一、炎癥：動脈粥樣硬化的基本驅(qū)動因子

大量證據(jù)表明炎癥是動脈粥樣硬化（AS）過程的始動因子。動物實驗顯示，致炎細胞因子激活與AS相關(guān)的細胞。如，細胞因子刺激使內(nèi)皮表面白細胞黏附分子表達增強，從而促使單核細胞與內(nèi)皮表面結(jié)合。晚近發(fā)現(xiàn)，高膽固醇血癥外周血中一種特有的致炎單核細胞亞群積聚，并選擇性向初始的粥樣斑塊募集。趨化因子驅(qū)使這些被束縛的血細胞進入動脈內(nèi)膜。進而，炎癥蛋白調(diào)節(jié)因子，如巨噬細胞集落刺激因子（M-SCF），介導(dǎo)動脈壁內(nèi)的單核細胞轉(zhuǎn)化為巨噬細胞，并誘導(dǎo)修飾脂蛋白清道夫受體表達，促進脂質(zhì)聚積和加速泡沫細胞形成。其他炎性介質(zhì)，如粥樣斑塊內(nèi)T細胞激活表達的fas配體，可促進局部巨噬細胞凋亡、加速脂核發(fā)展和微血栓形成。氧化應(yīng)激（表現(xiàn)為局部氧化物如超氧陰離子或次氯酸生成）常常伴有炎癥，因致炎細胞因子可刺激這些氧化物的生成。細胞因子也可改變內(nèi)皮的正?？鼓痛倮w維蛋白溶解特性，使之處于激活狀態(tài)，從而促進血栓形成和抑制纖溶作用。局部的細胞因子干擾“固態(tài)”斑塊本身的止血平衡。另外，循環(huán)中的細胞因子，尤其白細胞介素-6，以信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方式使肝生成過多的纖維蛋白原和纖溶酶原激活物。血液中“流體”的這些蛋白水平增高，可促使并維持斑塊局部血栓的形成。炎性介質(zhì)CD40配體誘導(dǎo)血管壁和單核－吞噬細胞產(chǎn)生組織因子，后者是一種強的血栓形成觸發(fā)因子。

通過基因工程炎癥干擾途徑，已制成AS易感小鼠模型，為炎癥作為AS的調(diào)節(jié)因子提供了無可爭辯的實驗證據(jù)。被激活的炎癥細胞釋放蛋白酶，降解動脈細胞外基質(zhì)，促使斑塊破裂，觸發(fā)致死性冠狀動脈血栓形成。實驗性AS斑塊中炎癥極其活躍，由于抗炎活性因子極度減弱，最終導(dǎo)致動脈粥樣瘤、斑塊破裂和血栓形成。大量實驗表明炎癥刺激致AS形成。

盡管實驗數(shù)據(jù)提示炎癥觸發(fā)斑塊生成，當(dāng)然還有血脂異常、吸煙、高血壓和高血糖等因素參與（圖17-1），但冠狀動脈病變從穩(wěn)定到突發(fā)不穩(wěn)定的機制仍不清楚，部分是因為缺乏模擬人急性冠狀動脈綜合征（ACS）的相應(yīng)實驗。尤其我們很少知道，為什么許多患者已有嚴重而廣泛的AS，但多年一直穩(wěn)定而不發(fā)生ACS；而另一些患者盡管病變不太重，卻一開始即表現(xiàn)為冠狀動脈急性事件。然而，許多研究已顯示，與穩(wěn)定的冠心病相比，ACS患者血中有更高的全身可溶性炎癥標(biāo)記物。臨床研究也發(fā)現(xiàn)ACS患者，外周血中白細胞有明顯變化。第一，冠狀動脈不穩(wěn)定與狹窄罪犯血管處中性粒細胞瞬間和短期持續(xù)激活有關(guān)。第二，炎癥細胞激活不僅涉及局部罪犯血管，而且可擴展到整個冠狀動脈循環(huán)，甚至波及冠狀動脈外的動脈血管床。第三，ACS患者循環(huán)T細胞群發(fā)生顯著紊亂，尤其是CD4tCD28裸型的不尋常T細胞亞群過度表達。這種CD4tCD28裸型T細胞產(chǎn)生強烈促炎細胞因子干擾素γ（IFN-γ）。不穩(wěn)定型心絞痛患者釋放IFN-γ，激活循環(huán)中和病變處的單核細胞／巨噬細胞。CD28裸型T細胞具有細胞殺傷力，進一步導(dǎo)致組織損傷處的免疫反應(yīng)。環(huán)境和遺傳機制可能是T細胞群功能紊亂的基礎(chǔ)。由于CD28細胞表面表達缺陷，導(dǎo)致慢性抗原暴露，故CD4tCD28裸型T細胞的腫脹，反映了對動脈粥樣斑塊自身抗原或微生物存在持續(xù)的免疫反應(yīng)。

