根據(jù)美國(guó)2005－2006年的國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查(NHNES),美國(guó)20歲以上成年人糖尿病的發(fā)病率是12.9%。在這些糖尿病患者中,約26.8%的在使用胰島素治療。2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)(chinese diabetes society,CDS)組織的糖尿病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,在20歲以上的人群中,年齡標(biāo)化的糖尿病患病率為9.7%,其中約50%的2型糖尿病患者單用胰島素或胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療。

在處理大量的胰島素治療的糖尿病患者時(shí),有時(shí)會(huì)遇到一些特殊情況,例如:①反常性低血糖,可以表現(xiàn)為空腹低血糖而餐后血糖不易控制,也可以表現(xiàn)為餐后(3～4h)延遲性低血糖;②特殊的臨床表現(xiàn),如黑棘皮病、月經(jīng)紊亂、生長(zhǎng)發(fā)育異常、皮下脂肪萎縮等;③需要大劑量的胰島素控制血糖。當(dāng)臨床工作中遇到這些特殊情況時(shí),臨床醫(yī)師應(yīng)如何考慮其診斷和治療?

一、胰島素敏感性和胰島素抵抗的概念

胰島素敏感性的概念是由Himsworth教授提出來的,他當(dāng)時(shí)用“胰島素敏感型糖尿病”和“胰島素不敏感型糖尿病”來區(qū)分糖尿病的主要類型,即1型糖尿病和2型糖尿病。但事實(shí)上自1922年胰島素發(fā)現(xiàn)以來,我們就已經(jīng)常常在需要大劑量胰島素治療的糖尿病患者時(shí),采用“胰島素抵抗”這樣的術(shù)語。

但迄今為止,胰島素抵抗仍然沒有清楚而統(tǒng)一的定義。胰島素抵抗是指由于各種原因機(jī)體對(duì)生理水平的胰島素敏感性下降,需要高水平的胰島素才能控制血糖,也有將“胰島素抵抗”定義為“為引出(細(xì)胞、組織或器官)的正常反應(yīng),需要超過正常數(shù)量的胰島素的狀態(tài)”。美國(guó)ADA胰島素抵抗共識(shí)會(huì)議上,定義為“對(duì)外源性或內(nèi)源性胰島素代謝性反應(yīng)異常的疾病”。許多研究者認(rèn)為,胰島素抵抗是高胰島素-正糖鉗夾技術(shù)中胰島素激發(fā)的葡萄糖處置功能異常的同義詞。顯然,胰島素抵抗與胰島素抵抗綜合征或代謝綜合征不是同一概念。

二、胰島素抵抗的臨床檢測(cè)

臨床實(shí)踐中,評(píng)價(jià)胰島素抵抗(胰島素敏感性)的主要方法如下。

1.空腹血漿胰島素濃度　過夜空腹測(cè)定血漿胰島素濃度。這種方法簡(jiǎn)便易行,較高的血漿胰島素濃度反映出胰島素抵抗的存在。但在糖尿病患者中,隨著糖尿病的發(fā)展,空腹血漿胰島素水平會(huì)由于B細(xì)胞功能失調(diào)而下降。因此,空腹血漿胰島素水平在正常血糖人群中比糖耐量受損或2型糖尿病患者中更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)胰島素敏感性。另外,胰島素分泌的周期性、幅度和晝夜波動(dòng)在禁食狀態(tài)不相同,而且在IGT和2型糖尿病時(shí)會(huì)發(fā)生改變。由于這些限制,空腹血漿胰島素用于臨床時(shí)作用有限。

2.穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估(homeostasis model assessment,HOMA)　穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估用于評(píng)價(jià)胰島素抵抗和B細(xì)胞功能。HOMAIR＝空腹血糖(mmol/L)×空腹血胰島素(μU/ml)/22.5。HOMAIR的一個(gè)限制是模型假設(shè)肝和周圍組織的胰島素敏感性是一致的,但是我們都知道在同一個(gè)個(gè)體中,這兩個(gè)部位的胰島素敏感性也會(huì)有很明顯的差別。另外,在具有嚴(yán)重高血糖或在B細(xì)胞功能衰竭的糖尿病患者中,HOMAIR可能不準(zhǔn)確。

3.定量胰島素敏感性檢測(cè)指數(shù)(QUICKⅠ)QUICKⅠ＝1/[log(I0)＋log(G0)](在此公式中,I0是空腹血漿胰島素,單位為μU/ml,G0是空腹血糖水平,單位為mg/dl)。健康人群中的QUICKⅠ波動(dòng)在0.265～0.518。QUICKⅠ顯示與FSIVGT和高胰島素正常血糖鉗夾試驗(yàn)的相關(guān)性良好。

4.空腹血糖與胰島素的比值(G/I)　G/I是另一個(gè)基于空腹胰島素和空腹血糖評(píng)估胰島素敏感性的數(shù)學(xué)公式。比值越高,胰島素抵抗越明顯。G/I比值的主要問題在于它在糖尿病患者中使用不準(zhǔn)確,主要由于胰島素分泌缺陷和高空腹血糖造成。在正常血糖人群中,G/I比1/胰島素或空腹胰島素測(cè)定具有小小的優(yōu)勢(shì)。

5.持續(xù)葡萄糖輸注的模型評(píng)估(CIGMA)這種方法在持續(xù)輸注葡萄糖并進(jìn)行模型評(píng)估時(shí),在近于穩(wěn)態(tài)的葡萄糖和胰島素濃度下測(cè)定胰島素敏感性。這個(gè)過程模擬了餐后的葡萄糖和胰島素濃度。在CIGMA中,進(jìn)行60min持續(xù)葡萄糖輸注[5mg葡萄糖×理想體重/(kg·min)]的最后15min測(cè)定血糖和胰島素的值。每隔5min取樣一次,避免胰島素濃度的脈沖波動(dòng)。平均值與計(jì)算機(jī)模型的預(yù)測(cè)值相比較。正常個(gè)體的中位數(shù)值為1.35,而有輕度高血糖的糖尿病患者的中位數(shù)值為4.0。CIGMA和HOMAIR相比具有兩個(gè)明顯的優(yōu)點(diǎn)。首先,由于葡萄糖刺激,CIGMA測(cè)定的胰島素比HOMAIR要高一些;因此,在低胰島素濃度時(shí)存在的高胰島素測(cè)定方法之間的CV(10%～15%)也避免了。其次,在CIGMA時(shí)較高的胰島素濃度刺激了周圍血糖攝取,產(chǎn)生了一個(gè)穩(wěn)態(tài)的葡萄糖濃度,能夠更好地反映周圍胰島素敏感性。由于這個(gè)模型也是在假設(shè)肝和周圍組織的胰島素抵抗的程度相同的基礎(chǔ)上的。而且,在胰島素缺乏個(gè)體,胰島素反應(yīng)不足以刺激葡萄糖的攝取,解釋CIGMA的結(jié)果就不準(zhǔn)確。

