一、前 言

許多大規(guī)模人群和干預(yù)研究已經(jīng)證實(shí)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是冠心病的一個(gè)關(guān)鍵危險(xiǎn)因子。在此基礎(chǔ)之上，美國(guó)膽固醇教育計(jì)劃（NCEP）的成人治療組第三次報(bào)告指南（ATP-Ⅲ）建議血脂異常的一線治療主要是降低LDL-C。

圖103-1　治療目標(biāo)

在調(diào)脂治療中，LDL-C和non-HDL-C被推薦作為第一和第二治療目標(biāo)。non-HDL-C包括LDL-C以及致動(dòng)脈粥樣硬化的且富含三酰甘油的脂蛋白。當(dāng)三酰甘油的濃度超過200mg／dl時(shí)，極低密度脂蛋白（VLDLs）也會(huì)升高。通過Friedewald公式計(jì)算得到的LDL-C也包括中密度脂蛋白（IDL）和脂蛋白（LPa）。血漿中三酰甘油的濃度反映的是所有脂蛋白中三酰甘油的含量。臨床測(cè)定的結(jié)果包括載脂蛋白B100（Apo B100）和載脂蛋白B48（Apo B48）。每個(gè)LDL-C、VLDL-C、IDL-C和LPa顆粒都含有一個(gè)Apo B100分子，而每個(gè)乳糜微粒和乳糜微粒殘余物都含有一個(gè)Apo B48分子。乳糜微粒和乳糜微粒殘余物能被機(jī)體迅速代謝，并產(chǎn)生少量的Apo B。HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；IDL：中密度脂蛋白；LDLC：低密度脂蛋白膽固醇；LP（a）：脂蛋白（a）；VLDL：低密度脂蛋白

與LDL-C不同，非高密度脂蛋白膽固醇（non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）是定量所有含有載脂蛋白B的致動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白，除了低密度脂蛋白外還包括極低密度脂蛋白、中間密度脂蛋白、脂蛋白（a）、乳糜顆粒以及乳糜顆粒殘余物（圖103-1）。通過總膽固醇的含量減去高密度脂蛋白的含量可以簡(jiǎn)單的計(jì)算得到非高密度脂蛋白膽固醇的含量。目前美國(guó)膽固醇教育計(jì)劃的成人治療組第三次報(bào)告指南推薦將non-HDL-C作為三酰甘油≥200mg／dl人群的第二治療目標(biāo)。non-HDL-C的治療目標(biāo)值為130mg／dl，高于LDL-C的治療目標(biāo)值。這種評(píng)估來源于佛萊明翰（Framingham）研究中百分位數(shù)分布的情況。因此，一個(gè)患者LDL-C的治療目標(biāo)值為100mg／dl，那么他的non-HDL-C的治療目標(biāo)值就應(yīng)為130mg／dl。

二、殘余風(fēng)險(xiǎn)超過低密度脂蛋白膽固醇

雖然有研究證實(shí)應(yīng)用他汀類藥物治療能夠成功的降低LDL-C，但是在這些研究中我們也能夠清晰地看到心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)依然存在。有證據(jù)表明極高危的患者即使將其低密度脂蛋白降低到更低的治療目標(biāo)值（＜70mg），他們?nèi)匀粫?huì)有高的殘余風(fēng)險(xiǎn)。在治療值達(dá)到新目標(biāo)的研究中，與阿托伐他汀10mg／d治療組相比，阿托伐他汀80mg／d治療組能夠?qū)⒅饕难苁录娘L(fēng)險(xiǎn)降低22%，在5年的隨訪中，11個(gè)病人里只有1個(gè)病人發(fā)生心血管事件。對(duì)來源于14個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的90 056名受試者進(jìn)行Meta分析顯示他汀治療后低密度脂蛋白每降低1mmol／L就能夠使主要的心血管事件減少21%。盡管這個(gè)結(jié)果讓人印象深刻，但是在隨訪5年后，主要心血管事件的殘余風(fēng)險(xiǎn)仍然很高；與對(duì)照組中有18%的病人發(fā)生心血管事件相比，他汀治療組中也有14%的病人發(fā)生心血管事件。