圖17-1　動脈粥樣硬化形成的自然過程

對人體生物學(xué)標(biāo)記物的研究和人體斑塊標(biāo)本的觀察，反證了活體內(nèi)和活體外實驗性AS中存在炎癥的說法。炎癥生物標(biāo)記物，尤其是hs-CRP，加之傳統(tǒng)危險因素，為那些貌似健康和那些有心血管病的人群提供了預(yù)后信息。目前在人類，炎癥和AS形成及其并發(fā)癥之間的因果關(guān)系，仍存在不可逾越的鴻溝。因此，心血管病專家的濃厚興趣仍在能有說明這一問題的臨床試驗。最近的JUPITER研究，并沒有強調(diào)炎癥與AS形成的因果關(guān)系，但卻支持貌似健康（認為心血管低危）人群，根據(jù)炎癥狀態(tài)指導(dǎo)治療可減少事件，這對低危心血管人群一級預(yù)防具有重要意義。

二、可溶性生物標(biāo)記物在心血管病一級預(yù)防中的作用

心血管病的一級預(yù)防日益受到挑戰(zhàn)。確實，許多心臟猝死和急性心肌梗死事件并無先兆。盡管傳統(tǒng)危險因素（如LDL和HDL）預(yù)測心血管風(fēng)險非常有用，但多數(shù)患者僅有一個或沒有危險因素。同樣，不少有多種危險因素的患者從未發(fā)生過心血管事件。近年，血漿可溶性生物標(biāo)記物測定為心血管風(fēng)險預(yù)測提供了可行性。新的生物標(biāo)記物包括氧化應(yīng)激、感染和炎癥（圖17-2）。其中，炎性標(biāo)記物將成為AS基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的排頭兵。

圖17-2　炎癥急性期生物標(biāo)記物影響動脈粥樣硬化

炎癥調(diào)停因子通過致炎作用而影響AS形成，這可由急性炎癥期生化標(biāo)記物來反映。（頂部）顯示AS危險因子，它們促使炎癥細胞因子生成，如白介素-1（IL-1）或腫瘤壞死因子－α（TNF-α）。這些炎癥調(diào)停因子，可直接作用于動脈壁促進粥樣斑塊形成、發(fā)展和血栓并發(fā)癥（左側(cè)）；致炎細胞因子也可來自肝，通過中介“信使細胞因子”IL-6引起急性期反應(yīng)（右側(cè)）。急性期反應(yīng)物包括致AS通路中的蛋白質(zhì)：如纖維蛋白原或血漿纖溶酶原激活物抑制劑－1（PAI-1），或可溶性生物學(xué)標(biāo)記物，如CRP或血清淀粉樣A（SAA），這些均可采周圍血樣測得（底部）。減輕AS形成的因素（中部），其中一些是難以測定的，如飲食因素或體力活動，但它們也能改變炎癥的生物學(xué)標(biāo)記物，加上傳統(tǒng)危險因子，可增強它們在預(yù)測預(yù)后和靶治療的能力。

炎癥生物標(biāo)記物在心血管領(lǐng)域有許多用途：預(yù)測首發(fā)心血管事件、判斷預(yù)后、提供治療靶值（如血壓）或指導(dǎo)治療（LDL切點值）。炎癥貫穿AS各個階段（包括臨床并發(fā)癥）。炎癥標(biāo)記物加傳統(tǒng)危險因素預(yù)測心血管事件，大型前瞻性研究已將其應(yīng)用到臨床實踐。

