第十三章　新生兒感染性疾病及其治療

第一節(jié)　新生兒敗血癥

一、概述

新生兒敗血癥是指新生兒期致病菌經(jīng)各種途徑侵入新生兒血循環(huán)，并在其中生長繁殖、產(chǎn)生毒素而造成全身性的感染。新生兒時(shí)期該病的發(fā)生率和病死率均較高。隨著全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）研究的深入，敗血癥的定義也在不斷地?cái)U(kuò)大，包括內(nèi)源性感染因子啟動(dòng)以后所引起的全身炎癥與感染。在新生兒中盡管已有SIRS的報(bào)道，但敗血癥一般主要是指血液中有細(xì)菌存在并持續(xù)繁殖，通過血培養(yǎng)可獲得陽性細(xì)菌結(jié)果的一種病理過程，在具有細(xì)菌－免疫學(xué)診斷方面的證據(jù)，而并未獲得陽性血培養(yǎng)結(jié)果時(shí)也可做出診斷。

1．感染途徑　新生兒敗血癥可發(fā)生在出生前、出生時(shí)和出生后。宮內(nèi)主要是通過胎盤傳播感染；分娩過程中由產(chǎn)道細(xì)菌感染引起；生后感染最常見，細(xì)菌可侵入皮膚、黏膜，如消化道、呼吸道、泌尿道，臍部是最易受感染的部位。新生兒產(chǎn)時(shí)有呼吸抑制而經(jīng)過復(fù)蘇干預(yù)、羊膜破水時(shí)間過長（＞24 h），母親有產(chǎn)時(shí)感染或發(fā)熱。

（1）宮內(nèi)感染：母親在孕期有感染（如敗血癥等）時(shí)，細(xì)菌可經(jīng)胎盤血行感染胎兒。

（2）產(chǎn)時(shí)感染：產(chǎn)程延長、難產(chǎn)、胎膜早破時(shí)，細(xì)菌可由產(chǎn)道上行進(jìn)入羊膜腔，胎兒可因吸入或吞下污染的羊水而患肺炎、胃腸炎、中耳炎等，進(jìn)一步發(fā)展成為敗血癥。也可因消毒不嚴(yán)、助產(chǎn)不當(dāng)、復(fù)蘇損傷等使細(xì)菌直接從皮膚、黏膜破損處進(jìn)入血中。

（3）產(chǎn)后感染：最常見，細(xì)菌可從皮膚、黏膜、呼吸道、消化道、泌尿道等途徑侵入血循環(huán)，臍部是細(xì)菌最易侵入的門戶。

2．臨床特點(diǎn)　新生兒敗血癥的臨床表現(xiàn)在早期以非特異性癥狀為主，包括精神不好、反應(yīng)不佳、哭聲減弱及奶量減少等。在疾病進(jìn)展時(shí)的主要表現(xiàn)為體溫改變、黃疸、肝脾腫大、激惹與四肢肌張力改變。由于新生兒敗血癥臨床表現(xiàn)具有非特異性的性質(zhì)，因此對(duì)新生兒在出現(xiàn)任何非特異疾病征象時(shí)，特別在有多系統(tǒng)受累征象或有心血管－呼吸系統(tǒng)的多種征象時(shí)，應(yīng)考慮此病。

二、實(shí)驗(yàn)室檢查

一旦考慮敗血癥，應(yīng)盡可能在全身抗生素應(yīng)用前做實(shí)驗(yàn)室檢查。

1．非特異性檢查

（1）周圍血象：新生兒周圍血象的白細(xì)胞總數(shù)波動(dòng)很大，白細(xì)胞總數(shù)可高可低，因此只有在明顯增高（＞20×109/L）并出現(xiàn)桿狀核細(xì)胞（≥20%）時(shí)才具有診斷意義；而白細(xì)胞總數(shù)減少（＜5×109/L）伴桿狀核細(xì)胞增多則意義更大，有核左移和中毒顆粒。貧血和血小板計(jì)數(shù)減少（＜50×109/L）也提示敗血癥的可能性。血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L有意義。