三、一個(gè)更好的預(yù)測(cè)因子——非高密度脂蛋白膽固醇

以往已有許多研究對(duì)LDL-C或non-HDL-C與冠心?。–HD）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系進(jìn)行探討。一項(xiàng)由衛(wèi)生專業(yè)人員隨訪的病例對(duì)照研究顯示non-HDL-C對(duì)遠(yuǎn)期CHD發(fā)生事件的風(fēng)險(xiǎn)率為2.76（95%CI：1.66～4.58），而LDL-C對(duì)遠(yuǎn)期CHD發(fā)生事件的風(fēng)險(xiǎn)率為1.81（95% CI：1.12～2.93），這表明相對(duì)于LDL-C而言，non-HDL-C可能與CHD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的程度更加密切。脂質(zhì)研究的臨床工程長(zhǎng)期隨訪研究調(diào)查了2 406名男性和2 058名女性患者幾個(gè)血脂參數(shù)與心血管疾病死亡率之間的關(guān)系，這項(xiàng)研究持續(xù)時(shí)間超過了19年。研究顯示與non－HDL-C水平低于160mg／dl男性患者相比，那些non-HDL-C的水平超過220mg／dl的患者遠(yuǎn)期CHD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)率達(dá)到2.14（95%CI：2.50～3.04）。然而，相對(duì)于LDL-C低于130mg／dl的男性患者，LDL-C的水平超過190mg／dl的患者其遠(yuǎn)期CHD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)率為1.77（95% CI：1.22～2.59）。女性患者群體研究結(jié)果與上述結(jié)果相似。

在由男性志愿者參與的Framinghan子項(xiàng)目研究中顯示LDL-C的標(biāo)準(zhǔn)差每增加一，其CHD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)相應(yīng)增加（OR：1.11；95%CI：0.97～1.27）；而non-HDL-C所致CHD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)率為1.22（95%CI：1.06～1.40）。在女性患者中，LDL-C和non-HDL-C的標(biāo)準(zhǔn)差每增加一，其對(duì)應(yīng)的遠(yuǎn)期CHD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)率分別增加1.20（95%CI：0.99～1.46）和1.28（95%CI：1.06～1.56）。

Framingham心臟研究數(shù)據(jù)同樣顯示（2 693名男性患者和3 101名女性患者），在LDL-C和non-HDL-C聯(lián)合分布的基礎(chǔ)上經(jīng)多變量調(diào)整后，在每個(gè)non-HDL-C的濃度水平，LDL-C的濃度與CHD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無相關(guān)性；相比之下，在每個(gè)LDL-C的濃度水平，non-HDL-C顯示出與CHD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有較強(qiáng)的正相關(guān)性并且呈梯度相關(guān)。另一項(xiàng)研究表明，在合并糖尿病的冠心病患者中其CHD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的程度并沒有隨著LDL-C的升高而增加，然而，其CHD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的程度卻隨著non-HDL-C的升高而增加，由此得出結(jié)論：在合并糖尿病的冠心病患者中，與LDL-C相比，non-HDL-C可作為冠心病死亡的更有力的預(yù)測(cè)因子。

最近Mora等人對(duì)以往身體健康的婦女進(jìn)行了一項(xiàng)調(diào)查研究，以評(píng)估是否能夠通過磁共振（NMR）的方法檢測(cè)脂蛋白顆粒來預(yù)測(cè)心血管事件，以及如何將這些參數(shù)與直接測(cè)得的標(biāo)準(zhǔn)血脂濃度和用免疫方法測(cè)得的載脂蛋白濃度進(jìn)行比較。研究結(jié)果顯示通過磁共振測(cè)定的脂蛋白來預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與直接測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)血脂或載脂蛋白預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的效果相似，但該方法并無優(yōu)越之處。磁共振測(cè)定LDL-C顆粒濃度來預(yù)測(cè)心血管發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有著較好的效果（OR：2.51；95%CI：1.91～3.30），其效果與通過檢測(cè)non-HDL-C（OR2.52；95%CI：1.95～3.25）或檢測(cè)載脂蛋白B100（OR：2.57；95%CI：1.98～3.33）來預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的效果相似，這比通過檢測(cè)LDL-C來預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的效果要好（OR：1.74；95%CI：1.40～2.16）。

圖103-2　不同脂質(zhì)和脂蛋白濃度水平時(shí)發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)比

對(duì)來源于68項(xiàng)前瞻性研究的302 430例以往無心血管疾病的受試者采用新的危險(xiǎn)因子進(jìn)行協(xié)同評(píng)估，這些研究主要集中在歐洲和北美地區(qū)。分析研究表明，non-HDL-C和載脂蛋白B預(yù)測(cè)冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的效果基本相似（圖103-2）。此外，在直接測(cè)定LDL-C濃度的亞組中，nHDL-C預(yù)測(cè)CHD事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)率為1.42（95%CI：1.06～1.91），而LDL-C預(yù)測(cè)CHD事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)率為1.38（95%CI：1.09～1.73）。

