在當(dāng)今社會，糖尿病的患病率及發(fā)病率正在快速的增長。大多數(shù)的糖尿病患者最終發(fā)展為心臟病，其中大多數(shù)患者發(fā)展成為了動脈粥樣硬化病和高血壓。然而，心肌病卻可以獨立于升高的血壓或者冠心病而發(fā)展，這一過程稱之為糖尿病心肌病。這一紊亂是一個與飲食相關(guān)的復(fù)雜的過程，其特征性表現(xiàn)為心臟的生理學(xué)、結(jié)構(gòu)和機械性能顯著的改變。為此，我們就最近關(guān)于參與糖尿病心肌病發(fā)病機制的機制及其分子事件所派生的觀點做一綜述如下。

一、背 景

隨著全球經(jīng)濟的發(fā)展，心血管疾病的流行也日益猖獗。大量的不良事件造成了心臟病的患病率增高，其中持續(xù)增長的糖尿病患病率是一個重要的促成因素?，F(xiàn)今，全世界已有超過1億8千萬的糖尿病患者，該人數(shù)比2000年多了1倍；到2025年，該人數(shù)很可能會超過3億。糖尿病和胰島素抵抗是心血管疾病患病率和死亡率的強有力的預(yù)測因子，也是心力衰竭患者死亡的獨立危險因素。

糖尿病患者多發(fā)展為動脈粥樣硬化和高血壓，這兩者是心臟病的主要促成因素。盡管如此，心肌病仍可以在沒有危險因素的情況下發(fā)生。實際上，40多年前Rubler等就是用“糖尿病心肌病”這一詞匯來描述這種疾病。當(dāng)時這一名詞尚未在臨床的主流術(shù)語中使用，是因為在僅僅表現(xiàn)為心力衰竭的患者中，很難排除血糖以外的影響。盡管如此，有一點非常的明了，那就是這個有時獨立出現(xiàn)的“過程”非常的廣泛地存在，并與多數(shù)的糖尿病共患率互相協(xié)調(diào)。

幾個分子機制的提出促成了糖尿病心肌病的發(fā)展。但是胰島素抵抗、糖尿病的標(biāo)志和心室功能障礙之間直接的原因鏈的證據(jù)不甚明朗。在此，我們就關(guān)系到這種異常的發(fā)病機制中分子靶點變異的證據(jù)做一討論。

糖尿病心肌病現(xiàn)已概括為兩個階段：第一階段，代表短期，糖尿病的代謝改變的生理學(xué)適應(yīng)；第二階段，包括無法修復(fù)及最終達(dá)到無法逆轉(zhuǎn)的病理性重構(gòu)的心肌退行性變。

二、分子機制

糖尿病是一種由于絕對的或相對的胰島素缺乏導(dǎo)致的以高血糖為特征的綜合性疾病，通常情況下，這都?xì)w因于胰島素抵抗。這種疾病是由多種原因造成的，包括失調(diào)的胰島素敏感性或紊亂的胰島素分泌（成人青年型糖尿?。?、自主免疫調(diào)節(jié)的損壞（T1DM）或周圍胰島素抵抗時補償性的胰島素分泌不足（T2DM）。

糖尿病心肌病的概念基于糖尿病提出的。由于糖尿病自身就會引起心臟細(xì)胞分子和細(xì)胞水平的改變，并最終導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和功能的異常。糖尿病的病因是多因素的，至今尚無定論。

胰島素是中間代謝調(diào)控的中心，并策劃著所有細(xì)胞內(nèi)底物的儲存或氧化利用。因此，胰島素對人體糖類和脂類的代謝有顯著的效應(yīng)，對蛋白質(zhì)的代謝也有重要的影響。所以，胰島素信號肽的紊亂給大多數(shù)組織，包括心血管系統(tǒng)帶來了廣泛的且具有破壞性的影響。胰島素是血糖調(diào)節(jié)的主要激素，胰島素的精確的調(diào)節(jié)，其作用和分泌的平衡保持著正常的血糖水平，更為重要的是，正常的B細(xì)胞可以適應(yīng)循環(huán)胰島素需求的變化，當(dāng)胰島素下游活動受到阻礙，就會通過上調(diào)B細(xì)胞功能來進(jìn)行代償（高胰島素血癥）。當(dāng)胰島素的生物活性不能滿足外周組織的血糖處理和肝糖產(chǎn)生抑制，就會發(fā)生當(dāng)胰島素抵抗。

