入血管壁的載體。一旦巨細(xì)胞病毒，單純皰疹病毒，肺炎衣原體進(jìn)入血管壁，可一起一系列的“促動(dòng)脈粥樣硬化”反應(yīng)，如平滑肌細(xì)胞增生、遷移，細(xì)胞因子、趨化因子以及細(xì)胞黏附分子分泌增多，活性氧片段（ROS）增加。受巨細(xì)胞病毒感染的血管平滑肌細(xì)胞可以增加對(duì)氧化低密度脂蛋白的攝取，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。巨細(xì)胞病毒和單純皰疹病毒感染可使內(nèi)皮細(xì)胞從抗凝狀態(tài)轉(zhuǎn)變成促凝狀態(tài)，包括組織因子和凝血酶合成增加，前列環(huán)素和凝血調(diào)節(jié)蛋白合成減少。同樣地，肺炎衣原體感染可以使細(xì)胞黏附分子，組織因子和凝血酶原激活劑抑制物表達(dá)增加。

（2）病原體的間接導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化：病原體感染導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成的機(jī)制不僅僅是病原菌直接作用于血管壁，而且其引起的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)也可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成。有研究顯示，用巨細(xì)胞病毒感染急性動(dòng)脈損傷的大鼠，6周后取動(dòng)脈標(biāo)本，盡管沒有在損傷的動(dòng)脈內(nèi)膜發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞病毒，但是全身性的炎癥反應(yīng)可明顯加重受損動(dòng)脈內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)。巨細(xì)胞病毒不需要通過(guò)復(fù)制增生便可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。將有復(fù)制缺陷的巨細(xì)胞病毒靜脈注射入動(dòng)脈粥樣硬化大鼠2周后，盡管在大鼠血液中沒有發(fā)現(xiàn)病毒DNA，然而動(dòng)脈損傷的區(qū)域和T細(xì)胞數(shù)量都有所增加。細(xì)胞因子在動(dòng)脈硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。巨細(xì)胞病毒感染大鼠后可使大鼠血清中白介素-2（IL-2）、白介素-4（IL-4）、干擾素－γ（INF-γ）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平增加。此外，感染巨細(xì)胞病毒的大鼠血清可促使內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞趨化蛋白-1增加。

（3）免疫介導(dǎo)機(jī)制：自身免疫學(xué)反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中也發(fā)揮了重要的作用。熱休克蛋白（HSP）被認(rèn)為介導(dǎo)自身免疫反應(yīng)的主要抗原。熱休克蛋白（HSP）是一種應(yīng)激狀態(tài)下細(xì)胞合成增加的一種蛋白，主要位于細(xì)胞內(nèi)，是一種高度保守的蛋白質(zhì)。當(dāng)受到感染、氧化劑作用時(shí)，熱休克蛋白便會(huì)表達(dá)于細(xì)胞膜表面，此時(shí)即被自身的免疫監(jiān)視系統(tǒng)誤認(rèn)為“外來(lái)抗原”，從而導(dǎo)致自身免疫性反應(yīng)。更有一些證據(jù)能夠提示熱休克蛋白與動(dòng)脈粥樣硬化形成有關(guān)，如：動(dòng)脈硬化病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，以及平滑肌細(xì)胞表達(dá)熱休克蛋白60（HSP60）增加；冠心病患者的發(fā)病和病變部位大小與血液中抗人HSP60抗體滴度呈正相關(guān)。

Toll樣受體（TLRs）在病原體所致免疫反應(yīng)中也發(fā)揮重要作用。TLRs可使炎癥反應(yīng)擴(kuò)大，從而發(fā)揮了促動(dòng)脈粥樣硬化反應(yīng)的作用。Toll樣受體參與自身免疫反應(yīng)，抵抗外源性感染，是機(jī)體免疫反應(yīng)早期的組成部分。Toll樣受體可識(shí)別與病原體相關(guān)的外源性分子結(jié)構(gòu)。一旦免疫反應(yīng)激活，Toll樣受體激活下游信號(hào)NF－κB，MAPK家族，細(xì)胞合成免疫分子增加。動(dòng)脈粥樣硬化病變部位可高表達(dá)Toll樣受體。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示敲除大鼠的TLR4和TLR2基因可防止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。因此，一旦病原體刺激病變部位持續(xù)表達(dá)Toll樣受體增加，則可導(dǎo)致病變部位長(zhǎng)期的慢性促炎狀態(tài)，促使斑塊形成，以及斑塊不穩(wěn)定。

3.肥胖、炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化 美國(guó)一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查，約65%的成年人有超重或者肥胖的表現(xiàn)。肥胖可以能夠增加心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還會(huì)促進(jìn)糖尿病的發(fā)生，進(jìn)而增加全身大小血管出現(xiàn)粥樣硬化病變的風(fēng)險(xiǎn)。肥胖脂肪組織不僅僅是脂肪的沉積，而且可以分泌促炎因子等生物活性分子。脂肪組織可分泌大量的脂肪因子，如脂聯(lián)素、視黃醇結(jié)合蛋白4、脂肪素、TNF-α，IL-6及單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等。脂聯(lián)素作為一種脂肪因子，具有獨(dú)特的抗炎癥反應(yīng)，抗動(dòng)脈粥樣硬化形成，以及血管保護(hù)的作用。脂肪因子可調(diào)節(jié)血脂的聚集，炎癥反應(yīng)以及動(dòng)脈粥樣硬化形成。與肥胖相關(guān)的一些疾病如代謝綜合征、糖尿病、冠心病、高血壓，都與脂肪因子在表達(dá)異常有關(guān)。

