【概述】

肺弓形蟲?。╬ulmonary toxoplasmosis）是指弓形蟲引起的急性或慢性呼吸道感染，包括弓形蟲性肺炎、支氣管炎及胸膜炎。本病為全身性或系統(tǒng)性弓形蟲感染累及肺部或肺內(nèi)潛在感染復(fù)活或肺部原發(fā)弓形蟲感染的表現(xiàn)，1963年Ludlam等首先提出肺弓形蟲病的概念，認(rèn)為弓形蟲可引起不典型肺炎。1957年Hopper綜合21例弓形蟲病死亡病例，其中62%伴有弓形蟲肺病。Catterall等對免疫缺陷患者死于弓形蟲病的尸解材料中發(fā)現(xiàn)，肺弓形蟲感染率達(dá)22%～100%，Oksenhendler等提出AIDS患者中有1%～3%患有肺弓形蟲病。據(jù)1990年程玉芝等調(diào)查在我國正常人血清學(xué)檢測（IHA法）統(tǒng)計(jì)陽性率為5．17%，性別、年齡無明顯差異，但農(nóng)村人群顯著高于城市人群，經(jīng)常接觸家畜者比不接觸者感染率為高。1991年甘紹伯報(bào)道我國肺弓形蟲病的發(fā)病率約占弓形蟲病的6%。

【病因和發(fā)病機(jī)制】

（一）病原學(xué)

病原體為剛地弓形蟲（toxoplasma gondii），現(xiàn)已證實(shí)有45種哺乳動(dòng)物、70種鳥類和5種冷血?jiǎng)游镒匀桓腥竟蜗x。弓形蟲有雙宿主生活周期，貓及貓科動(dòng)物為其終宿主，在其體內(nèi)進(jìn)行有性及無性繁殖。其他大部分動(dòng)物包括鳥類及人為其中間宿主，在其體內(nèi)僅能進(jìn)行無性繁殖。本蟲在繁殖階段中可分為速殖子、包囊、裂殖體、配子體和囊合子五期，前三期為無性生殖，在人或其他動(dòng)物組織內(nèi)進(jìn)行，常致全身感染，后兩期為有性生殖，僅見于終宿主的小腸內(nèi)形成局部感染。速殖子見于急性感染期，存在于中間宿主或終宿主細(xì)胞內(nèi)或滲出液中，在外界迅速死亡，對人體無重要傳染意義。包囊見于慢性期，可數(shù)月、數(shù)年或終身存在于中間宿主或終宿主的腦、肌肉、肺等細(xì)胞內(nèi)，內(nèi)含數(shù)十至數(shù)千個(gè)囊殖體。裂殖體和配子體在終宿主小腸黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)發(fā)育，經(jīng)有性繁殖產(chǎn)生囊合子，后者由貓及貓科動(dòng)物糞便排出體外，經(jīng)2～4天發(fā)育成有2個(gè)孢子囊，各有4個(gè)子孢子的有感染力的囊合子。囊殖體及囊合子均為重要的傳染源。

（二）危險(xiǎn)人群

1．與弓形蟲宿主，特別是貓、豬、牛、羊等有密切接觸，或喜食生嫩未熟肉類的人群。

2．免疫損傷者，包括患惡性腫瘤、白血病患者或接受化療、放療治療者；輸血、骨髓器官移植并接受免疫抑制劑治療者；某些膠原性疾病或嚴(yán)重感染長期應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素或抗生素治療者；愛滋病患者或HIV感染者。

（三）發(fā)病機(jī)制

主要經(jīng)消化道感染，人誤食含有弓形蟲囊合子或包囊后，子孢子和囊殖體逸出，侵入胃腸道血管、淋巴管播散至全身各器官，弓形蟲藉其前部的類錐體及棒狀體的作用，侵入人體各種有核細(xì)胞中，并迅速繁殖至細(xì)胞破裂，速殖體逸出，再侵入其他有核細(xì)胞內(nèi)，反復(fù)進(jìn)行，導(dǎo)致組織發(fā)生急性炎癥、壞死、肉芽腫形成乃至鈣化。當(dāng)宿主產(chǎn)生細(xì)胞免疫力后，弓形蟲繁殖減慢，多個(gè)原蟲細(xì)胞被包圍在一起形成包囊，包囊可長期存在而形成隱性感染。肺弓形蟲病可能來自其他部位的速殖體血行性播散至肺，但也可由肺內(nèi)存在的隱性感染復(fù)發(fā)或肺部弓形蟲原發(fā)感染。