1.高血糖和葡萄糖毒性 高血糖（葡萄糖清除減少和肝糖異生損害的結(jié)果）在糖尿病心肌病的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵的作用。在2型糖尿病患者中，內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生會增加。由于高胰島素血癥表達(dá)的增加，至少在疾病的早期和中期，肝胰島素抵抗是高血糖的驅(qū)動因素。

慢性高血糖導(dǎo)致葡萄糖中毒，而葡萄糖中毒又通過多種機制導(dǎo)致心臟損傷，包括對心肌細(xì)胞、心肌纖維和內(nèi)皮細(xì)胞直接和間接的損害。慢性高血糖通過可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和激活PARP［多聚-（ADP-核糖）聚合酶］的電子傳遞鏈來造成活性氧的過量產(chǎn)生。這種酶調(diào)節(jié)磷酸甘油脫氫酶（GAPDH）的直接核糖基化和抑制作用，GADPH轉(zhuǎn)移從糖酵解途徑獲得的葡萄糖到參與高血糖誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)損傷的選擇性生化級聯(lián)。這些包括增多的晚期糖基化終末化產(chǎn)物AGE和己糖胺通路、多元醇通路和蛋白激酶C（PKC）的激活。ROS、PARP、AGEs和醛糖還原酶刺激高血糖誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。高血糖還通過細(xì)胞外基質(zhì)（如膠原蛋白）的翻譯后修飾和堿受體與肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2＋-ATP酶的表達(dá)與功能的改變（這些綜合作用會促進(jìn)收縮與舒張功能的減退）來促成心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變。

2.高血脂與脂毒性 肝細(xì)胞脂合成作用和脂肪細(xì)胞解脂作用的加強，共同導(dǎo)致了糖尿病患者循環(huán)脂肪酸合成酶和三酰甘油的升高，與此同時，胰島素也刺激脂肪酸轉(zhuǎn)運至心肌細(xì)胞。如此，循環(huán)中脂質(zhì)的增加和高胰島素血癥共同促進(jìn)了游離脂肪酸向心肌細(xì)胞的擴散，而心肌細(xì)胞通過提高對脂肪酸（FA）的利用適應(yīng)這種改變。盡管如此，如果游離脂肪酸的擴散超過了細(xì)胞的氧化能力，游離脂肪酸聚合酶會因為脂毒性的作用而在細(xì)胞內(nèi)聚積。

（1）活性氧的產(chǎn)生：高的FA氧化比增加了線粒體膜的潛能，導(dǎo)致了活性氧（ROS）的產(chǎn)生，活性氧在正常的、生理情況下由分子抗氧化物質(zhì)和抗氧化酶消除。然而如果活性氧的產(chǎn)生超過了降解從而導(dǎo)致了ROS的聚積（氧化應(yīng)激），接著就會發(fā)生細(xì)胞凋亡從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞的損傷及死亡。

（2）神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生：在FA不能代謝的情況下，細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的聚積會直接導(dǎo)致細(xì)胞死亡。棕櫚酰輔酶A與絲氨酸反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生，而神經(jīng)酰胺是一種可以通過抑制線粒體呼吸鏈而觸發(fā)細(xì)胞凋亡的鞘脂。

（3）胰島素抵抗：二酰甘油、神經(jīng)酰胺和脂肪?；o酶A可以激活包含PKC－θ和IκB酶（IKK）的負(fù)面調(diào)控的信號通路。相應(yīng)地，激酶刺激胰島素受體底物（IRS）絲氨酸磷酸化，而這會損害胰島素信號。

（4）收縮力受損：細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的聚積會觸發(fā)K＋-ATP通道的打開，從而導(dǎo)致動作電位縮短，這樣就相對的減少了L型鈣通道的占空比，從而導(dǎo)致肌漿網(wǎng)鈣離子儲備減少和心肌收縮的減弱。

綜上所述，高的脂肪酸攝取和代謝不僅刺激脂肪酸的中間產(chǎn)物聚積，還會增加需氧量，激發(fā)線粒體解耦聯(lián)和活性氧的產(chǎn)生；并減少了ATP的生成，誘導(dǎo)線粒體功能減退和觸發(fā)細(xì)胞凋亡，這些事件在糖尿病心肌病的發(fā)病中起著關(guān)鍵作用。