6.口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)　由于口服葡萄糖耐量部分決定于周圍組織對(duì)胰島素的敏感性,所以O(shè)GTT被用于評(píng)估胰島素釋放和周圍組織對(duì)胰島素作用的敏感性。與FSIVGT和正常血糖鉗夾試驗(yàn)相比,OGTT更便宜,適用于流行病學(xué)、人群篩查和大樣本的干預(yù)研究。評(píng)估胰島素敏感性的指數(shù)都來源于口服75g葡萄糖后4次取樣的胰島素和葡萄糖水平(0min、30min、60min和120min)。基于OGTT的胰島素敏感指數(shù)主要有:①OGTT葡萄糖曲線下面積(AUCG)和胰島素曲線下面積(AUCI)來評(píng)估胰島素敏感性,AUCI也可單獨(dú)用于評(píng)估。②Cederholm和Wibell指數(shù),SI＝M/G×logI(M＝葡萄糖負(fù)荷/120＋(0h血漿葡萄糖濃度－2h血漿葡萄糖濃度)×1.15×180×0.19×體重/120;G＝平均血漿葡萄糖濃度,I＝平均血清胰島素),正常參考值為79±14。③ISI0,120＝MCR/log MSI(MSI為平均血清胰島素,應(yīng)用了空腹(0min)和120min的負(fù)荷后胰島素和葡萄糖濃度。MCR(代謝清除率)為m/MPG(平均血漿葡萄糖),m＝[75 000mg＋(0min葡萄糖－120min葡萄糖)×0.19×體重/120min],參考值:瘦體型對(duì)照89±39,肥胖者58±23,IGT者46±12,糖尿病患者23±19。④Sib＝108/(I×G×VD)(正常值范圍＝11.99±1.43),Si2h＝108/(I2h×G2h×VD)(正常值范圍1.79±0.33)(I＝空腹胰島素,G＝空腹血漿葡萄糖,G2h和I2h＝OGTT2h血漿葡萄糖和胰島素,VD＝量的分布(150ml/kg體重)。胰島素敏感指數(shù)(SiM)為將Sib與校正系數(shù)相乘后兩者的平均值:SiM＝[(0.137×Sib)＋Si2h]/2(正常值范圍＝1.71±0.24)。⑤ISI(綜合)＝10 000/(FPG×FPI)×(G×I)(FPG＝空腹血漿葡萄糖,FPI＝空腹血漿胰島素,G＝平均血漿葡萄糖,I＝平均血漿胰島素濃度)。⑥ISI＝2/(INSp×GLYp)＋1(INSp和GLYp分別是個(gè)人OGTT的胰島素面積和葡萄糖面積),正常參考值在1左右。⑦M(jìn)CRest(OGTT)＝18.8－0.271BMI－0.0052×I120－027×G90(MCRest代表從OGTT獲得的評(píng)估的代謝清除率,BMI＝體重指數(shù),I120＝OGTT120 min時(shí)的血漿胰島素濃度,G90＝OGTT90 min時(shí)的血漿葡萄糖)。這些基于OGTT計(jì)算的胰島素抵抗(敏感)指數(shù)除了不能較好地適應(yīng)胰島素缺乏狀態(tài)外,還有:①在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中,抑制肝糖產(chǎn)生的能力很低,從而混淆了血漿葡萄糖的水平。這樣,在OGTT數(shù)據(jù)中,就不能區(qū)分整個(gè)機(jī)體、周圍組織或肝的胰島素敏感性。②口服的葡萄糖負(fù)荷引起的胰島素的反應(yīng)還包括了胃腸道的激素、神經(jīng)刺激和胰腺B細(xì)胞的調(diào)節(jié)因素。③餐后狀態(tài)的葡萄糖穩(wěn)態(tài),一部分是由于抑制胰高血糖素的分泌,一部分是由消化的葡萄糖進(jìn)入循環(huán)的速率決定,而這個(gè)速率由胃排空速率和內(nèi)臟葡萄糖攝取所決定。④OGTT的重復(fù)性差。

7.胰島素耐量試驗(yàn)(ITT)　在這個(gè)方法中,在禁食8～10h后,靜脈給予固定量的常規(guī)胰島素(0.1U/kg體重)。在60min時(shí)測(cè)定血漿葡萄糖的減少值。葡萄糖的濃度下降越快,受試者的胰島素敏感性越好。血漿葡萄糖線性下降的斜率(KITT),KITT＝0.693/半衰期×100[在非糖尿病受試者中計(jì)算KITT(每分鐘血漿葡萄糖的下降百分比)]。血漿葡萄糖濃度下降到基礎(chǔ)狀態(tài)的50%(如從95mg/dl下降到45mg/dl)的時(shí)間(半衰期＝血漿葡萄糖減少的半衰期)需要25min。公式中顯示KITT＝0.693/半衰期×100,K值為2.77%)。這個(gè)方法的缺點(diǎn)包括應(yīng)用了超過生理劑量的胰島素,并且不能區(qū)分外周胰島素抵抗和肝的胰島素抵抗。這種方法的主要限制是有發(fā)生低血糖的危險(xiǎn),特別是在正常血糖的受試者和老年糖尿病患者中。而且,低血糖還可以觸發(fā)激素的反向調(diào)節(jié)反應(yīng),可以干擾胰島素敏感性。