【臨床表現(xiàn)】

先天性和獲得性弓形蟲病均可累及肺部。先天性是經(jīng)胎盤垂直感染，獲得性多經(jīng)消化道傳染，肺弓形蟲病一般有發(fā)熱、疲勞、體重減輕、咳嗽、胸痛、氣急、肢端發(fā)紺、肺部干、濕啰音。X線胸片示有肺間質(zhì)及實(shí)質(zhì)性病變，易與彌漫性肺纖維化混淆，應(yīng)予注意。根據(jù)呼吸道的臨床及病理表現(xiàn)，可將肺弓形蟲病分為以下幾型：

1．亞臨床型　肺部已有弓形蟲感染，但處在潛伏或靜止?fàn)顟B(tài)，弓形蟲包囊寄生于肺泡壁內(nèi)或肺泡上皮細(xì)胞中，無明顯炎癥反應(yīng)，亦無明顯臨床癥狀，此型患者用血清學(xué)或病理學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)。

2．支氣管炎型　弓形蟲累及支氣管時(shí)，出現(xiàn)細(xì)支氣管壁、支氣管壁充血水腫，少量炎癥細(xì)胞浸潤。臨床上可有明顯咳嗽咳痰，痰中帶血，偶亦可有哮喘樣發(fā)作。體查兩肺可聽到干啰音或哮鳴音。X線胸片可見兩肺紋理增強(qiáng)，邊緣欠清，或沿肺紋走向有點(diǎn)狀、斑片狀邊緣不清的小陰影。

3．間質(zhì)性肺炎型　Colby等認(rèn)為此型是弓形蟲肺炎最常見的或主要表現(xiàn)。肺泡壁及細(xì)支氣管壁周圍有充血、水腫，肺間質(zhì)及肺泡有少量漿液纖維素滲出及炎癥細(xì)胞浸潤，肺泡上皮內(nèi)可找到弓形蟲速殖體、包囊。臨床上可有低熱、咳嗽、少量咳痰。X線胸片可見兩肺紋理呈網(wǎng)結(jié)節(jié)狀或毛玻璃狀。

4．壞死性肺炎型　此型可能是間質(zhì)性肺炎型進(jìn)一步惡化所致。兩肺病變常呈彌漫性分布，間或有呈多灶性散在分布，病灶中心可有嗜酸性或凝固性壞死，壞死灶內(nèi)及其周圍可找到較多典型弓形蟲，此種壞死性結(jié)節(jié)對弓形蟲肺炎最具特征性。臨床上患者可有高熱、咳嗽、咳痰、咯血或痰中帶血、胸痛、氣急、呼吸困難，兩肺干或濕啰音等。

5．大葉性肺炎型　弓形蟲肺炎嚴(yán)重者可波及大葉范圍，較為少見，偶發(fā)于新生兒、兒童及免疫功能缺陷者，急性者肺部感染癥狀非常明顯。X線胸片示肺大葉炎癥，類似大葉性肺炎。Garcia等曾報(bào)道1例尸解見肺全葉實(shí)變，其中有多數(shù)典型弓形蟲速殖體及中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤，支氣管旁淋巴結(jié)腫大。

6．肉芽腫性肺炎型　多見于慢性肺弓形蟲病，主要是機(jī)體受感染產(chǎn)生免疫反應(yīng)后，組織細(xì)胞或巨噬細(xì)胞增生，吞噬弓形蟲，形成肉芽腫樣病變，典型者稱為弓形蟲瘤（toxoplasmoma），以后纖維母細(xì)胞增生和巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，可出現(xiàn)局部肺纖維化。X線胸片可見多發(fā)性結(jié)節(jié)狀密度增高陰影，或伴周圍纖維組織增生。

7．弓形蟲胸膜炎型　弓形蟲肺部病變?nèi)缋奂靶啬た捎邪l(fā)熱、胸痛、咳嗽、胸膜摩擦音、胸腔積液等。

上述改變可能是弓形蟲侵犯肺臟后不同時(shí)期的表現(xiàn)。

【實(shí)驗(yàn)室檢查】

（一）一般檢查

外周血白細(xì)胞正?；蜉p度增加，淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞稍增多，可有異常淋巴細(xì)胞，血沉常增快。

（二）直接鏡檢

可用患者血液、骨髓、腦脊液、胸水、痰等沉淀涂片，或淋巴結(jié)活體組織印片，用Giemsa或Wright染色鏡檢，找到弓形蟲確診，但檢出率不高。

（三）動(dòng)物接種或組織培養(yǎng)

最常用，取患者血液、骨髓、腦脊液、胸水、痰等給小鼠、雞胚接種培養(yǎng)。國內(nèi)亦有用Hela細(xì)胞、兔睪丸單層纖維母細(xì)胞培養(yǎng)報(bào)道。

（四）血清學(xué)檢查

是目前普遍應(yīng)用的一種新的檢查方法，尤其是弓形蟲病原學(xué)診斷較困難的情況下，免疫學(xué)診斷更顯重要，尤具實(shí)用價(jià)值。目前常用的有：