三、高胰島素血癥、胰島素抵抗和物質(zhì)代謝的轉(zhuǎn)變

早期的臨床研究報道了高胰島素血癥與心臟肥大的發(fā)展的相關(guān)性?？赡艿慕忉寵C制包括胰島素依賴性信號和對心臟有利的增生途徑之間的相互關(guān)系。例如，胰島素激活的信號級聯(lián)與神經(jīng)激素增長激動藥似胰島素生長因子Ⅰ（IGFⅠ）和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）有著共同的元素。相應(yīng)的，這些通路激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）和PI3K／PKB／MtoR級聯(lián)，他們都參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與蛋白質(zhì)合成。PI3K／PKB／MtoR的激活與生理性肥大相關(guān)，而隨著蛋白激酶C（PKC）和鈣神經(jīng)素／激活性T細(xì)胞的細(xì)胞核因子（NFAT）通路，ERK信號調(diào)節(jié)病理性肥大。同樣，據(jù)報道在糖尿病患者，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）和腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）導(dǎo)致腎上腺和血管緊張素-1受體（AT1受體）的刺激增強，慢性高血糖可能通過加強SNS激活或觸發(fā)AngⅡ通路來直接增強心肌的Akt-1。

在一個正常的心臟，心臟收縮所需能量的2／3從脂肪酸氧化所獲得，剩下的則從葡萄糖與乳酸鹽代謝所獲得。相對的，在胰島素抵抗或糖尿病時，心肌的葡萄糖作用明顯減少，底物利用的大部分轉(zhuǎn)變成脂肪酸的β氧化。糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT-1和GLUT-4隨著糖尿病心肌葡萄糖利用的減少而減退。實際上，有利于FA轉(zhuǎn)化為糖的心肌代謝底物作為能量來源，已經(jīng)得到證實為相關(guān)的代謝靶點，盡管糖尿病心臟的低氧耗需求，糖尿病心臟仍依賴脂肪酸的氧化并且無法轉(zhuǎn)換成葡萄糖。結(jié)果，心臟效率（心肌氧化消耗的心肌工作比率）減低；減低的心臟效率已經(jīng)在有糖尿病的人類和實驗動物報道。

胰島素抵抗是指胰島素依賴的心肌葡萄糖攝取的減低?；A(chǔ)機制包括脂肪酸的聚積，它通過IRS和Akt的抑制來損害胰島素介導(dǎo)的葡萄糖的攝取。綜上所述，絲氨酸蛋白激酶PKC-θ和IKK（它們釋放IRS的絲氨酸氧化磷酸化）激活。磷酸化與PI3K和Akt的激活隨著心臟胰島素代謝效果的增強而減少。

四、細(xì)胞內(nèi)鈣離子通道動態(tài)平衡的異常

鈣離子通道動態(tài)平衡的精確調(diào)控是心肌功能與生長的調(diào)節(jié)中心和關(guān)鍵。每次心搏，鈣離子通過L型鈣通道進(jìn)入心肌細(xì)胞。隨著細(xì)胞內(nèi)鈣離子的增加，會觸發(fā)更多的鈣離子通過從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放到堿受體，肌小節(jié)周圍的鈣離子水平增高。相應(yīng)的，在收縮部位，鈣離子結(jié)合到肌鈣蛋白C啟動了肌球蛋白和心肌的收縮。鈣離子通過肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2＋-ATP酶重新聚集到肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，當(dāng)細(xì)胞質(zhì)鈣離子的持續(xù)下降時心肌舒張。糖尿病時，氧化應(yīng)激（長鏈乙酰的聚積）和異常的膜脂質(zhì)含量也促成鈣離子轉(zhuǎn)移的異常。在糖尿病動物已觀察到肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2＋-ATP酶、鈉鉀泵、鈉鈣交換體和堿受體的功能和表達(dá)的變動；在糖尿病小鼠觀察到心臟肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2＋-ATP酶的過度表達(dá)改善了鈣離子的動態(tài)平衡和收縮。