8.高胰島素正常血糖鉗夾試驗(yàn)　是目前認(rèn)為的評(píng)價(jià)體內(nèi)胰島素敏感性的“金標(biāo)準(zhǔn)”。將整個(gè)機(jī)體暴露于一個(gè)事先確定的胰島素量中,維持血漿葡萄糖在正常范圍內(nèi),測(cè)定每單位體重的穩(wěn)定的葡萄糖代謝量。在鉗夾過程中,變量值如葡萄糖和胰島素的影響都被“鉗住”,從而可以進(jìn)行獨(dú)立的操作。這個(gè)方法包括一個(gè)最初的持續(xù)胰島素輸注,同時(shí)通過輸注變化的葡萄糖來維持正常血糖(如90mg/dl左右)。葡萄糖輸注的量通過動(dòng)脈化的靜脈血樣的血漿葡萄糖來調(diào)整。為了得到一個(gè)確實(shí)的結(jié)果,高胰島素正常血糖鉗夾試驗(yàn)假定通過胰島素和葡萄糖的輸注內(nèi)源性肝葡萄糖產(chǎn)生(HGP)被完全抑制,血漿葡萄糖維持在正常血糖范圍內(nèi),波動(dòng)很小。維持正常血糖的外源性葡萄糖輸注量是周圍組織葡萄糖代謝的反映(M值),從而反映了靶組織對(duì)胰島素的敏感性。每單位時(shí)間內(nèi)的葡萄糖輸注量越多,說明個(gè)體對(duì)胰島素越敏感,正常、非肥胖和非老年志愿者測(cè)定的M值波動(dòng)在4.7～8.7mg/(kg·min)。其他計(jì)算值還包括胰島素代謝清除率(MCR)、血漿葡萄糖MCR和M/I[M(葡萄糖代謝率)＝葡萄糖輸注率(如果HGT被完全抑制),I為試驗(yàn)過程中的平均胰島素水平,經(jīng)典為15min(或20min)～120min]:

MCR＝胰島素輸注率/血漿胰島素比基礎(chǔ)時(shí)升高的量

血漿葡萄糖MCR＝葡萄糖攝取率/穩(wěn)態(tài)血漿葡萄糖水平

當(dāng)葡萄糖輸注率穩(wěn)定后,胰島素水平除以穩(wěn)態(tài)率即被定義為胰島素敏感性。為了保證結(jié)果的準(zhǔn)確性,在方程中進(jìn)行了校正,來調(diào)整當(dāng)血漿葡萄糖水平不是十分穩(wěn)定時(shí)的穩(wěn)態(tài)葡萄糖濃度的微小變化(space correction,SC)。

正常血糖高胰島素鉗夾試驗(yàn)?zāi)壳笆窃谘芯款I(lǐng)域應(yīng)用最為廣泛的方法,具有高度可重復(fù)性,CV只有6.3%±0.9%。此外,還有:①評(píng)估定量測(cè)定胰島素介導(dǎo)的葡萄糖分布;②具有定義胰島素抵抗的確切部位(肝和周圍組織)的能力;③評(píng)估高血糖對(duì)肝糖產(chǎn)生和葡萄糖攝取的作用;④因?yàn)槊扛?min測(cè)定一次葡萄糖代謝率,可以確定組織對(duì)胰島素敏感性的時(shí)間改變過程;⑤通過持續(xù)輸注葡萄糖,避免了低血糖和隨后的反向激素調(diào)節(jié)反應(yīng),提供了一個(gè)對(duì)機(jī)體的胰島素敏感性更具有生理性的評(píng)估。同時(shí),這種方法也有不足:第一,它是一個(gè)昂貴和侵害性的方法,而且需要操作人員經(jīng)過很好的培訓(xùn),從而限制了它在研究中的應(yīng)用。第二,在該操作中維持的血高胰島素水平不能復(fù)制正常的生理狀態(tài)。

9.頻繁取樣的靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)(FSIVGT)和微小模型　FSIVGT葡萄糖和胰島素動(dòng)力學(xué)適用于兩種獨(dú)立的數(shù)學(xué)模型(微小模型方法,MINMOD),可以解釋葡萄糖不依賴于胰島素增加的自身清除增加的作用(葡萄糖作用,Sg)和胰島素增加細(xì)胞外液葡萄糖清除(胰島素敏感性指數(shù),Si)作用。FSIVGT包括在0min注射1次葡萄糖(0.3g/kg),并分別在-15min、-10min、-5min、-1min、0min、1min、2min、3min、4min、5min、6min、8min、10min、12min、14min、16min、19min、22min、25min、30min、40min、50min、60min、70min、80min、90min、100min、120min、140min、160min和180min測(cè)定血漿葡萄糖和胰島素。從數(shù)學(xué)方法上來解釋葡萄糖和胰島素的數(shù)據(jù),應(yīng)用Bergman和他的研究組設(shè)計(jì)的MINMOD計(jì)算方法來計(jì)算每個(gè)個(gè)體的Si。Si代表血漿胰島素濃度每改變一個(gè)單位時(shí)葡萄糖的清除率,在非肥胖個(gè)體波動(dòng)在5～7min/(μU·ml),在肥胖個(gè)體波動(dòng)在2～3.5 min/(μU·ml)。這個(gè)試驗(yàn)近似于生理狀態(tài),并且只插一根靜脈導(dǎo)管,易于實(shí)施。FSIVGT的CV波動(dòng)在14%～30%。與鉗夾試驗(yàn)對(duì)比,FSIVGT不僅可以測(cè)定胰島素依賴的葡萄糖攝取,并且還可以測(cè)定不依賴胰島素的組織攝取葡萄糖的敏感性。但是微小模型方法不能測(cè)定肝和周圍組織分別在全身組織對(duì)胰島素的敏感性上起到了多大的作用。而且,試驗(yàn)的結(jié)果比鉗夾試驗(yàn)更具有多變性,試驗(yàn)需要一個(gè)較大的胰島素反應(yīng)來獲得精確的Si,限制了其在胰島素缺乏個(gè)體中的應(yīng)用?？傊?它仍然是一個(gè)費(fèi)時(shí)較長(zhǎng)、有創(chuàng)性的試驗(yàn),需要在3h內(nèi)進(jìn)行30次取樣,資料分析復(fù)雜,不適用于臨床實(shí)踐。它的應(yīng)用范圍僅限于仔細(xì)評(píng)價(jià)這個(gè)方法的正面和反面作用的研究。

在上述評(píng)價(jià)指標(biāo)中,葡萄糖鉗夾技術(shù)是目前評(píng)價(jià)胰島素抵抗和細(xì)胞功能最佳的方法,但費(fèi)時(shí)費(fèi)力,其次是FSIVGTT和HOMA。事實(shí)上,由于這些方法均有不同程度的局限性,臨床常規(guī)工作中并不常用。空腹和負(fù)荷后胰島素水平可以作為粗略的胰島素敏感性指標(biāo),而對(duì)于胰島素治療的糖尿病患者,臨床醫(yī)師可以采用一個(gè)更加簡(jiǎn)單、實(shí)用而且可能比上述各種胰島素敏感性評(píng)價(jià)方法更有臨床意義的指標(biāo),每天胰島素總劑量(total daily insulin dose,TDID)。