1．染色試驗(yàn)（sabin feldman dye test）是用活的弓形蟲分別置于不同稀釋度的正常人及病人的血清中混和，37℃孵育1小時(shí)，涂片堿性亞甲藍(lán)染色，如病人血清中有抗體，則蟲體對亞甲藍(lán)不著色，否則和正常人一樣，蟲體對堿性亞甲藍(lán)著色較濃。此法只適用于弓形蟲感染血清學(xué)抗體檢測的特殊試驗(yàn)，敏感性、特異性、重復(fù)性均佳，可用于早期診斷，發(fā)病后10～14天即開始陽性，3～5周達(dá)高峰，能持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。低效價(jià)（每份血清1∶8以上）示慢性或既往感染。雙份血清有≥4倍抗體或單份血清1∶256以上時(shí)，表示有活動(dòng)性感染，1∶1　024以上示有急性感染。但因操作技術(shù)較復(fù)雜，且需用活的蟲體，故一般實(shí)驗(yàn)室難推廣使用。

2．補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)　發(fā)病1個(gè)月以上才能顯示，持續(xù)4～7個(gè)月，最多不超過2年，如1∶4陽性示既往感染，1∶8陽性示近期活動(dòng)性感染，1∶32示急性感染。

3．間接血球凝聚試驗(yàn)（IHA）　感染后1個(gè)月左右出現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間可達(dá)數(shù)年，此法操作簡便，敏感性較好，但特異性及重復(fù)性較差。雙份血清≥4倍具有診斷意義，單份血清1∶64以上為既往感染，1∶256以上為新近感染，1∶1　024以上為急性發(fā)病。

4．間接免疫熒光抗體試驗(yàn)（IFAT）　用于測定IgG抗體，弓形蟲感染后可持續(xù)陽性數(shù)周、數(shù)月，此法較染色試驗(yàn)及補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)敏感，操作簡便，敏感性、特異性、重復(fù)性均較好，有抗核抗體或類風(fēng)濕因子存在時(shí)可出現(xiàn)假陽性。單份血清1∶8為陽性，≥1∶64為急性感染，急性活動(dòng)性患者滴度應(yīng)在1∶1　024以上。

5．雙抗體酶聯(lián)免疫吸附夾心法檢測循環(huán)抗原（CAg）　測定血中弓形蟲循環(huán)抗原CAg及特異性抗體，最為常用和簡便，一般認(rèn)為血清中CAg（＋）、IgM（＋），或IgA（＋）表示急性或活動(dòng)性感染，IgG（＋）示既往或慢性感染，IgG復(fù)查如滴定度增加4倍以上示感染復(fù)發(fā)。但在免疫抑制患者此試驗(yàn)常陰性。

6．直接免疫固相凝集試驗(yàn)（DIFA）　測定弓形蟲IgG抗體，敏感性與特異性均佳，與IgG、IFAT的符合率幾近100%，適用于弓形蟲感染的常規(guī)篩選診斷。

7．弓形蟲多功能免疫凝集吸附試驗(yàn)（ISAGA）　即TOXOIgG／IgA／IgM，多用于DIFA陽性或可疑陽性者復(fù)查，如IgA≥1∶64、IgM≥256則確診患者有活動(dòng)性弓形蟲感染，應(yīng)及時(shí)予以治療。

（五）支氣管肺泡灌洗（BAL）

BAL診斷肺弓形蟲的價(jià)值已被肯定，最常用的方法是將BALF離心沉淀涂片Giemsa染色鏡檢。Oksenhendler等給13例HIV感染伴肺炎患者行BAL，其中10例涂片找到弓形蟲確診，Candolf等報(bào)道，原發(fā)性肺弓形蟲病BALF發(fā)現(xiàn)弓形蟲2周后，血清學(xué)試驗(yàn)才出現(xiàn)陽性反應(yīng)，提示用BALF涂片鏡檢弓形蟲有早期診斷價(jià)值。此外尚有人將BALF行石蠟包埋切片、PCR檢測等，均有一定診斷價(jià)值。

（六）肺活檢

有個(gè)別報(bào)道用纖支鏡經(jīng)支氣管肺活檢印片Giemsa染色及開胸活檢獲得肺弓形蟲病的明確診斷，但為創(chuàng)傷性檢查，其價(jià)值尚有待追蹤評價(jià)。

（七）皮內(nèi)試驗(yàn)

用已受感染的小白鼠腹腔液或雞胚絨毛尿囊膜作為抗原行皮內(nèi)試驗(yàn)，可出現(xiàn)遲發(fā)性反應(yīng)，注射后48小時(shí)判定結(jié)果。但由于弓形蟲感染后4～8個(gè)月才能出現(xiàn)皮膚免疫反應(yīng)，故該試驗(yàn)不能診斷急性感染，但可篩選出慢性或已治愈的弓形蟲病，可用于流行病學(xué)調(diào)查。

