第三節(jié)　HLA分子的分布、結(jié)構(gòu)和功能

一、HLA分子的分布

HLA－Ⅰ類分子廣泛分布于體內(nèi)有核細(xì)胞表面，包括血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞表面。成熟紅細(xì)胞一般不表達(dá)Ⅰ類分子。淋巴細(xì)胞表面Ⅰ類分子密度最大，其次為腎、肝及心，密度最低的是肌肉和神經(jīng)組織。

HLA－Ⅱ類分子主要分布于抗原遞呈細(xì)胞（如B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等）表面，激活的T細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞也可表達(dá)Ⅱ類分子。

HLA－Ⅲ類分子主要是一些存在于血清及體液中的可溶性分子。包括補(bǔ)體成分（如C2、C4、B因子）、腫瘤壞死因子（TNF）、熱休克蛋白（HSP）等。

二、HLA分子的結(jié)構(gòu)

（一）HLA－Ⅰ類分子的結(jié)構(gòu)

Ⅰ類分子是由2條多肽鏈組成的異二聚體，一條為由HLA－Ⅰ類基因編碼的α鏈或稱重鏈（44ku）；另一條為非HLA基因編碼的β₂微球蛋白（β₂m）或稱輕鏈（12ku）。Ⅰ類分子根據(jù)其功能及結(jié)構(gòu)可分為4個區(qū)（圖5－2）。

1．肽結(jié)合區(qū)　由α鏈氨基端的兩個約90個氨基酸殘基的功能區(qū)α₁和α₂組成，是與抗原肽結(jié)合的部位，約容納8～13個氨基酸殘基。該區(qū)同時也是T細(xì)胞抗原受體識別的部位。

2．Ig樣區(qū)　該區(qū)由α鏈的α₃功能區(qū)和β₂微球蛋白組成。α₃區(qū)氨基酸順序高度保守，與Ig的恒定區(qū)具有同源性。它是T細(xì)胞CD8分子的識別部位。β₂微球蛋白不插入細(xì)胞膜而游離于細(xì)胞外，它與α₂、α₃功能區(qū)相互作用對維持Ⅰ類分子天然構(gòu)型的穩(wěn)定性有重要意義。

3．跨膜區(qū)　以螺旋形式穿過胞膜的脂質(zhì)雙層，將Ⅰ類分子錨定在膜上。

4．胞漿區(qū)　該區(qū)約30個氨基酸殘基位于胞漿中，與細(xì)胞內(nèi)外信息傳遞有關(guān)。

（二）HLA－Ⅱ類分子的結(jié)構(gòu)

Ⅱ類分子是由兩條結(jié)構(gòu)相似的多肽鏈α鏈（34ku）和β鏈（29ku）組成的異二聚體，在細(xì)胞膜外分別形成α₁、α₂與β₁、β₂功能區(qū)。Ⅱ類分子也可分4個區(qū)（圖5－2）。

圖5－2　HLA－Ⅰ類分子、HLA－Ⅱ類分子結(jié)構(gòu)示意圖

1．肽結(jié)合區(qū)　由α₁和β₁功能區(qū)組成，是抗原肽結(jié)合區(qū)，該區(qū)約容納12～24個氨基酸殘基。該區(qū)也是T細(xì)胞抗原受體識別部位。

2．Ig樣區(qū)　由α₂和β₂功能區(qū)組成，此區(qū)是T細(xì)胞CD4分子的識別部位。

3．跨膜區(qū)　該區(qū)含有25個氨基酸殘基，靠疏水結(jié)構(gòu)穿過細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙層，將Ⅱ類分子錨定在膜上。

4．胞漿區(qū)　含有10～15個氨基酸殘基，游離于胞漿中，參與跨膜信號的傳遞。

三、HLA分子的功能

（一）參與抗原的識別和遞呈

HLA分子的最主要功能之一是遞呈抗原，參與免疫應(yīng)答。兩類HLA分子分別負(fù)責(zé)遞呈不同類型抗原。外源性抗原與抗原遞呈細(xì)胞內(nèi)HLA－Ⅱ類分子結(jié)合，形成抗原肽－HLA－Ⅱ類分子復(fù)合物，遞呈給CD4^＋T細(xì)胞；內(nèi)源性抗原與靶細(xì)胞內(nèi)HLA－Ⅰ類分子結(jié)合，形成抗原肽－HLA－Ⅰ類分子復(fù)合物，遞呈給CD8^＋T細(xì)胞。

（二）引起移植排斥反應(yīng)

HLA抗原呈現(xiàn)很強(qiáng)的免疫原性，在同種組織器官移植時，可在受者體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生相應(yīng)的抗體和特異的T細(xì)胞從而攻擊移植物細(xì)胞而發(fā)生排斥反應(yīng)。

（三）參與T細(xì)胞限制性識別

在T細(xì)胞與抗原遞呈細(xì)胞之間以及T細(xì)胞與靶細(xì)胞之間相互作用時，都只能識別自身HLA分子遞呈的抗原肽而不能識別非己HLA分子所結(jié)合的相同的抗原肽。而且，CD8^＋T細(xì)胞必須同時識別內(nèi)源性抗原肽和HLA－Ⅰ類分子才能被活化，稱為HLA－Ⅰ類限制性；CD4^＋T細(xì)胞必須同時識別外源性抗原肽和HLA－Ⅱ類分子才能被活化，稱為HLA－Ⅱ類限制性。

（四）參與T細(xì)胞分化過程

T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育成熟過程中，經(jīng)歷了陽性與陰性選擇，使T細(xì)胞分化為具有自身耐受且受HLA限制的成熟T細(xì)胞。而HLA分子參與了陽性和陰性選擇過程。

（五）參與免疫應(yīng)答的遺傳控制

機(jī)體對某種抗原能否發(fā)生免疫應(yīng)答以及免疫應(yīng)答的強(qiáng)弱是受遺傳控制的，不同個體攜帶的HLA類型不同，對特定抗原的識別與遞呈能力也不相同，從而實(shí)現(xiàn)機(jī)體對免疫應(yīng)答的遺傳控制。