為此，采用高敏分析儀測量CRP（hs-CRP），才能可靠地識別遠遠低于急性炎癥期的CRP測值。關(guān)于炎癥生物標(biāo)志物的臨床可用性目前仍有爭議。許多討論是圍繞所用的統(tǒng)計學(xué)方法，如C統(tǒng)計法或重新分類統(tǒng)計法。不論觸發(fā)因素如何，CRP增高均提示炎癥存在。CRP這種非特異性，見于各種慢性感染，如支氣管炎、牙周炎或遺傳決定的炎癥細胞高反應(yīng)。生活方式變量難以評估；而CRP可提供具體的數(shù)據(jù)。此外，INTERHEART研究涉及的危險因素，并未包括在Framingham心臟危險評分，如腹型肥胖、心理因素、久坐生活方式、低水果和蔬菜攝入、以及不飲酒，這些均與心肌梗死有關(guān)。CRP水平與所有這些危險因素相關(guān)，但后者并不能用當(dāng)前常用的危險算法來評估。

捕捉這些難以捉摸的危險因素，凸顯hs-CRP能夠通過傳統(tǒng)危險計算，對心血管中度危險的個體進行再分層，將其再分為高危、中危或低危，這對預(yù)防實踐有重要意義。確實，盡管高危人群可得益于藥物治療，但中度危險人群藥物治療的有效性仍不確定。

現(xiàn)有資料表明，CRP確實還不像LDL-C或高血壓那樣，作為AS有因果關(guān)系的危險因素。最近孟德爾（Mendelian）隨機研究顯示，與高CRP相關(guān)的CRP基因多態(tài)性，并不能對心血管風(fēng)險增加作出預(yù)測。CRP可能并不直接參與發(fā)病機制，但不應(yīng)懷疑CRP作為危險標(biāo)記物的價值。

三、其他生物標(biāo)記物在一級預(yù)防中的可能作用：內(nèi)皮功能、影像和遺傳

通過各種技術(shù)測定的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能與多種危險因素相關(guān)，但并不完全可靠。影像方法（包括解剖的和功能的），對心血管風(fēng)險預(yù)測有重要價值。頸動脈內(nèi)－中膜厚度與心血管預(yù)后有良好相關(guān)性。隊列研究顯示，電子束CT鈣化積分也可增加傳統(tǒng)心血管風(fēng)險評估之外的信息。CT血管造影可無創(chuàng)性顯示冠狀動脈解剖。分子成像可了解粥樣硬化病變的功能狀態(tài)，超出了單純的解剖特征，包括影響斑塊穩(wěn)定性的炎癥狀態(tài)和血栓形成的可能性。盡管影像方法非常重要，但價格昂貴和（或）暴露射線量太高，無選擇地篩查未知心血管風(fēng)險的人群，還需成本－效益或成本－獲益評估。在貌似健康的人群，起碼對中度危險者應(yīng)先行其他方法評估，或許才逐漸考慮影像方法（圖17-3）。

圖17-3　一級預(yù)防的風(fēng)險評估分層方法

早發(fā)冠心病家族史對評估心血管風(fēng)險有用，但未包括在Framingham危險評分中。遺傳因素對心血管危險評估有價值?，F(xiàn)代基因技術(shù)和人類基因組序列研究成果，極大激發(fā)了應(yīng)用遺傳標(biāo)記物進行心血管風(fēng)險評估的興趣。早期研究已對單核苷酸的多態(tài)性（SNPs）進行評估。冠心病血管造影常用于確診，但并不能識別促發(fā)血栓形成的病變，因此僅能間接與心血管事件相關(guān)聯(lián)。早期基因研究的對照組常常選擇不當(dāng)，和（或）缺乏種族多樣性。因而，最初應(yīng)用基因標(biāo)志物對心血管風(fēng)險預(yù)測的研究，都是難以重復(fù)的。相反，近期一些大型研究，應(yīng)用全基因組相關(guān)篩查技術(shù)（GWAS），已證實了重復(fù)性強的與心血管預(yù)后相關(guān)的人類基因組區(qū)域。如染色體9p21危險區(qū)的識別，為病理生理學(xué)提供了強有力的新視點。這些GWAS的發(fā)現(xiàn)，必然促進功能基因組的研究，以助揭開發(fā)病途徑。然而到目前為止，源于GWAS的基因標(biāo)記物沒有一個可用于臨床。無數(shù)多的基因，可能僅有輕微基因遺傳傾向，從而進展為復(fù)雜、慢性、非孟德爾性疾病，如動脈粥樣硬化。盡管，未來可能有望闡明疾病的機制，但普通疾病的基因?qū)W困惑，仍難將基因標(biāo)志物用于一級預(yù)防。期望少數(shù)基因變異在臨床危險分層中起關(guān)鍵作用，但看來也是不現(xiàn)實的。