五、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激

線粒體功能障礙促進(jìn)糖尿病心肌病的機制并不好理解，盡管如此，現(xiàn)有的證據(jù)表明高血糖誘導(dǎo)線粒體活性氧是一個重要的機制。線粒體的氧化代謝是心臟所需ATP的主要提供源。從脂肪酸氧化或者糖酵解產(chǎn)生的乙酰輔酶A在三羧酸循環(huán)代謝為還原型黃素腺嘌呤二核苷酸（FADH2）和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）。這些電子載體把電子轉(zhuǎn)移到線粒體的電子傳遞鏈，在這里產(chǎn)生ATP和ROS。在高脂肪酸氧化的環(huán)境下ROS的生成的增加誘導(dǎo)ROS的病理性聚積并導(dǎo)致氧化應(yīng)激和細(xì)胞損傷。另外，一些研究表明高血糖癥在NADPH促進(jìn)線粒體衍生的活性氧和Rac-1蛋白介導(dǎo)的產(chǎn)物的增加，這些都會促進(jìn)細(xì)胞凋亡。在糖尿病小鼠，通過Rac-1，NADPH氧化酶的激活可以誘導(dǎo)心肌重塑和功能障礙，這表明這兩個分子是相關(guān)的治療靶點。通過抗氧化酶對ROS的抑制防范著線粒體功能障礙和糖尿病心肌病。

六、腎素－血管緊張素系統(tǒng)的調(diào)節(jié)障礙

RAS參與糖尿病相關(guān)心力衰竭的發(fā)病機制正在得到更深的認(rèn)識。例如，AngⅡ（血管緊張素Ⅱ）對心功能有著不同的且廣泛的影響。在其他胰島素敏感的組織，如肝臟、骨骼肌和脂肪組織，胰島素也發(fā)揮著作用，在這些組織，胰島素影響著胰島素受體（IR）、IRS蛋白（胰島素受體種類蛋白）和下游影響因子PI3K、Akt和GLUT4。其基礎(chǔ)的分子機制還未得到明確闡釋，但是IR和IRS-1蛋白促進(jìn)胰島素脫敏的磷酸化已經(jīng)成形。AngⅡ通過AT1受體對心肌細(xì)胞和心肌纖維也產(chǎn)生直接的影響，促進(jìn)心臟肥大和纖維化。高血糖癥和糖尿病都會誘導(dǎo)心臟功能減退，而RAS的藥理抑制可以阻止這一結(jié)果。RAS的上調(diào)已在糖尿病得到描述，并且與心臟肥大和纖維化的進(jìn)展相關(guān)。另外，糖尿病和終末期心力衰竭患者的心臟中的心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表明氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和壞死與RAS的激活相關(guān)。

七、脂肪因子

歷史上，一直把脂肪組織看作是多余脂肪的倉庫，在代謝需要時可以及時的轉(zhuǎn)化?，F(xiàn)已知脂肪細(xì)胞分泌一些細(xì)胞因子（脂肪因子），這些脂肪因子在2型糖尿病和胰島素抵抗扮演重要角色，作用于身體很多器官。研究的熱點已經(jīng)集中到脂肪因子在改善和減緩代謝綜合征向2型糖尿病轉(zhuǎn)變的進(jìn)程的效果方面。盡管如此，在糖尿病時，循環(huán)的脂肪因子長期暴露的效果保證了更深入的研究。

1.瘦素 激素瘦素很大程度的參與到調(diào)節(jié)食物攝?。ㄍㄟ^對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍組織的能量代謝的作用）。然而，盡管對瘦素在糖尿病心肌病中的地位進(jìn)行了廣泛的研究，卻仍存在爭議。首先，瘦素被認(rèn)為在心臟中發(fā)揮著很大的不利的效果，包括負(fù)性肌力作用（通過內(nèi)源性產(chǎn)生的一氧化氮）、心臟肥大（通過自分泌對內(nèi)皮素和血管緊張素Ⅱ的刺激的應(yīng)答）和心臟效率的減低（通過增加的脂肪酸氧化和三酰甘油的水解）?，F(xiàn)在，越來越多的證據(jù)表明在糖尿病時，瘦素對心臟的保護不受脂毒素和相對缺氧環(huán)境的影響。通過對瘦素缺乏ob小鼠冠狀動脈結(jié)扎術(shù)后4周的死亡率的降低，對外源性瘦素的管理逆轉(zhuǎn)左心室功能障礙和肥大。盡管升高的血漿瘦素水平通常預(yù)示著CAD和HF患者的預(yù)后差，但瘦素可能防范缺血／再灌注損傷，這可能是通過ERK1／2和PI3K依賴性機制。對于這些明顯的矛盾一個可能的解釋是：刺激中心的效果、緩和的應(yīng)答和瘦素外周作用的復(fù)雜的相互作用結(jié)果。揭示這些多因素的作用將要求對瘦素受體的心臟非特異性滅活與瘦素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的效果的研究。