【治療】

（一）乙胺嘧啶（pyrimethamin）

為葉酸拮抗劑，對消滅速殖子有效，能控制臨床癥狀，但對包囊無效。與磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲基嘧啶（SM1）或磺胺二甲基嘧啶（SM2）有協(xié)同作用。單獨(dú)應(yīng)用成人劑量第1天為75～100mg，每日2次，以后25～50mg／d，連服1個(gè)月。與磺胺類藥物伍用則第1天劑量為50～70mg，以后25mg／d。嬰兒治療開始頭3天劑量每日為1mg／kg，分2次服用，以后改為每日0．5mg／kg。由于乙胺嘧啶有致畸作用，故妊娠3個(gè)月以內(nèi)孕婦禁服。又它對骨髓有抑制作用，因此除AIDS患者外，可常規(guī)口服甲酰四氫葉酸5～10mg／d，但不能直接用葉酸，因后者可拮抗乙胺嘧啶的抗弓形蟲作用。

（二）磺胺嘧啶

有抑制二氫葉酸合成酶作用，而乙胺嘧啶則抑制葉酸代謝后階段的二氫葉酸還原酶，故二者聯(lián)合用藥對弓形蟲速殖子有協(xié)同作用，成人劑量4g／d，可加等量重碳酸鈉，分2次口服，療程約1個(gè)月。兒童劑量每日100mg／kg。復(fù)方新諾明及磺胺異唑?qū)蜗x的作用較差。

（三）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

螺旋霉素（Spiramycin）是較早應(yīng)用于急性獲得性弓形蟲感染的妊娠婦女的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，成人每日2～4g，分4次口服。不良反應(yīng)較乙胺嘧啶及磺胺嘧啶低，僅大劑量時(shí)有胃腸道反應(yīng)，故Matsui主張?jiān)衅诠蜗x感染患者盡可能早些應(yīng)用螺旋霉素治療，減少胎、嬰畸形發(fā)生率；羅紅霉素（Roxithromycin）是紅霉素的肟乙醚衍生物，對實(shí)驗(yàn)感染RH株和C56株弓形蟲感染的小鼠有治療作用，但對小鼠腦內(nèi)包囊無作用，與γ－干擾素聯(lián)用有協(xié)同作用；此外，阿齊霉素（Azithromycin）、克拉霉素也有一定療效。不過，大環(huán)內(nèi)酯類藥不易透過胎盤，因此一旦確定胎兒有弓形蟲感染，應(yīng)改用乙胺嘧啶和氨苯磺胺治療。

（四）克林霉素（Clindamycin）

具有體內(nèi)抗弓形蟲作用，但療效不及乙胺嘧啶或磺胺。劑量300mg，靜注，每6小時(shí)1次，連用3周。

（五）雙氫青蒿素（Cotecxin，Dihydroartemisinin）

為抗瘧藥，但動(dòng)物及體外初步研究，對弓形蟲亦有抑制作用，該藥體內(nèi)吸收好，分布廣，療效出現(xiàn)快，代謝和排泄均迅速。臨床試用治療一些近期活動(dòng)性感染的弓形蟲病患者，取得較肯定效果。但能否痊愈及根治，尚需臨床長期觀察。成人劑量為40mg，每日2次，連服6天，總量480mg，間隔5～7天再重復(fù)1次為1療程，個(gè)別病人要用2～3個(gè)療程。

（六）蒿甲醚

Quyang等報(bào)道蒿甲醚抑制弓形蟲在成纖維細(xì)胞中形成蝕斑的作用較青蒿素至少強(qiáng)10倍，并具有殺蟲效果確實(shí)、低毒、安全、對組織的滲透好，能通過腦屏障、無致畸作用等，故認(rèn)為是治療弓形蟲病有希望的藥物。

（七）其他

近來報(bào)道吡曲克辛（Piritrexim）、三甲曲沙（Trimetrexate）、三甲氧芐胺嘧啶（Trimethoprin）、阿善西特（Arpinocid）及噴他脒（Pentamidine）等對弓形蟲均有一定的療效。

肺弓形蟲病預(yù)后取決于感染蟲株的數(shù)量與毒力、機(jī)體免疫力狀態(tài)、治療是否及時(shí)、正確，如及時(shí)治療，預(yù)后多良好，但有時(shí)需反復(fù)治療。如不及時(shí)治療，病死率超過10%。

【預(yù)防】

應(yīng)強(qiáng)調(diào)衛(wèi)生宣傳教育，不玩貓、狗，防止水源被貓糞污染，禁食未煮熟的肉類、蛋、乳，對血清學(xué)陽性的孕婦給予預(yù)防性治療。