藥物進(jìn)入人體后，其作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間，在很大程度上取決于藥物由體內(nèi)消除的速度。藥物的消除，一部分是原型藥物排泄，另一部分則需代謝成活性或非活性的代謝產(chǎn)物而后排出，藥物的代謝主要在肝進(jìn)行，原型藥物及代謝產(chǎn)物的排泄主要是經(jīng)過腎，另一些經(jīng)過肝進(jìn)入膽汁排泄。因此，肝和腎功能與用藥有密切相關(guān)，有些藥物對肝、腎有一定的影響，在用藥時(shí)應(yīng)根據(jù)肝、腎功能狀態(tài)選擇藥物品種，同時(shí)也要依據(jù)肝、腎功能調(diào)整給藥劑量。所以，肝腎功能不良患者的合理用藥有其特殊之處。

（一）肝功能不全時(shí)的合理用藥

1．藥物的肝內(nèi)代謝　大多數(shù)藥物在肝內(nèi)進(jìn)行氧化、還原、水解、羥化、脫羧等代謝過程，然后排出體外。肝承擔(dān)的代謝任務(wù)是繁重的，故肝也容易受到藥物的損害。藥物經(jīng)肝代謝作用而降解、轉(zhuǎn)化或滅活的過程，統(tǒng)稱藥物的生物轉(zhuǎn)化。

藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其藥理活性常發(fā)生明顯的變化、多數(shù)藥物被肝代謝為活性降低或消失的代謝產(chǎn)物，如異戊巴比妥的側(cè)鏈被肝微粒體酶氧化而失效；也有少數(shù)藥物本身無明顯活性、經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后才成為具有活性的物質(zhì)而發(fā)揮作用，如環(huán)磷酰胺原型藥物并無抗癌作用，生物轉(zhuǎn)化后成為醛磷酰胺，到組織后再轉(zhuǎn)化為磷酰胺氮芥才能發(fā)揮抗癌作用。多數(shù)藥物生物轉(zhuǎn)化后毒性降低，雖有少數(shù)藥物生物轉(zhuǎn)化后成為毒性更大的代謝產(chǎn)物，如異煙肼乙酰化后成為乙酰肼和異煙酸而具有更大的肝毒性。

藥物經(jīng)肝由膽汁排泄時(shí)有一定分子量閾值，小分子藥物一般不能由膽汁排泄。如相對分子量為500左右的藥物，約有10%由膽汁排泄，相對分子量＞500時(shí)，則由膽汁的排出率也相應(yīng)增加。

由膽汁排出較多的藥物有利福平、紅霉素、四環(huán)素等。還有些藥物相對分子量不大，如嗎啡、吲哚美辛等，在肝中與葡萄糖醛酸或谷胱甘肽結(jié)合而分子量增大，并轉(zhuǎn)化為極性強(qiáng)、水溶性較大的藥物，亦有利于由膽汁排泄。還有些藥物雖然分子量相近，但因極性不同，脂溶性與水溶性的不同，其排泄途徑也不同。

2．藥物對肝的損害　許多藥物經(jīng)肝代謝，進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，這樣，肝中的藥物濃度高則易產(chǎn)生對肝的損害，無論是高濃度的原藥，還是大量的代謝產(chǎn)物，對肝均可能造成損害。藥物損害肝的機(jī)制有：①直接毒害肝細(xì)胞，通過其毒性代謝產(chǎn)物與肝細(xì)胞的分子蛋白等價(jià)結(jié)合，致肝細(xì)胞壞死；②干擾肝膽紅質(zhì)代謝；③通過免疫復(fù)合體產(chǎn)生反應(yīng)性病變；④抑制肝細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成；⑤藥酶被誘導(dǎo)，加速藥物的代謝；⑥特定的年齡和發(fā)育情況，以及機(jī)體特異性而發(fā)生的藥物對肝的損害。

因此，影響藥物肝毒性的主要因素有用藥劑量、長期用藥及機(jī)體的特異性。

3．肝功能不全時(shí)的合理用藥　健康的肝細(xì)胞對藥物在人體內(nèi)的代謝過程是至關(guān)重要的。肝功能不良者對藥物的分解有重要影響，此時(shí)的藥物代謝速度變慢。如肝炎患者的肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生病理改變，形成點(diǎn)狀壞死、局部壞死、細(xì)胞素排列紊亂，造成線粒體病變，微粒體酶減少，即使應(yīng)用常用藥量，也可能造成體內(nèi)藥物蓄積。