2.脂聯(lián)素 是脂肪組織來源的在高水平（5～10μg／ml）循環(huán)的激素。在人類和老鼠身上，血漿脂聯(lián)素水平與胰島素敏感性成正比，與高血壓、高血脂和胰島素抵抗成反比。脂聯(lián)素刺激肌肉的β氧化、抑制肝臟的葡萄糖產(chǎn)生，這些作用共同對抗代謝綜合征并保持整個身體能量的動態(tài)平衡。低水平的循環(huán)脂聯(lián)素與心肌梗死、冠心病和心力衰竭的高風(fēng)險相關(guān)。

最近，脂聯(lián)素的作用對心血管系統(tǒng)的機制已經(jīng)揭曉。SHIBATA ET AL報道了在心臟重塑的過程中脂聯(lián)素誘導(dǎo)出了抗肥大的效果；脂聯(lián)素缺乏的動物表明在胸主動脈縮窄術(shù)（TAC）后心室的肥大加重。相應(yīng)的，在TAC后，脂聯(lián)素循環(huán)水平的腺病毒重組通過激活A(yù)MPK來挽救心臟肥大。在另一個研究中，這個小組報道：脂聯(lián)素通過激活A(yù)MPK和環(huán)氧化酶2減輕了心肌的缺血－再灌注損傷。有趣的是，在心肌細(xì)胞中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素，這使得心肌細(xì)胞內(nèi)存在自分泌和旁分泌兩種分泌方式的可能性提高。最近得到證實：脂聯(lián)素治療可以通過脂聯(lián)素受體-1增加肌肉細(xì)胞內(nèi)的鈣離子水平；盡管如此，脂聯(lián)素對心肌細(xì)胞鈣離子的動態(tài)平衡的作用仍需做一鑒定。

3.抵抗素 在血漿是一個高級的混合物。從動物研究得到的充分證據(jù)表明在各種組織中抵抗素都有促進(jìn)胰島素抵抗的這一重要的催炎作用。流行病學(xué)調(diào)查揭示了循環(huán)抵抗素水平與發(fā)展的心力衰竭的危險性呈正相關(guān)。最近的一些研究表明抵抗素可以調(diào)節(jié)糖代謝、胰島素信號和糖尿病心臟的收縮性能。已經(jīng)報道抵抗素在孤立的小鼠心肌細(xì)胞中對葡萄糖的轉(zhuǎn)運的損害；在嚙齒類動物模型，抵抗素還通過周期性牽張和主動脈腔靜脈分流而上調(diào)，這表明抵抗素?fù)p害了心臟功能。在新生小鼠的心肌細(xì)胞中抵抗素的腺病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)隨著肥大基因表達(dá)的增加，觸發(fā)了更加嚴(yán)重的肥大。抵抗素也與ERK1／2-P38MAPK通路的激活及增加的636-絲氨酸的IRS-1的磷酸化相關(guān)。在成年人肌細(xì)胞中，抵抗素的腺病毒誘導(dǎo)減低了收縮力，可能是通過鈣離子順變電流的減少。因此，很可能是在糖尿病中觀察到的高水平的抵抗素促進(jìn)了心臟功能的損害，這一作用可能是通過心臟代謝的改變和心肌的胰島素抵抗的誘導(dǎo)而實現(xiàn)的。

八、分叉頭框家族轉(zhuǎn)錄因子

FoxO（分叉頭框家族蛋白）蛋白是在心肌中作為重要的胰島素和其他生長因子作用目標(biāo)的新興蛋白。最初確定是通過它們參與與白血病及橫紋肌肉瘤相關(guān)的染色體易位?，F(xiàn)有的大量證據(jù)表明FoxO家族的3個成員（FoxO1、FoxO3、FoxO4）是保持心臟收縮和心臟應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵。FoxO信號的直接代謝效應(yīng)還不完全清楚，而在心中的非心肌細(xì)胞部分的作用更是不得而知。