三、胰島素敏感性臨床分類

1.胰島素敏感性正?！〈蠖鄶?shù)控制良好的1型糖尿病患者胰島素敏感性與體型偏瘦的非糖尿病人群相近,也就是說他們的胰島素敏感性正常。但1型糖尿病患者也可以存在胰島素抵抗,如血糖控制不佳的患者,但這可以通過胰島素強(qiáng)化治療和良好的血糖控制得到逆轉(zhuǎn)。一般來說,1型糖尿病平均每天胰島素需要量在0.3～0.8 U/(kg·d),青春期的青少年常常需要1.0～1.5U/(kg·d)。因此可以認(rèn)為,TDID＜1.0U/(kg·d)時(shí),胰島素敏感性正常。應(yīng)用鉗夾技術(shù)評(píng)價(jià)時(shí),M(胰島素激發(fā)的葡萄糖處置率)一般在6mg/(kg·min)。

2.胰島素抵抗　絕大多數(shù)肥胖的非糖尿病和2型糖尿病患者存在胰島素敏感性下降,即胰島素抵抗。2型糖尿病患者平均TDID為1.0～1.5 U/(kg·d),也可以高達(dá)2.0U/(kg·d)。因此,臨床上2型糖尿病患者TDID超過1.0U/(kg·d)時(shí),即可認(rèn)為存在胰島素抵抗對(duì)于非胰島素治療的2型糖尿病患者,空腹胰島素水平在20～70m U/ml,OGTT試驗(yàn)中胰島素的峰值多在150～350m U/ml,但隨著病程的進(jìn)展和細(xì)胞功能衰竭,胰島素水平會(huì)持續(xù)下降。鉗夾試驗(yàn)中,大多數(shù)2型糖尿病患者的M值在2～6mg/(kg·min)。

3.嚴(yán)重胰島素抵抗(severe insulin resistance)　臨床上與嚴(yán)重胰島素抵抗相關(guān)的征象,取決于導(dǎo)致嚴(yán)重胰島素抵抗的原因,一般來說包括黑棘皮病、軟垂疣,女性高雄激素血癥/多毛、月經(jīng)異常和不育。但臨床上嚴(yán)重胰島素抵抗的患者,可能并不具有上述特征性改變,而得不到及時(shí)的診斷和治療。在2型糖尿病中,每天胰島素劑量超過200U者,定義為嚴(yán)重胰島素抵抗,因?yàn)榛颊呙刻熳⑸?00U以上劑量胰島素,血糖仍然控制欠佳時(shí),在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步增加劑量,胰島素的作用會(huì)減弱。但在2型糖尿病中,肥胖的發(fā)生率高,胰島素劑量往往與體重明顯相關(guān),所以每天胰島素劑量超過200U并不少見,因此如果TDID超過2U/(kg·d),也可以認(rèn)為存在嚴(yán)重胰島素抵抗。在非胰島素治療的患者中,空腹胰島素在50～70m U/ml以上或OGTT后胰島素峰值在350m U/ml以上,提示嚴(yán)重胰島素抵抗。鉗夾試驗(yàn)中M值一般＜2mg/(kg·min)。

4.極度胰島素抵抗(extreme insulin resistance)　在文獻(xiàn)檢索中,有研究者采用“極度胰島素抵抗(extreme insulin resistance)”的術(shù)語,一般來說,極度胰島素抵抗者TDID＞3U/(kg·d),而且胰島素抵抗的病因是某種“綜合征”,患者一般是非肥胖的,BMI一般＜30kg/m2,并且常常＜25kg/m2(表22-1)。

表22-1　不同病理生理狀態(tài)和(或)不同類型糖尿病胰島素敏感性與胰島素需要量之間的關(guān)系

四、嚴(yán)重(極度)胰島素抵抗的鑒別診斷

大多數(shù)患者發(fā)生嚴(yán)重胰島素抵抗的病因是一些少見病(表22-2)。

1.A型胰島素抵抗綜合征(severe insulin resistance syndrome type A)　A型嚴(yán)重胰島素抵抗綜合征的表型特征為大多數(shù)患者體型偏瘦、極度胰島素抵抗(最常見表現(xiàn))、黑棘皮病、高雄激素血癥、INSR抗體陰性。大多數(shù)青少年起病,育齡期女性常常因月經(jīng)紊亂和不育就診。與一般的胰島素抵抗和高血糖不同的是,A型胰島素抵抗綜合征空腹三酰甘油水平正?；蚱?。

表22-2　與胰島素抵抗相關(guān)的疾病和狀態(tài)

A型胰島素抵抗綜合征的一種變異型為Rabson-Mendenhall綜合征,典型表現(xiàn)為幼兒期即出現(xiàn)嚴(yán)重胰島素抵抗的表現(xiàn),黑棘皮病,糖尿病,指甲和牙列異常,還可以出現(xiàn)生長(zhǎng)加速,但往往由于假性性早熟導(dǎo)致最終身材矮小,明顯的松果體增生。另一種變異型Leprechaunism綜合征(也稱Donohue綜合征),僅見于嬰兒,很少能存活超過1歲。典型表現(xiàn)為宮內(nèi)或出生后生長(zhǎng)遲緩、脂肪萎縮、軀體畸形(球狀眼球、大耳小頜畸形)、黑棘皮病等。這些嬰兒有特別明顯的高胰島素血癥,常常有葡萄糖耐量異?；蚺R床糖尿病,但又表現(xiàn)為空腹低血糖。另外,女性患兒常常有多毛和陰蒂肥大,而男性患兒則表現(xiàn)為陰莖增大。其他異常包括肺的畸形、腎疾病和乳腺增生。

目前,已經(jīng)明確這些綜合征的病因是胰島素受體基因突變導(dǎo)致胰島素作用缺陷引起的。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的情況,這些綜合征女性多見,但也可見一些男性變異的病例。我們報(bào)道的1例A型胰島素抵抗綜合征患者臨床表型為體型偏瘦、反常性空腹低血糖、多囊卵巢綜合征,胰島素受體基因分析為復(fù)合雜合子突變。