四、JUPITER研究與一級預(yù)防

大量研究均強調(diào)一級預(yù)防可減少心血管事件。在WOSCOPS、AFCAPS／TexCAPS、ASCOT和CARDS研究，患者均無心血管病表現(xiàn)。值得注意的是，在WOSCOPS和AFCAPS／TexCAPS研究，脂蛋白水平均與心血管風(fēng)險高度相關(guān)；而在ASCOT和CARDS研究，高血壓和（或）糖尿病是主要危險因素，LDL-C水平并不高?？傊?，不論危險因素的機制如何，研究結(jié)果均表明他汀類治療可改善預(yù)后（圖17-4）。

圖17-4　一級預(yù)防中主要心血管事件率比較

圖示一級預(yù)防研究中主要心血管事件的發(fā)生率。在所有的試驗，安慰劑對照組的事件發(fā)生率均顯著高于他汀治療組。特別是在危險評估主要依據(jù)高的LDL－C水平（WOSCOPS，AF／TexCAPS，and ASCOT）研究，以及根據(jù)糖尿?。–ARDS）或根據(jù)高的CRP水平（JUPITER）研究，事件發(fā)生率都是相似的。

關(guān)于治療靶目標(biāo)，AFCAPS／Tex-CAPS事后分析得出這一設(shè)想，并被近期大型JUPITER研究所證實。Ridke教授與AFCAPS／TexCAPS研究者合作，將研究對象分成4個亞組：即LDL-C＞中位值和小于中位值，CRP＞中位值和小于中位值。正如所預(yù)期的那樣，高于中位值的2個組，降低LDL-C治療有效。LDL-C和CRP均低于中位值的患者，未證實他汀類治療獲益。特別是LDL-C小于中位值、但CRP大于中位值的患者，確實也和高LDL-C組一樣，能從他汀類治療獲益。這一事后分析表明：無心血管病的普通人群，盡管沒有明顯血脂紊亂，但根據(jù)其炎癥狀態(tài)，仍需他汀類治療。

JUPITER是一項多國、多種族隨機雙盲對照臨床試驗（n＝17 000）。根據(jù)獨立學(xué)術(shù)數(shù)據(jù)／安全性監(jiān)測委員會建議，在治療2年后，因為壓倒性獲益，提前2年終止了研究。一級終點和所有預(yù)設(shè)的次級終點（包括總死亡率），與安慰對照組比較，他汀類治療組（瑞舒伐他汀20mg／d）均顯著獲益。其基線LDL-C中位數(shù)為105mg／dl，這一水平多數(shù)國家指南認為已近于理想水平。CRP＞2.0mg／L的人群，要比單獨依據(jù)LDL預(yù)測的事件發(fā)生率高，此與其他他汀類一級預(yù)防的研究結(jié)果相似（圖17-5、圖17-6）。

JUPITER研究顯示，心血管風(fēng)險降低與LDL-C減低（關(guān)鍵的傳統(tǒng)危險因子）有關(guān)，也與炎癥標(biāo)志物CRP降低（一個新的危險因子）有關(guān)。然而，研究并不能揭示他汀類干預(yù)（作為降低LDLC和CRP藥物）獲益的機制。更具選擇性的抗炎治療，對AS危險的療效，將需進一步研究。

圖17-5　主要心血管事件率與LDL-C水平之間的關(guān)系

他汀類一級預(yù)防研究中，隨機藥物治療組（S）和安慰劑對照組（P）主要事件率與LDL-C水平降低的關(guān)系。依據(jù)高LDL-C危險分層的研究（WOSCOPS，AF／Tex-CAPS，ASCOT），事件率與LDL-C降低成正比。有趣的是，在JUPITER研究，根據(jù)高的CRP定義的危險分層，事件率要高于根據(jù)LDL-C水平預(yù)測的發(fā)生率。他汀組事件的減少與安慰劑組相比，仍與LDL-C水平降低有關(guān)（盡管隨CRP水平降低獲益增加）。同樣考慮，可用于CARDS試驗，本研究危險評估主要源自糖尿病