對于心臟功能，F(xiàn)oxO參與重構(gòu)、自噬、凋亡、氧化應(yīng)激反應(yīng)、代謝調(diào)節(jié)和細(xì)胞周期調(diào)控。通過各種轉(zhuǎn)錄目標(biāo)，F(xiàn)oxO通過對代謝酶和能量依賴性蛋白質(zhì)的調(diào)控使得對環(huán)境的變化變得容易。而傳統(tǒng)觀念是：PI3K-Akt信號抑制了FoxO依賴性的轉(zhuǎn)錄活動，在胰島素信號控制中，定位FoxO蛋白是中心環(huán)節(jié)。在主要的心肌細(xì)胞中FoxO的被迫表達(dá)通過Ca2＋／PP2A依賴性機制觸發(fā)Akt的磷酸化，這個機制最終降低胰島素敏感性并損害葡萄糖代謝。現(xiàn)在，我們正在測試這個通路作為代謝綜合征的潛在的方法和胰島素抵抗誘導(dǎo)的糖尿病心肌病的生理相關(guān)性。

九、可能的治療選擇

糖尿病心肌病的特異性治療還不存在，但是我們有理由相信在未來可能會出現(xiàn)。在糖尿病心肌病的發(fā)病機制中肌細(xì)胞胰島素抵抗的中心地位表明這個信號級聯(lián)放大時一個合理的靶向治療的起點：①生化模式的改變，包括飲食和鍛煉，可以降低T2DM的發(fā)病率并提高心血管的健康。②那些激活5′-AMP激活性蛋白激酶（AMPK），加強血糖控制的藥物，如二甲雙胍，可能對心血管有益處，AMPK在心臟調(diào)節(jié)代謝和能量動態(tài)平衡中起著關(guān)鍵的作用。相應(yīng)的，AMPK的激活在心臟缺血應(yīng)激的情況下可以發(fā)揮心臟保護作用。腸降血糖素、腸促胰島素通路的調(diào)節(jié)體，比如GLP-1激動藥已經(jīng)了解到它的心臟保護作用，但這些效果是否擴展到糖尿病心肌病的治療還不置可否。自由脂肪酸的調(diào)節(jié)體（一些最初確定的抗心絞痛藥物，如哌克昔林、曲美他嗪、雷諾嗪和胺碘酮）也已表明了潛在的益處以及可能減少脂毒性。白藜蘆醇（一種NAD依賴性蛋白去乙酰輔酶Sirt1的激動藥）降低血糖并增加胰島素敏感性，Sirt1調(diào)節(jié)FoxO轉(zhuǎn)錄因子的活性。還有，Sirt1調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α（PGC-1α）的活性，PGC-1α是和其他物質(zhì)一起參與線粒體生物合成和生物功能。更多Sirt1有力的激動藥正在發(fā)掘。最后，心臟興奮－收縮耦聯(lián)和胰島素信號異常的細(xì)胞治療和遺傳糾正作為心力衰竭治療的可能策略而興起。

十、結(jié) 論

目前，糖尿病心肌病的發(fā)病機制錯綜復(fù)雜、因素眾多并且對臨床很重要。糖尿病患者發(fā)生的多重的、交錯的事件在和胰島素抵抗一起導(dǎo)致糖尿病心肌病的情況下到達(dá)極點。近些年來，已經(jīng)出現(xiàn)了一些新的見解：增加了糖尿病心力衰竭的易損性。功能性的后果（包括收縮功能障礙、舒張功能障礙和最終心力衰竭）與血糖的控制相關(guān)。分子的和細(xì)胞的復(fù)雜的排列的改變使得這些器官水平的功能性改變先發(fā)生，它們中一些是無癥狀的人和實驗的糖尿病模型。

隨著時間的推移，對心臟的長期和連續(xù)的代謝性應(yīng)激導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)和功能的進(jìn)行性退化。這表明在疾病的早期，可能需要針對具體的代謝和結(jié)構(gòu)紊亂進(jìn)行治療性干預(yù)。這是因為嚴(yán)格的高血糖的控制（盡管是治療的關(guān)鍵）并沒有實現(xiàn)有意義的發(fā)病率與死亡率的受益。最近很多關(guān)于代謝控制、胰島素抵抗和糖尿病相關(guān)的紊亂的機制的研究預(yù)示著對快速增長的糖尿病患者帶來益處的新興治療的出現(xiàn)。

（何兆初 劉振國）