（1）肝功能不良時(shí)對藥物體內(nèi)過程的影響：肝硬化等嚴(yán)重肝損害疾病使肝藥酶明顯下降，主要由肝代謝滅活的藥物消除緩慢，尤其是首關(guān)效應(yīng)強(qiáng)的藥物，如普萘洛爾、利多卡因、哌甲酯、嗎啡等，因其首關(guān)效應(yīng)受阻，消除減慢，生物利用度增高，半衰期延長。這些藥物應(yīng)注意防止血藥濃度過高而引起不良反應(yīng)。

需要肝內(nèi)轉(zhuǎn)化成有效物質(zhì)的藥物，可降低療效。如潑尼松需經(jīng)過肝轉(zhuǎn)化成潑尼松龍后方能有效，肝病患者因肝藥酶活性降低，口服潑尼松后，代謝物潑尼松的血中濃度明顯低于正常人。

肝病變可使血漿蛋白降低，藥物與蛋白結(jié)合減少，影響藥物的體內(nèi)分布。血漿蛋白結(jié)合率在80%以上的藥物，其藥效易受血漿蛋白高與低的影響。血漿蛋白低時(shí)，游離型藥物增多，使藥效增強(qiáng)，易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。臨床對血藥濃度高的藥物使用時(shí)應(yīng)注意調(diào)整劑量，并應(yīng)注意聯(lián)合用藥時(shí)藥物間發(fā)生蛋白結(jié)合部位競爭而導(dǎo)致的毒性反應(yīng)。肝性腦病患者在使用嗎啡或巴比妥類藥物時(shí)表現(xiàn)出特殊的敏感，可能是因游離型藥物濃度增高，到達(dá)神經(jīng)中樞部位的藥物增多所致。

肝疾病還可能影響藥物的排泄。有些藥物可從膽汁排泄，肝功能不全時(shí)從膽汁排泄變慢。據(jù)報(bào)道，3　H－地高辛在肝功能正常者從膽汁排泄30%。但在肝功能不全病人，7d內(nèi)自膽汁排出量僅為給藥量的8%。膽汁郁積病人螺內(nèi)酯的膽排量低于正常人。膽道梗阻或其他膽囊疾病，藥物從膽汁排出發(fā)生障礙，影響腸－肝循環(huán)，使某些腸－肝循環(huán)的藥物其作用時(shí)間縮短。

（2）肝功能不全時(shí)藥物劑量的調(diào)整：肝功能不全時(shí)常因代謝或排泄障礙而延長藥物從體內(nèi)消除時(shí)間，如按常規(guī)劑量給藥可能發(fā)生藥物蓄積中毒。所以，必須對給藥劑量或給藥間隔時(shí)間進(jìn)行調(diào)整，減少劑量或延長給藥時(shí)間。

（二）腎功能不全時(shí)的合理用藥

1．藥物的腎排泄　藥物的腎排泄是通過腎小球?yàn)V過和腎小管排泄而進(jìn)行的，腎小管的重吸收作用對藥物的排泄也有重要影響。

（1）腎小球?yàn)V過：血液流經(jīng)腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)時(shí)，其中的水和小分子溶質(zhì)可濾入囊腔而形成原尿。濾過膜物質(zhì)的分子量等具有選擇性，單位時(shí)間內(nèi)腎生成的超濾液量稱為腎小球?yàn)V過率（GFR），臨床上以內(nèi)源性肌酐清除率作為測量GFR的代表，其正常值一般為125ml／min。

藥物的腎排泄率主要決定因素是以GFR為單位的腎功能。較為實(shí)用的是以血清肌酐計(jì)算肌酐清除率（Ccr）來表示GFR。

（2）腎小管排泄：此過程有兩個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，一個(gè)是排泄有機(jī)酸類，另一個(gè)排泄有機(jī)堿類。腎小管分泌藥物是主動運(yùn)轉(zhuǎn)過程，需有載體參與，有飽和現(xiàn)象。分泌機(jī)制相同的兩類藥物合用時(shí)可以產(chǎn)生競爭性抑制。