高雄激素血癥、胰島素抵抗和黑棘皮病三聯(lián)癥組成HAIRAN綜合征,有學(xué)者稱之為C型嚴(yán)重胰島素抵抗綜合征,由于其表型與A型胰島素抵抗綜合征相似,也有學(xué)者認(rèn)為是A型的一種變異型。但這些患者往往比較肥胖,且肥胖并不能解釋嚴(yán)重胰島素抵抗,約5%的多囊卵巢綜合征患者屬于HAIRAN綜合征。HAIRAN綜合征的病因不清,但與A型顯著不同是,其胰島素抵抗并不是由胰島素受體基因突變引起的,因而,從病因?qū)W角度來說,稱之為“C型嚴(yán)重胰島素抵抗綜合征”更為恰當(dāng)些。

2.B型胰島素抵抗綜合征(severe insulin resistance syndrome type B)　B型胰島素抵抗綜合征也稱為胰島素受體自身免疫病。其病因是體內(nèi)產(chǎn)生胰島素受體自身抗體,抗體與胰島素受體結(jié)合后阻斷胰島素受體的生物學(xué)效應(yīng),同時(shí)抗體-受體復(fù)合物內(nèi)化,導(dǎo)致細(xì)胞表面胰島素受體數(shù)量的減少,從而發(fā)生嚴(yán)重的胰島素抵抗。但也可以發(fā)生抗體與受體結(jié)合后激活受體酪氨酸磷酸化,而發(fā)生低血糖。這類患者大多是中年女性,也見于男性和年輕的患者,除常見的嚴(yán)重胰島素抵抗的特征(葡萄糖耐量異常、黑棘皮病和卵巢源性高雄激素血癥)外,黑棘皮病的特征表現(xiàn)在眼周、口周和唇周,因而表現(xiàn)出特殊的面部特征。因而B型胰島素抵抗的臨床特征包括:①性別和年齡,中年女性(80%),報(bào)道的病例以非洲裔美國(guó)人多見,我國(guó)報(bào)道的病例大多沒有檢測(cè)胰島素受體抗體而無法確定診斷。②自身免疫性疾病,大多數(shù)患者伴有其他自身免疫性疾病,報(bào)道的病例中最常見的是系統(tǒng)性紅斑狼瘡,其他還有系統(tǒng)性硬化等,并且這些常在本病前即已出現(xiàn)。③嚴(yán)重胰島素抵抗,90%有黑棘皮病,常有特殊的面部表現(xiàn)。大多數(shù)患者體重下降明顯。④血糖異常,該綜合征血糖可以說嚴(yán)重胰島素抵抗的正常血糖、嚴(yán)重高血糖、高血糖伴反常性低血糖及僅自發(fā)性低血糖而無高血糖。部分病例因胰島素受體抗體的消失而自發(fā)緩解。⑤血脂異常,患者游離脂肪酸水平升高,但往往表現(xiàn)為三酰甘油水平降低。⑥腫瘤,患者可伴血液系統(tǒng)腫瘤的傾向,最常見的有霍奇金病和骨髓瘤。⑦非特異性實(shí)驗(yàn)室檢查包括紅細(xì)胞沉降率加快、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、高γ-球蛋白血癥、抗核抗體陽性和蛋白尿。胰島素受體抗體陽性具有診斷意義,而且anti-IR抗體滴度似乎與胰島素抵抗程度相關(guān)。

3.遺傳性嚴(yán)重胰島素抵抗綜合征　遺傳性嚴(yán)重胰島素抵抗綜合征中研究最多也比較充分的是A型胰島素抵抗綜合征。胰島素信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)下游的信號(hào)分子的研究雖然開展很久,但直到最近才開始在嚴(yán)重胰島素抵抗的患者中篩查到胰島素信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)信號(hào)分子突變的家系。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的包括:①Akt2/PKB基因突變。目前僅發(fā)現(xiàn)1例患者家系三代成員中有4例Akt2/PKB基因R274 H突變(先證者有部分脂肪萎縮營(yíng)養(yǎng)不良癥)。②TBC1D4基因突變。③PPPIR3A及PPARG基因突變。④TRIM37基因突變致Mulibrey矮小癥。對(duì)于這些基因突變相關(guān)的嚴(yán)重胰島素抵抗綜合征的認(rèn)識(shí),僅僅是基于少數(shù)病例的報(bào)道,因此還需要積累更多的臨床研究病例來豐富人們對(duì)這些綜合征的認(rèn)識(shí)。

脂肪萎縮綜合征或脂肪營(yíng)養(yǎng)不良癥是一組以嚴(yán)重胰島素抵抗及與之相關(guān)的嚴(yán)重高三酰甘油血癥導(dǎo)致的胰腺炎、脂肪肝導(dǎo)致的肝硬化、脂肪組織減少(或局部脂肪異常積聚及脂肪過多)的疾病。按照病因、脂肪萎縮的部位和嚴(yán)重程度分類,主要的亞型為家族性和獲得性兩類。而家族性脂肪萎縮癥主要亞類是先天性全身性脂肪萎縮癥(Berardinelli-Seip綜合征),屬于常染色體隱性遺傳疾病,以幾乎全身代謝活性的脂肪組織自出生即已喪失,家族性部分性脂肪萎縮癥(FPLD),是常染色體顯性遺傳病,以青春期后四肢皮下脂肪喪失而面部和頸部脂肪異常堆積為特征。獲得性脂肪萎縮癥也分為全身性和部分性。獲得性全身性脂肪萎縮癥(Lawrence綜合征)是全身皮下脂肪的丟失,而獲得性部分性脂肪萎縮癥(Barraquer-Simons綜合征)脂肪萎縮僅限于面部、軀干和上肢。獲得性脂肪萎縮往往沒有遺傳學(xué)背景,可能有環(huán)境因素的參與,好發(fā)于女性,特別是在兒童期起病,目前認(rèn)為發(fā)病與自身免疫機(jī)制有關(guān)。脂肪萎縮綜合征的臨床表現(xiàn)主要有下列3個(gè)癥候群:①脂肪組織營(yíng)養(yǎng)不良的表現(xiàn),包括代謝活性脂肪組織喪失伴機(jī)械保護(hù)性脂肪組織喪失、假性肌肥大、低瘦素伴食欲亢進(jìn)、低脂聯(lián)素;②胰島素抵抗與代謝綜合征的表現(xiàn),包括糖代謝異常、嚴(yán)重高三酰甘油血癥伴急性胰腺炎、脂肪肝伴有肝硬化、肌細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)脂肪浸潤(rùn)、高血壓;③高胰島素血癥,包括黑棘皮病、多囊卵巢、卵巢源性高雄激素血癥(多毛、陰蒂肥大、月經(jīng)異常、不育)、肢端肥大樣表現(xiàn)(生長(zhǎng)加速,但終身高正常)。