（2）血沉：血沉加快。

（3）急性時(shí)相反應(yīng)物：包括C－反應(yīng)蛋白（CRP）定量法＞8μg/mL時(shí)，有助于診斷，反映炎性反應(yīng)的存在。觸珠蛋白、α1－酸性糖蛋白增高。

（4）血清降鈣素原（PCT）測定：其出現(xiàn)常早于CRP，較CRP及白細(xì)胞計(jì)數(shù)等臨床常用指標(biāo)更具有敏感性和特異性。其一般臨界值為PCT＞2．0μg/L。

（5）微量血沉：≥5 mm/h常提示敗血癥。

2．病原菌檢查

（1）血培養(yǎng)：血培養(yǎng)和病灶分泌物培養(yǎng)查到同一細(xì)菌，更具有臨床意義。細(xì)菌培養(yǎng)應(yīng)同時(shí)做藥敏，以指導(dǎo)治療。多部位采血與多次血培養(yǎng)有助于提高細(xì)菌培養(yǎng)的陽性率；應(yīng)用特異性抗生素中和血培養(yǎng)瓶貯血增敏，也能有效提高陽性率。

（2）涂片及其他部位細(xì)菌培養(yǎng)：①直接涂片找細(xì)菌。出生后感染可取臍分泌物等直接涂片找到細(xì)菌。如疑有宮內(nèi)感染，于出生后1 h內(nèi)取外耳道內(nèi)液體或胃液做涂片找細(xì)菌，若陽性表示宮內(nèi)羊水被污染，但小嬰兒不一定發(fā)病。②尿液以及腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)?？捎脨u骨聯(lián)合上穿刺法取尿液做細(xì)菌培養(yǎng)，以及取腦脊液做細(xì)菌培養(yǎng)，如細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果與血培養(yǎng)結(jié)果一致，對(duì)診斷更具可靠性。

（3）血棕黃層涂片：細(xì)菌被中性粒細(xì)胞吞噬后，可在涂片染色后檢出。

3．其他血清學(xué)診斷

（1）檢測細(xì)菌學(xué)的特異抗體：用對(duì)流免疫電泳和乳膠凝集試驗(yàn)，檢測細(xì)菌學(xué)的特異抗體，包括特殊細(xì)菌的單克隆抗體對(duì)細(xì)菌抗原的檢測。

（2）早期診斷指標(biāo)：最近國內(nèi)外已有人研究提出細(xì)胞間黏附分子－1增高，纖維結(jié)合蛋白（Fn）下降，NO水平及血清腫瘤壞死因子（TNF）的增高均可作為其早期診斷的指標(biāo)。

三、其他輔助檢查

1．X射線檢查　胸部X射線檢查在有呼吸系統(tǒng)癥狀的患兒均應(yīng)進(jìn)行，主要表現(xiàn)為肺部浸潤性改變、胸腔積液、腸壁囊樣積氣癥以及腹腔游離氣體。

2．頭顱B超和CT的檢查　可以幫助診斷腦室管膜炎、腦膿腫等診斷。

3．放射性核素腦掃描　對(duì)多發(fā)性腦膿腫有價(jià)值。

4．磁共振成像　對(duì)多房性及多發(fā)性小膿腫價(jià)值較大。

四、藥物治療

1．一般治療　臥床休息，加強(qiáng)營養(yǎng)，補(bǔ)充適量維生素。維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡。高熱時(shí)可給予物理降溫。

2．抗生素療法　一般采用靜脈內(nèi)用藥。

（1）一線用藥：主要針對(duì)感染原和感染途徑比較明確的一般感染病例?？蛇x用青霉素類與第一、二代頭孢菌素。

（2）二線藥物：主要針對(duì)一些感染途徑、發(fā)病期或感染原不明確以及嚴(yán)重感染的病例。應(yīng)用青霉素合并第三代頭孢菌素（如頭孢噻肟、頭孢曲松等）。青霉素為40萬～60 萬U/（kg·d），每8 h應(yīng)用1次。頭孢噻肟、頭孢曲松（頭孢三嗪）為80～100 mg/（kg·d），每12 h應(yīng)用1次。頭孢曲松（頭孢三嗪）對(duì)早產(chǎn)兒及＜2周的足月高膽紅素患兒不適宜。如為院內(nèi)感染菌株或多重耐藥的菌株則可應(yīng)用第三代頭孢菌素、碳青霉烯類合并糖肽類［如萬古霉素20～30 mg/（kg·d），分2次靜脈滴注］。