（3）腎小管重吸收：原尿中99%的水分被腎小管重吸收，只有1%被排出。脂溶性藥物重吸收多，水溶性藥物重吸收少而且從尿中排出多。藥物的重吸收依賴于pH的改變，當(dāng)腎小管尿液偏堿時(shí)弱酸性藥物排泄較快，因解離型藥物較多，減少了重吸收。例如，酸性的水楊酸類藥物，在尿液pH從6．4變?yōu)?時(shí)，排泄量增加4～6倍，非解離型藥物的排泄則下降。pH下降時(shí)情況則相反。

2．腎功能不全時(shí)的合理用藥

（1）腎病對藥物體內(nèi)過程的影響：腎功能不全時(shí)主要是對藥物的排泄有較大的影響，其次是對體內(nèi)分布和蛋白結(jié)合率也有些影響；對藥物的吸收和代謝一般無明顯影響。

腎衰竭時(shí)有些藥物的體內(nèi)分布容積增加，如苯妥英鈉、多西環(huán)素、青霉素、磺胺等，但地高辛的分布容積則比正常人減少25%～30%。以苯妥英鈉為例，它既受分布容積的影響，又有蛋白結(jié)合率的改變，其體內(nèi)過程情況比較復(fù)雜，如腎病綜合征及尿毒癥時(shí)，由于分布容積的增加，可使血藥濃度下降，但因蛋白結(jié)合率降低，其游離藥物濃度又無明顯改變，這樣，其血漿總濃度與療效之間就發(fā)生了改變，因此，血藥濃度監(jiān)測時(shí)應(yīng)考慮到這種情況。關(guān)于腎病影響藥物的生物轉(zhuǎn)化僅是個(gè)別藥物的問題，只是在尿毒癥時(shí)有些藥物的還原、水解反應(yīng)有些減慢，但苯妥英鈉還受到氧化代謝加快的影響，故此情況下常規(guī)劑量控制癲發(fā)作比較困難。

某些腎病由于血漿蛋白減少可降低蛋白與藥物的親和力，因此，有些藥物的蛋白結(jié)合率降低，如華法林、苯妥英鈉、保泰松、呋塞米及水楊酸類等。由于游離型藥物增多，有的藥物效應(yīng)會增強(qiáng)，應(yīng)注意適當(dāng)調(diào)整劑量。腎衰時(shí)無活性的葡萄糖醛酸結(jié)合物堆積時(shí)可由膽汁排出，其后由于細(xì)菌的作用使結(jié)合物釋放有活性的藥物，如奧沙西泮、勞拉西泮就有這種重新循環(huán)現(xiàn)象，使用過程中應(yīng)加以注意。

腎功能不全時(shí)對主要由腎排泄的藥物影響較大，使藥物消除減慢，血漿半衰期延長，體內(nèi)藥物蓄積，致使藥物效應(yīng)增強(qiáng)，甚至發(fā)生毒性反應(yīng)，此時(shí)應(yīng)當(dāng)減少給藥量，由腎臟排泄的藥物甚多，不必舉例。腎功能不全時(shí)，不僅原藥的排泄減慢，藥物代謝產(chǎn)物也同樣減慢，蓄積于體內(nèi)。藥物代謝產(chǎn)物如有活性則會產(chǎn)生效應(yīng)，或發(fā)生中毒反應(yīng)。如應(yīng)用普魯卡因胺時(shí)，因?yàn)槠浯x物N－乙?？岬男罘e，使原藥的作用增強(qiáng)；去甲哌替啶的代謝有致驚厥作用，腎衰時(shí)由于體內(nèi)蓄積而引起激動、震顫、抽搐、驚厥等不良反應(yīng)；氯貝丁酯的代謝產(chǎn)物苯氧異丁氯酸，在腎功能不全時(shí)排泄減慢，此物對骨骼肌的毒性較大，在腎衰時(shí)可致嚴(yán)重肌無力與肌觸痛。上述情況在臨床用藥過程中必須加以注意，適時(shí)調(diào)整給藥量，防止毒性反應(yīng)。