其他與嚴(yán)重胰島素抵抗相關(guān)的遺傳性綜合征還有Alstrom’s綜合征,是一種罕見的常染色體隱性遺傳病,表現(xiàn)為色素性視網(wǎng)膜炎、耳聾、性腺功能減退、心肌病和肥胖,以及與胰島素抵抗相關(guān)的高三酰甘油血癥和黑棘皮病。ALMS1基因檢測(cè)有助于Alstrom’s綜合征的診斷。強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(myotonic dystrophy,MyD),是一種多系統(tǒng)常染色體顯性遺傳病,表現(xiàn)為進(jìn)行性肌肉消瘦、乏力、肌強(qiáng)直、輕度精神發(fā)育遲緩、脫發(fā)、白內(nèi)障及青春期后的睪丸萎縮。該病顯著的代謝異常是胰島素抵抗,常伴有糖尿病,且胰島素抵抗發(fā)生于骨骼肌,但目前其胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)制尚不明確。先天性肌纖維類型不均衡肌病(congenital fiber type disproportion myopathy,CFTDM),是一種慢性非進(jìn)展性疾病,以出生后即出現(xiàn)全身肌肉萎縮、生長(zhǎng)遲緩、無力、肌無力為特征,最近才發(fā)現(xiàn)該病合并嚴(yán)重高胰島素血癥和胰島素抵抗。Werner’s綜合征是一種早老性綜合征,表現(xiàn)為鳥臉、頭發(fā)稀疏、白內(nèi)障、肢體細(xì)弱、骨質(zhì)疏松、性腺功能減退、腫瘤或動(dòng)脈粥樣硬化,伴有嚴(yán)重胰島素抵抗,并發(fā)生不同程度的糖耐量異常。Werner’s綜合征是常染色體隱性遺傳,發(fā)病與Werner(WRN)基因突變有關(guān)。

4.胰島素清除增加或胰島素吸收異常引起的“胰島素抵抗”　胰島素清除增加或胰島素吸收異常的臨床情況非常罕見,但文獻(xiàn)中曾有報(bào)道。Williams等報(bào)道1例23歲女性1型糖尿病患者,各種途徑給予外源性胰島素時(shí),血糖不能降低,靜脈輸注胰島素最多達(dá)20 000U/d。給予人胰島素、胰島素類似物及抑肽酶均無效,在靜脈輸注大劑量胰島素(300～10 000 U/d時(shí),靜脈血漿游離胰島素水平很低(＜60m U/L),表明該患者循環(huán)胰島素清除很快。肥胖在2型糖尿病中非常常見,而與之相應(yīng)的這些肥胖的2型糖尿病患者胰島素治療時(shí)胰島素的需要量很大,大劑量胰島素治療時(shí)注射的容積很大,進(jìn)而影響皮下胰島素吸收入血液循環(huán)的過程延緩或異常,這又進(jìn)一步增大胰島素的需要量。一些文獻(xiàn)報(bào)道胰島素需要量很多的患者改為濃縮胰島素劑型(即U-500胰島素)時(shí),胰島素的需要量減少,血糖控制改善明顯,似乎支持這一假說。Binder等研究也證實(shí),皮下注射胰島素時(shí),隨著胰島素注射容積增加,胰島素的吸收率降低。

5.其他與胰島素抵抗或胰島素作用減弱相關(guān)的情況　許多內(nèi)分泌疾病分泌的激素過多會(huì)引起不同程度的胰島素抵抗,常見的有肢端肥大癥、甲狀腺毒癥、胰島素瘤或其他高胰島素血癥的狀態(tài)、胰高糖素瘤、庫(kù)欣綜合征、嗜鉻細(xì)胞瘤等。除肥胖癥外,其他一些疾病如嚴(yán)重應(yīng)激(手術(shù)、外傷、敗血癥等),慢性腎疾病,慢性肝病等也可能合并胰島素抵抗,但多數(shù)不嚴(yán)重。當(dāng)然,臨床上也存在糖尿病患者內(nèi)源性胰島素水平很高或胰島素需要量超過2～3U/(kg·d),但缺乏上述各種疾病的臨床特征,這種情況考慮為“特發(fā)性嚴(yán)重胰島素抵抗綜合征”。

五、嚴(yán)重胰島素抵抗的診治策略

臨床上,糖尿病患者由于胰島素需要量“超乎想象”[＞200U/d或＞3 U/(kg·d)],或者臨床檢測(cè)時(shí)血清胰島素(和C-肽)水平很高(空腹胰島素＞25m U/L,葡萄糖負(fù)荷后＞250m U/L)而被發(fā)現(xiàn),但嚴(yán)重胰島素抵抗的準(zhǔn)確診斷有賴于完整的病史和體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查,有時(shí)需要進(jìn)行基因分析。對(duì)于糖尿病患者,病史中應(yīng)著重了解血糖控制情況,特別是低血糖的發(fā)生特點(diǎn),反常性低血糖(paradoxical hypoglycaemia)往往是嚴(yán)重胰島素抵抗的早期特征。如空腹低血糖常見于胰島素受體缺陷的嚴(yán)重胰島素抵抗,而胰島素清除延遲的患者常常發(fā)生“反應(yīng)性低血糖”。生長(zhǎng)發(fā)育史,伴有生長(zhǎng)發(fā)育異常的常常是伴有嚴(yán)重胰島素抵抗的遺傳綜合征的臨床特點(diǎn),如Prada-Willi綜合征,則經(jīng)常表現(xiàn)為發(fā)育異常。女性月經(jīng)紊亂、原發(fā)和(或)繼發(fā)閉經(jīng),如果伴有多毛、痤瘡等,常常提示嚴(yán)重胰島素抵抗。自身免疫性疾病和血液系統(tǒng)腫瘤病史,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性甲狀腺疾病、霍奇金病等,是提示B型胰島素抵抗的重要線索。在對(duì)可疑患者的體格檢查時(shí),應(yīng)注意各種畸形和特殊外貌、體重(BMI)、皮膚改變(黑棘皮病表現(xiàn))、皮下脂肪分布、毛發(fā)分布、第二性征(青少年)(圖22-1)。