確實，JUPITER研究心血管事件減少，主要取決于LDL絕對降低（圖17-5）。相反，在存活的ACS患者，處于高炎癥狀態(tài)，在強化他汀類治療的第1周內(nèi)，即可見到再發(fā)事件減少。這種早期獲益，除與LDL-C降低有關(guān)外，很可能部分與抗炎效應(yīng)有關(guān)。實驗研究提示他汀治療可降低CD28裸型T細胞水平；體外實驗表明他汀類治療可減弱T細胞功能。因此，ACS早期預(yù)后改善，其CRP的降低要比LDL-C降低更重要。在ACS幸存者，早期獲益也可能與他汀類調(diào)節(jié)血凝有關(guān)。他汀類激活信使核糖核酸生成因子，即Krupple樣因子2（KLF2），后者調(diào)停凝血調(diào)節(jié)蛋白（一種與內(nèi)皮細胞表面關(guān)聯(lián)的內(nèi)源性抗凝物質(zhì)），從而防止血栓并發(fā)癥。在這方面，瑞舒伐他汀顯著減少癥狀性靜脈血栓發(fā)生，也是JUPITER研究預(yù)設(shè)的一個終點。因為，膽固醇不可能引起靜脈血栓，靜脈血栓減少可能源自他汀在血管壁水平的抗栓作用。

當(dāng)然，所有一級預(yù)防措施，包括飲食、體育鍛煉、保持理想體重和戒煙等生活方式改變，都應(yīng)高度重視。然而，JUPITER結(jié)果提示，在CRP＞2mg／dl而傳統(tǒng)危險因素評估無心血管風(fēng)險，他汀類治療仍可獲益。依據(jù)NHANES數(shù)據(jù)推斷JUPITER適用標(biāo)準，估計650萬成年人根據(jù)目前指南不需他汀類治療，但仍可從他汀類治療獲益。在美國，僅這一策略5年可預(yù)防26萬個事件。在JUPITER研究，5年內(nèi)預(yù)防1個事件需要治療25個患者，此可與許多一級預(yù)防（如利尿藥治療高血壓）相媲美（圖17-6）。目前，尚無一項前瞻性臨床試驗，來驗證基于CRP水平達標(biāo)的強化他汀類治療，是否可改善臨床預(yù)后。

圖17-6　為預(yù)防1個事件5年內(nèi)需要治療數(shù)目

五、展望：關(guān)于動脈粥樣硬化抗感染治療的質(zhì)疑

假定他汀類獲益是直接源于抗炎，且炎癥獨立于LDL-C水平與心血管風(fēng)險相關(guān)，那么就提出其他抗感染治療也可減少心血管事件的可能性。但目前許多常用的抗炎策略都是有缺陷的。非甾體抗炎藥（NSAID）可有效控制炎癥，但似乎增加AS并發(fā)癥。這顯然是矛盾的，其致栓作用可能是NSAID干擾前列環(huán)素合成的結(jié)果，尤其是使用選擇性COX-2。此外，NSAID可輕度升高血壓，隨著時間推移，將對心血管預(yù)后產(chǎn)生不利影響。糖皮質(zhì)激素也具有強的抗炎作用，然而它可加速AS，而不延緩其進展。這類藥可導(dǎo)致多種代謝紊亂，從而削弱其抗炎作用。例如，糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致血脂異常、高血壓和胰島素不敏感，這均是AS事件的重要危險因素。

實驗室研究已涉及AS形成中層出不窮的細胞因子和炎癥趨化因子。這些炎癥信號徑路太多，以致于這些效應(yīng)器中的任何一項被中和，都可能不足以阻止斑塊中的炎癥過程。而且，一些特異性抗細胞因子藥物，例如以TNF或IL-6為靶目標(biāo)的藥物，對血脂均有不利影響，限制了它們的應(yīng)用。其他一些炎癥通路效應(yīng)器（如基質(zhì)金屬蛋白酶）抑制藥，效果也不理想。晚近一項臨床試驗，將驗證低劑量甲氨蝶呤抗炎干預(yù)有效地降低CRP，是否比標(biāo)準治療（包括他?。┠芨鄿p少冠心病事件。不斷尋求選擇性抗炎藥物，作為現(xiàn)有藥物（如他汀類）治療的補充，仍是未來研究的重中之重。

（黃振文 付 新）