內(nèi)臟的脂肪組織可通過(guò)肝門靜脈系統(tǒng)直接進(jìn)入肝，通過(guò)促炎介質(zhì)（IL-6）使肝發(fā)生急性期反應(yīng)，合成炎癥介質(zhì)。肝合成的一些急性期蛋白質(zhì)如凝血因子和纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）則可促進(jìn)血栓的形成。魁北克的一項(xiàng)心臟病研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪組織水平與血清中CRP水平呈正相關(guān)，這表明肥胖與全身性的炎癥反應(yīng)有關(guān)。有研究結(jié)果表明，脂肪組織參與機(jī)體先天性免疫。Peter Libby等研究者總結(jié)國(guó)內(nèi)外最新的研究證實(shí)，脂肪組織在機(jī)體獲得性免疫反應(yīng)中也揮了重要的調(diào)節(jié)作用，T淋巴細(xì)胞可在脂肪組織激活，并分泌INF－γ。

低密度脂蛋白（LDL）也是肥胖患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。低密度脂蛋白通過(guò)結(jié)合蛋白多糖而聚集于血管內(nèi)皮，從發(fā)生氧化性改變。氧化的低密度脂蛋白可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和血管壁細(xì)胞表達(dá)黏附分子，趨化因子，促炎因子。氧化低密度脂蛋白（OXLDL）激活的血小板可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的再生，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成以及擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，在動(dòng)脈粥樣硬化的形成中起著重要的作用。

肥胖、炎癥與動(dòng)脈硬化的關(guān)系見圖15-2。

圖15-2　肥胖、炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化

4.高血壓，炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化 高血壓也是動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要危險(xiǎn)因素。而研究證實(shí)炎癥反應(yīng)是高血壓促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成的病理生理學(xué)機(jī)制。血管緊張素Ⅱ不僅可以收縮血管，還可以誘導(dǎo)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞生成超氧陰離子，使血管內(nèi)膜發(fā)生炎癥反應(yīng)。同時(shí)還可以促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)促炎因子IL-6和MCP-1，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)血管細(xì)胞黏附分子（VCAM-1）。最新的一項(xiàng)研究顯示，血管緊張素酶2（ACE2）功能缺陷可使敲除了載脂蛋白E（ApoE）基因的大鼠血管壁炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，并促進(jìn)動(dòng)脈硬化斑塊的形成。

5.糖尿病，炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化 糖尿病已被廣泛認(rèn)為冠心病的“等危癥”。2型糖尿病患者冠心病的發(fā)病率明顯增加。一項(xiàng)群體性研究顯示，糖尿病患者7年內(nèi)首次心肌梗死發(fā)生率為20%，而非糖尿病患者僅為3.5%。

TNF-α是各種炎癥反應(yīng)過(guò)程中的關(guān)鍵因子，可以調(diào)節(jié)炎癥中各種炎癥因子的表達(dá)，如白介素，干擾素等。胰島素抵抗患者血漿中TNF-α可升高。TNF-α在胰島素抵抗，炎癥反應(yīng)以及冠狀動(dòng)脈微血管病變的相互關(guān)聯(lián)中發(fā)揮重要作用。

二、炎癥反應(yīng)與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂

炎癥因子是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的重要組成部分，炎癥反應(yīng)越強(qiáng)，粥樣硬化斑塊越不穩(wěn)定，發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈事件的概率越大。急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)生多與粥樣斑塊不穩(wěn)定及破裂有關(guān)。

在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中，炎癥因子水平增高，尤其是CRP，常常提示患者預(yù)后不良，并不完全依賴于動(dòng)脈狹窄和心肌缺血的程度。因此炎癥因子是急性冠狀動(dòng)脈綜合征即不穩(wěn)定斑塊形成的病理生理基礎(chǔ)，也已經(jīng)成為冠心病治療的靶向指標(biāo)。血漿中CRP水平增高并不僅僅與動(dòng)脈硬化的程度和范圍有關(guān)，也與斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定型心絞痛患者中僅有20%的患者出現(xiàn)血漿CRP水平增高，而不穩(wěn)定型心絞痛患者中出現(xiàn)血漿CRP水平的增高的達(dá)70%。脂肪素作為一種脂肪因子，能夠促進(jìn)局部粥樣硬化斑塊的炎癥反應(yīng)。Tuva B等從心肌梗死患者的破裂斑塊中取組織進(jìn)行免疫染色，發(fā)現(xiàn)在血脂聚集區(qū)域脂肪素表達(dá)明顯增加，提示脂肪素在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂中發(fā)揮作用。

三、結(jié) 論

炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成對(duì)病理生理基礎(chǔ)。同時(shí)也使得斑塊的不穩(wěn)定性增加，導(dǎo)致斑塊破裂。炎癥反應(yīng)介導(dǎo)多種危險(xiǎn)因素參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成。大量的研究已經(jīng)證實(shí)，感染、高血壓、肥胖、糖尿病都可以通過(guò)炎癥反應(yīng)參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成以及斑塊的破裂。為今后臨床工作中對(duì)心血管疾病的預(yù)防與治療提高了重要的理論依據(jù)。

（楊天倫 陳 坡）