1.實(shí)驗(yàn)室檢查　對(duì)于嚴(yán)重胰島素抵抗的患者應(yīng)常規(guī)檢測(cè)肝腎功能、妊娠試驗(yàn)、HIV-抗體、抗核抗體(ANA)、血脂譜(特別是HDL-ch和TG)、胰島素拮抗激素如TSH、FT 4、皮質(zhì)醇、兒茶酚胺、IGF-1和胰高糖素等,血糖控制情況、胰島素和C肽(包括負(fù)荷后),如果有條件應(yīng)測(cè)定胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1(IGFBP-1)、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)、瘦素和脂聯(lián)素。一般來說,脂聯(lián)素水平超過7mg/L時(shí)對(duì)胰島素受體病(A型和B型SSIR)陽性預(yù)測(cè)價(jià)值＞97%,而＜5mg/L時(shí)有97%的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值。脂聯(lián)素和瘦素的水平在全身性脂肪萎縮病的患者中極低?？挂葝u素抗體陽性對(duì)于未使用過胰島素治療的患者嚴(yán)重胰島素抵抗(或低血糖癥)的病因診斷有臨床意義,而胰島素受體抗體陽性則支持B型SSIR。理論上,表達(dá)胰島素信號(hào)途徑上任一信號(hào)蛋白的基因發(fā)生突變均可能引起SSIR,但目前發(fā)現(xiàn)相關(guān)的基因有IR、LMNA、PPARg、AKT2、ZMPSTE24、BSCL2和AGPAT2基因。

2.皮下胰島素耐受試驗(yàn)　目的是確定患者血糖控制正常需要大劑量胰島素。方法:過夜空腹并且最后一次短效胰島素注射后至少6h,大多于早上8:00開始。開始試驗(yàn)前,血糖應(yīng)高于150mg/dl,基線及每次皮下注射胰島素后4h內(nèi)每30min測(cè)定1次血糖(毛細(xì)血管)。①確定胰島素劑量,一般按照下列公式計(jì)算:insulin dose(U)＝[BG(mg/dl)－100]/[1500/(Wt(kg)×1.0],這是根據(jù)血糖水平計(jì)算的大多數(shù)糖尿病患者預(yù)計(jì)的劑量,如果4h內(nèi)血糖沒有下降,則給予第二次注射,劑量為insulin dose(U)＝[BG(mg/dl)－100]/[1500/(Wt(kg)×2.0],以此類推?；颊邞?yīng)在這些劑量中達(dá)到或接近正常水平。試驗(yàn)過程中應(yīng)注意預(yù)防低血糖的發(fā)生。

3.靜脈胰島素耐受試驗(yàn)　目的是為了排除皮下胰島素抵抗(subcutaneous insulin resistance,SIR),也用來預(yù)測(cè)2型糖尿病患者每天胰島素的總需要量(total daily insulin dose,TDID)。具體做法:晚8:00開始,靜脈輸注胰島素12h,每小時(shí)測(cè)定1次血糖(SMBG),根據(jù)血糖調(diào)整胰島素輸注速率,目標(biāo)是第二天早晨患者血糖達(dá)到或接近正常(90～130mg/dl)。正常血糖時(shí)間(euglycemic period)是指血糖第一次降低到130 mg/dl以下到胰島素輸注結(jié)束。胰島素輸注速率的調(diào)整可根據(jù)表22-3的方案進(jìn)行。胰島素輸注速率和血糖監(jiān)測(cè)頻率根據(jù)血糖水平的反應(yīng)有所差異。在血糖將至130 mg/dl以下前,每小時(shí)測(cè)1次血糖,此后如果血糖保持在90～130 mg/dl,仍然每小時(shí)測(cè)1次血糖,如果血糖低于90 mg/dl或超過130 mg/dl,測(cè)定頻率改為30min 1次。試驗(yàn)結(jié)束時(shí),根據(jù)過夜胰島素輸注并保持血糖正常期間胰島素的輸注率(U/h)可以計(jì)算出血糖正?；葝u素需要量(euglycemic insulin requirement,EIR),具體公式:TDID＝EIR×60,如果TDID＞2 U/(kg·d)提示嚴(yán)重胰島素抵抗。

表22-3　靜脈胰島素耐受試驗(yàn)胰島素輸注方案(1000mI生理鹽水＋50U短效人胰島素)

圖22-1　嚴(yán)重胰島素抵抗診斷策略

六、嚴(yán)重胰島素抵抗的臨床處理

與一般2型糖尿病相似的是,臨床處理應(yīng)遵循個(gè)體化原則,如果可能,應(yīng)盡量糾正潛在的病因。但遺憾的是,導(dǎo)致嚴(yán)重胰島素抵抗的疾病多無法治愈,甚至血糖控制也是非常困難的。

在生活方式指導(dǎo)的基礎(chǔ)上,二甲雙胍和(或)噻唑烷二酮類藥物是治療嚴(yán)重胰島素抵抗的一線藥物,當(dāng)然,在選擇時(shí)應(yīng)考慮其不良反應(yīng)和禁忌證(慢性腎疾病和心力衰竭)。需要胰島素治療的患者,如果每天胰島素需要量超過200U,應(yīng)選擇U-500人短效胰島素,血糖控制可得到改善,因?yàn)樽⑸湟葝u素溶液體積減少,痛感減弱,而且胰島素皮下吸收也明顯改善,患者治療的順應(yīng)性也明顯提高。一些嚴(yán)重胰島素抵抗的患者,持續(xù)靜脈輸注胰島素,血糖控制良好后改為CSII,似乎可以改善血糖控制。

胰島素自身免疫綜合征和B型SSIR的患者有自發(fā)緩解的可能。針對(duì)病因的治療主要是采用免疫抑制藥和免疫調(diào)節(jié)藥物,如糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、利妥昔、山喜多(mycophenolate mofetil)、靜脈輸注免疫球蛋白。血漿置換對(duì)B型SSIR和胰島素抗體陽性者有效,但往往只是短期獲益。獲得性脂肪萎縮癥常常也與自身免疫異常有關(guān),對(duì)免疫抑制治療也有反應(yīng),但脂肪萎縮和相關(guān)的代謝異常是不可逆的。不管獲得性的還是先天性的全身性脂肪萎縮癥對(duì)瘦素替代治療均非常有效。目前的證據(jù)顯示對(duì)于瘦素低于4μg/L的患者,應(yīng)用瘦素治療更有效,根據(jù)報(bào)道,其代謝方面的獲益至少可保持2年,當(dāng)然如果可能,這些患者需要終身進(jìn)行瘦素替代治療。如果沒有瘦素,限制能量攝入和飲食中脂肪含量,以及增加能量消耗是這些患者治療的主要措施。此外瘦素替代治療似乎對(duì)Rabson-Mendenhall綜合征也有效。