歐洲的癌癥前瞻性研究以及營(yíng)養(yǎng)－諾?？搜芯渴前^21 000名受試者的11年隨訪數(shù)據(jù)的研究，該研究的對(duì)象為年齡在45—79歲、一級(jí)預(yù)防的男性和女性受試者，最近人們對(duì)該研究進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示即使在低LDL-C水平（＜100mg／dl）受試者個(gè)體之間，其中non-HDL-C超過130mg／dl的患者經(jīng)多變量調(diào)整后的遠(yuǎn)期冠心病發(fā)生事件的風(fēng)險(xiǎn)率仍達(dá)到1.84（95%CI：1.12～3.04），與那些non-HDL-C水平低于130mg／dl患者的風(fēng)險(xiǎn)率接近。在統(tǒng)計(jì)學(xué)上，non-HDL-C的標(biāo)準(zhǔn)差每增加1，其所致的心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（OR：1.54；95%CI：1.35～1.74）明顯高于LDL-C的標(biāo)準(zhǔn)差增加（OR：1.22；95%CI：1.17～1.27）所致的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，將該研究還根據(jù)受試者基礎(chǔ)狀態(tài)時(shí)LDL-C的水平分別和三酰甘油的水平、non-HDL-C的水平，或者總膽固醇（TC）與HDL-C比值的情況進(jìn)行分組，計(jì)算受試者在隨訪期間無心血管事件發(fā)生的生存時(shí)間并繪制Kaplan-Meier曲線（圖103-3）。圖中可見LDL-C并不有助于將CHD的患者與那些過去沒有將non-HDL-C納入考察指標(biāo)的受試者區(qū)別開。相反，LDL-C與CHD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間的相關(guān)性與其三酰甘油水平以及總膽固醇與HDL-C的比值無關(guān)。

圖103-3　不同亞組的Kaplan-Meier生存曲線

根據(jù)血漿中脂質(zhì)水平的中位數(shù)將受試者分為不同亞組，繪制Kaplan-Meier生存曲線：（a）LDL-C（＜或≥150.6mg／dl）和HDL-C（＜或≥177.6mg／dl）；（b）LDL-C（＜或≥150.6mg／dl）和TG（＜或≥128.3mg／dl）；（c）LDL-C（＜或≥150.6mg／dl），TG和HDL-C的比值（＜或≥4.42）。HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油。

四、將非高密度脂蛋白作為治療目標(biāo)

Robinson等人對(duì)non-HDL-C降低與CHD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系進(jìn)行Meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，non-HDL-C可作為預(yù)防冠心病的一個(gè)重要治療目標(biāo)。大多數(shù)調(diào)脂藥物單一使用時(shí)使non-HDL-C降低的百分比與CHD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少的百分比成1∶1關(guān)系。最近一項(xiàng)post-hoc分析對(duì)已確診為冠心病并接受他汀類藥物治療患者的幾個(gè)血脂參數(shù)與CHD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相對(duì)關(guān)系進(jìn)行評(píng)價(jià)。該分析包括參加尋找治療新目標(biāo)試驗(yàn)的10 001名患者以及參加通過強(qiáng)化降脂治療以便更進(jìn)一步減少終點(diǎn)事件發(fā)生率試驗(yàn)的8 888名受試者，結(jié)果顯示non-HDL-C治療時(shí)的水平與心血管終點(diǎn)事件間的相關(guān)性優(yōu)于LDL-C水平與心血管終點(diǎn)事件間的相關(guān)性。當(dāng)LDL-C和non-HDL-C同時(shí)被觀察時(shí)，LDL-C與主要心血管事件的正相關(guān)性就消失了，而non-HDL-C仍然顯示出與主要心血管事件的正相關(guān)性（OR：1.31；95%CI：1.19～1.44）。

五、結(jié) 論

盡管我們積極的降低患者的LDL-C，患者發(fā)生主要心血管事件仍有顯著的殘余風(fēng)險(xiǎn)。目前，有證據(jù)一致支持non-HDL-C的降低與心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的減少有關(guān)。與LDL-C相比，non-HDL-C是一個(gè)更全面的測(cè)量致動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)顆粒的指標(biāo)。在預(yù)測(cè)心血管事件能力上，non-HDL-C要優(yōu)于LDL-C，而且已有研究證明non-HDL-C預(yù)測(cè)冠心病發(fā)生的效果與載脂蛋白B相似。更重要的是non-HDL-C的檢測(cè)不會(huì)產(chǎn)生額外費(fèi)用。因此，我們建議，在臨床實(shí)踐中應(yīng)該更多注意冠心病高風(fēng)險(xiǎn)患者的non-HDL-C，并通過治療使其達(dá)到治療目標(biāo)值。

總之，鑒于在預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面non-HDL-C的效果優(yōu)于LDL-C，并且已經(jīng)證實(shí)降低non-HDL-C對(duì)患者有益，將來的血脂異常治療指南中我們應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)non-HDL-C在指導(dǎo)心血管疾病預(yù)防策略時(shí)的重要性。這就更需要在日后的常規(guī)血脂檢查單中增加一項(xiàng)non－HDL-C的檢測(cè)報(bào)告，尤其是因?yàn)樵黾釉擁?xiàng)并未增加額外費(fèi)用。

（吳平生 陳冬冬）