自從1988年發(fā)現(xiàn)第1個(gè)mtDNA突變以來，目前已發(fā)現(xiàn)100多個(gè)與疾病相關(guān)的點(diǎn)突變、200多種缺失和重排。大約60％的點(diǎn)突變影響tRNA，35％影響多肽鏈的亞單位，5％影響rRNA。mtDNA基因突變可影響氧化磷酸化（OXPHOS）功能，使ATP合成減少，一旦線粒體不能提供足夠的能量可引起細(xì)胞發(fā)生變性甚至壞死，導(dǎo)致一些組織和器官功能的減退，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。

一、突變率

mtDNA突變率比n DNA高10～20倍，其原因有以下幾點(diǎn)：①mtDNA中基因排列非常緊湊，任何mtDNA的突變都可能會(huì)影響其基因組內(nèi)的某一重要功能區(qū)域。②mtDNA是裸露的分子，不與組蛋白結(jié)合，缺乏組蛋白的保護(hù)。③mtDNA位于線粒體內(nèi)膜附近，直接暴露于呼吸鏈代謝產(chǎn)生的超氧粒子和電子傳遞產(chǎn)生的羥自由基中，極易受氧化損傷。例如， mtDNA鏈上的脫氧鳥苷（d G）可轉(zhuǎn)化成羥基脫氧鳥苷（8－OH－d G），導(dǎo)致mtDNA點(diǎn)突變或缺失。④mtDNA復(fù)制頻率較高，復(fù)制時(shí)不對稱。親代重鏈被替換下來后，長時(shí)間處于單鏈狀態(tài)，直至子代輕鏈合成，而單鏈DNA可自發(fā)脫氨基，導(dǎo)致點(diǎn)突變。⑤缺乏有效的DNA損傷修復(fù)能力。

確定一個(gè)mtDNA是否有致病性突變，有以下幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：①突變發(fā)生于高度保守的序列或發(fā)生突變的位點(diǎn)有明顯的功能重要性；②該突變可引起呼吸鏈缺損；③正常人群中未發(fā)現(xiàn)該mtDNA突變類型，在來自不同家系但有類似表型的患者中發(fā)現(xiàn)相同的突變；④有異質(zhì)性存在，而且異質(zhì)性程度與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

二、突變類型

mtDNA突變類型主要包括點(diǎn)突變、大片段重組和mtDNA數(shù)量減少。

（一）點(diǎn)突變

點(diǎn)突變發(fā)生的位置不同，所產(chǎn)生的效應(yīng)也不同。已知的由mtDNA突變所引起的疾病中，2／3的點(diǎn)突變發(fā)生在與線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)翻譯有關(guān)的tRNA或rRNA基因上，使tRNA和rRNA的結(jié)構(gòu)異常，影響mtDNA編碼的全部多肽鏈的翻譯過程，導(dǎo)致呼吸鏈中多種酶合成障礙；點(diǎn)突變發(fā)生于mRNA相關(guān)的基因上，可導(dǎo)致多肽鏈合成過程中的錯(cuò)義突變，進(jìn)而影響氧化磷酸化相關(guān)酶的結(jié)構(gòu)及活性，使細(xì)胞氧化磷酸化功能下降。

（二）大片段重組

mtDNA的大片段重組包括缺失和重復(fù)，以缺失較為常見。大片段的缺失往往涉及多個(gè)基因，可導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化功能下降，產(chǎn)生的ATP減少，從而影響組織器官的功能。

最常見的缺失是8 483～13 459位堿基之間5.0kb的片段，該缺失約占全部缺失患者的1／3，故稱“常見缺失”（common deletion），由于A8、A6、COXⅢ、ND3、ND4L、ND4、ND5及部分tRNA基因的丟失，造成氧化磷酸化中某些多肽不能生成，ATP生成減少，多見于Kearns－Sayre綜合征（KSS）、缺血性心臟病等；另一個(gè)較為常見的缺失是8 637～16 073位堿基之間7.4kb的片段，兩側(cè)有12bp的同向重復(fù)序列，丟失了A6、COXⅡ、ND3、ND4L、ND4、ND5、ND6、cytb、部分tRNA和D－環(huán)區(qū)的序列，多見于與衰老有關(guān)的退行性疾病；第3種常見的缺失是第4 389～14 812位堿基之間10.4kb的片段，由于大部分基因丟失，能量代謝受到嚴(yán)重破壞。

引起mtDNA缺失的原因可能是mtDNA分子中同向重復(fù)序列的滑動(dòng)復(fù)制或同源重組，典型疾病為KSS、慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓（CPEO）等。

（三）mtDNA數(shù)量減少

mtDNA數(shù)量的減少可為常染色體顯性或隱性遺傳，即提示該病由核基因缺陷所致線粒體功能障礙。

三、突變的修復(fù)

過去人們認(rèn)為線粒體中缺乏DNA修復(fù)系統(tǒng)，近年來的研究表明，線粒體有一定的自我修復(fù)能力。

mtDNA的修復(fù)機(jī)制主要有兩種。一種為切除修復(fù)：核酸內(nèi)切酶先切除損傷DNA片段，然后DNA聚合酶以未損傷鏈為模板，復(fù)制正確的核苷酸序列以填補(bǔ)形成的空缺。線粒體內(nèi)存在上述過程所需的幾種酶。另一種為轉(zhuǎn)移修復(fù)：通過轉(zhuǎn)移酶識(shí)別突變核苷酸（如甲基化核苷酸），并將該突變核苷酸清除。線粒體中雖然存在該修復(fù)類型所需的某些酶，但種類較少，清除突變堿基的能力遠(yuǎn)低于n DNA，而且在分裂旺盛的組織中有酶活性，在分裂終末組織（如腦組織）中則無酶活性。