在一些小樣本的臨床試驗(yàn)中,IGF-1對(duì)部分嚴(yán)重胰島素抵抗的病例有益。IGF-1可以與IGF-1受體和胰島素受體結(jié)合,在短期的試驗(yàn)中有效的降低A型和B型SSIR、Rabson-Mendenhall綜合征、矮妖精綜合征和全身性脂肪萎縮癥患者空腹胰島素水平,改善血糖控制。此外,還有嘗試采用胰島素肌內(nèi)注射和吸入胰島素治療、鉻劑、苯扎貝特、Ω-3脂肪酸、釩酸鹽(vanadate)、酚妥明(phenytoin)、GnRH激動(dòng)藥、口服避孕藥、抑肽酶(aprotinin)和脂肪酸氧化抑制藥治療嚴(yán)重胰島素抵抗的報(bào)道,但臨床有效性尚待驗(yàn)證。

總之,嚴(yán)重胰島素抵抗和極度胰島素抵抗的病例雖然比較少見,臨床上,仍然需要及時(shí)的發(fā)現(xiàn)這些病例,并通過系統(tǒng)的評(píng)價(jià)盡可能確定其病因,以期尋求合適的治療方法。

七、典型病例

患者,女性,21歲。主因“多飲、多尿6年余,視力下降1年”于2008年9月28日入院。患者于2002年突然出現(xiàn)多飲、多尿、多食,無明顯消瘦。實(shí)驗(yàn)室檢查:FBG 18mmol/L,PBG 20mmol/L,尿酮體陽性。診斷為“1型糖尿病”,給予諾和靈30R早上10U、晚上12U治療,監(jiān)測(cè)血糖:FBG 10mmol/L左右,PBG 13mmol/L左右,因血糖控制不佳,加用二甲雙胍每日1.0g。2007年出現(xiàn)視物模糊、視力下降并逐漸加重。月經(jīng)史:16歲初潮,3～6d/30～60d,末次月經(jīng):2008年9月12日。家族中一姨患糖尿病(于30歲因糖尿病病故)。查體:血壓140/100mm Hg。身高150cm,體重43.5kg,BM19.3kg/m2,腰圍64.0cm,臀圍78.0cm。全身皮膚干燥,毳毛增生;雙下肢可見斑點(diǎn)狀色素沉著;未見黑棘皮樣改變。視力:右眼眼前指數(shù),左眼眼前手動(dòng)。甲狀腺Ⅱ度腫大,質(zhì)韌,可捫及直徑2cm結(jié)節(jié)。實(shí)驗(yàn)室檢查:肌酐43.6μmol/l,總蛋白53.4 g/L,白蛋白27.1g/L,谷丙轉(zhuǎn)氨酶11U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶15U/L,Tch 5.94mmol/L,TG 1.05mmol/L,LDL-c 2.59mmol/L,HDL-c 2.52mmol/L,Ig M測(cè)定67.0mg/dl,IgE測(cè)定697.0U/ml,IgG測(cè)定740.0mg/dl,類風(fēng)濕因子測(cè)定＜9.75U/ml,紅細(xì)胞沉降率16mm/h,C反應(yīng)蛋白測(cè)定＜0.308mg/dl;空腹血糖(FBG)26.71mmol/L,餐后2h血糖(PBG)31.25mmol/L,Hb A1c 13.5%,瘦素:6pg/ml(正常值為102±89pg/ml),脂聯(lián)素:15.584ng/ml(5.6±3.2ng/ml),IGF-1 199ng(116～358ng);IAA、ICA、GAD、胰島素受體抗體(INSR-Ab)均陰性。75g OGTT:血糖0min 9.28 mmol/L、60min 12.49mmol/L、120min 16.54 mmol/L,胰島素0min 94.2m U/L、60min 193m U/L、120min 388m U/L,C-肽0min 2.66 ng/ml、60min 4.96 ng/ml、120min 7.9 ng/ml。

給予胰島素持續(xù)輸注,胰島素劑量為360～2683U/d,日間血糖水平均處于11～25mmol/L,夜間22:00到次日晨6:00左右血糖能降至正常,且夜間0:00～4:00出現(xiàn)低血糖。在15:00～19:00給予諾和靈R 1000～3000U/h持續(xù)靜脈輸注,總劑量達(dá)10 800U,輸注期間血糖在17.8～24.2mmol/L,停用胰島素后,夜間4:00現(xiàn)低血糖(血糖值為2.7mmol/L);另在9:00～21:00持續(xù)輸注門冬胰島素(500U/h)持續(xù)輸注,輸注期間血糖在17.2～24.2mmol/L,停用胰島素后,夜間6:00出現(xiàn)低血糖(血糖值為3.7mmol/L)。

甲狀腺超聲及病理均提示甲狀腺腫。眼球超聲:右眼玻璃體積血、機(jī)化,鼻上方牽拉性網(wǎng)脫,左眼玻璃體積血性混濁,機(jī)化索條與球粘連。腎活檢病理:糖尿病腎病。婦科超聲:雙側(cè)卵巢體積稍增大,未見優(yōu)勢(shì)卵泡。

胰島素受體(insulin receptor,IR)基因SSCP檢測(cè)并測(cè)序,結(jié)果見圖22-2。根據(jù)結(jié)果:第8位外顯子,只有氨基酸的變化,無堿基對(duì)改變,故無臨床意義;第19位外顯子,目前未見文獻(xiàn)報(bào)道,無法明確是否有臨床意義;第21位外顯子,其甘氨酸變?yōu)榻K止密碼,考慮可能與其有關(guān)。

圖22-2　胰島素受體基因(INSR)突變SSCP分析

A.GCG(Ala)550GCA(Ala);B.ATG(Met)1147TTG(Leu);C.CAA(Gln)1257TAA(Stop)

(楊國(guó)慶)

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