（2）腎功能不全對合理用藥的影響：較大的有抗生素類和心血管系統(tǒng)用藥。

抗生素類藥物：腎衰竭時(shí)其作用無明顯改變的藥物，如紅霉素、克林霉素、琥乙紅霉素等只有少量從尿排泄，絕大部分由膽汁排出，僅在病人無尿時(shí)半衰期有較明顯的改變，故一般情況下其藥理效應(yīng)變化不大；異煙肼、利福平主要由膽汁排出，腎功能不全時(shí)一般不需調(diào)整給藥劑量。

腎衰竭時(shí)需慎用的藥物，如青霉素，半衰期為30～40min，無尿病人可延長到7～10h，但因其治療指數(shù)很大，一般劑量時(shí)尚可，大劑量給藥時(shí)可引起腦病，如抽搐和自身免疫性溶血性貧血，要注意避免。氨芐西林的半衰期是1h，在腎衰竭時(shí)可延長到18h，如腎小球?yàn)V過率超過20ml／min時(shí)小劑量尚可，大劑量可引起抽搐，造血功能紊亂及皮疹等，應(yīng)慎用。

腎衰竭時(shí)四環(huán)素類藥物多數(shù)因蓄積而產(chǎn)生腎毒性；只有米諾環(huán)素和多西環(huán)素由尿中排泄較少，可小劑量的謹(jǐn)慎使用。

氨基糖苷類抗生素的腎毒性及耳毒性最為嚴(yán)重。此類藥物絕大部分由尿排出，如卡那霉素、阿米卡星、小諾米星、核糖霉素、慶大霉素和妥布霉素等，其中以阿米卡星尿中排出最高，達(dá)到94%～98%，慶大霉素和妥布霉素較少，但也達(dá)到50%以上。因此，腎功能不良時(shí)均應(yīng)禁用或小劑量慎用。其他抗生素如去甲萬古霉素、多粘菌素等也與此相似。

頭孢菌素類中多數(shù)由腎消除，嚴(yán)重腎衰竭時(shí)期可延長20～30倍。盡管此類藥物治療指數(shù)大，但對腎仍有毒性，其中頭孢曲松鈉和頭孢哌酮雖經(jīng)膽汁排出一部分，但從尿中排出仍占多數(shù)。因此，腎功能不全者應(yīng)減少劑量，腎衰竭時(shí)應(yīng)考慮不用或減量慎用。

其他抗菌藥物如磺胺類、喹諾酮類藥物等對腎均可產(chǎn)生一定的損害。腎功能不全時(shí)磺胺類藥應(yīng)慎用或不用。喹諾酮類如氧氟沙星、依諾沙星、諾氟沙星、洛美沙星等均應(yīng)減量慎用，防止損害腎或引起其他反應(yīng)。

心血管系統(tǒng)藥物：地高辛主要由腎排泄，腎功能不正常者半衰期為26～45h，無尿病人可延長至87～110h。腎功能不全病人應(yīng)調(diào)整給藥方案，最好進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，按實(shí)際情況給藥個(gè)體化。腎衰竭時(shí)普魯卡因胺的原型藥及其活性代謝物可在體內(nèi)蓄積，發(fā)生惡心、嘔吐，減少心輸出量，傳導(dǎo)阻滯及心律失常等毒性反應(yīng)。因此，必須減量，并監(jiān)測普魯卡胺及其代謝物的血藥濃度，然后確定具體給藥方案。親水性β受體阻滯藥阿替洛爾、納多洛爾、索他洛爾等主要由腎排泄。腎功能不全時(shí)半衰期明顯延長，需調(diào)整劑量。在腎衰竭時(shí)醋丁洛爾及其活性代謝物可在體內(nèi)蓄積，需減少藥量。腎功能不全病人需用此類藥物時(shí)，以選擇親脂性β受體阻滯藥妥拉洛爾為宜，而不宜用親水性的阿替洛爾等，因后者需根據(jù)腎小球?yàn)V過率調(diào)解劑量。

其他藥物：腎功能不全時(shí)不宜使用保鉀利尿藥，如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利、嚴(yán)重腎衰竭者噻嗪類利尿藥無效，且易發(fā)生蓄積中毒，不宜使用。對腎衰者使用呋塞米、依他尼酸、布美他尼時(shí)易發(fā)生耳毒性，宜從較小劑量開始，慎重使用。