3．血漿置換　用于嚴(yán)重感染的病例。新鮮血漿一方面可置換出細(xì)菌毒素和炎性介質(zhì)，另一方面可補(bǔ)充凝血因子，防止彌散性血管內(nèi)凝血?？捎眯迈r冰凍血漿20～30 mL/kg，分2～3次置換，或10 mL/（kg·d）輸入。

4．免疫支持　應(yīng)用大劑量靜脈用人血丙種球蛋白400 mg/（kg·d），連續(xù)用4～5 d。

5．其他治療　包括適量的經(jīng)口與經(jīng)靜脈營養(yǎng)療法；水、電解質(zhì)的合理補(bǔ)充；各種維生素與微量元素的補(bǔ)充；防治休克與彌散性血管內(nèi)凝血。

第二節(jié)　病毒感染

一、概述

TORCH是可導(dǎo)致先天性宮內(nèi)感染及圍生期感染而引起圍生兒畸形的一組病原微生物的英文名稱縮寫，其中：T是弓形蟲，R是風(fēng)疹病毒，C是巨細(xì)胞，H即是單純皰疹I(lǐng)/II型。這組微生物感染有著共同的特征，即可造成母嬰感染。孕婦由于內(nèi)分泌改變和免疫力下降易發(fā)生原發(fā)感染，既往感染的孕婦體內(nèi)潛在的病毒也容易被激活而發(fā)生復(fù)發(fā)感染。孕婦發(fā)生病毒血癥時(shí)，病毒可通過胎盤或產(chǎn)道傳播感染胎兒，引起早產(chǎn)、流產(chǎn)、死胎或畸胎等，以及引起新生兒多個(gè)系統(tǒng)、多個(gè)器官的損害，造成不同程度的智力障礙等癥狀。

1．感染方式

（1）宮內(nèi)感染：可發(fā)生于妊娠的任何階段。孕母病毒血癥階段可經(jīng)母血透過胎盤屏障感染胎兒；孕母體內(nèi)的病毒可引起胎盤絨毛膜炎，后經(jīng)胎盤血液、淋巴循環(huán)或污染羊水而引起胎兒感染；孕期病毒可經(jīng)陰道上行引起羊水污染，從而感染胎兒。

（2）分娩時(shí)感染：經(jīng)陰道分娩時(shí)接觸、吸入或吞咽母親帶有病毒的產(chǎn)道分泌物或血液而感染。

（3）出生后感染：這與新生兒出生后接觸含有病毒的食物、醫(yī)療器械、衣服、包被等或接觸帶有病毒的母親及護(hù)理人員有關(guān)。其中最重要的感染途徑是與帶病毒的母親的親密接觸。

2．臨床特點(diǎn)　不同病毒感染的新生兒既有相似的表現(xiàn)，又有各自不同的特征。同一病毒在不同時(shí)間感染胎兒或新生兒，其表現(xiàn)及嚴(yán)重程度也各不相同。大多數(shù)病毒宮內(nèi)感染尤其是早期感染的共同特征是流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)；先天畸形多與胎兒早期感染有關(guān)；胎兒期宮內(nèi)感染的常見表現(xiàn)是宮內(nèi)發(fā)育遲緩；另外還有急性期病毒感染的表現(xiàn)；不同病毒所致的器官受損的癥狀也各有其特征。

二、診斷

1．病史　孕母過去有死胎、流產(chǎn)、死產(chǎn)史者；孕期有病毒感染史者；新生兒接觸病毒攜帶者；母孕期、新生兒出生后輸血史；新生兒出生后反應(yīng)差、哭聲低、喂養(yǎng)困難、體重不增；新生兒肝脾大，結(jié)合和未結(jié)合膽紅素增高的病理性黃疸等，凡有以上病史者均應(yīng)考慮新生兒病毒感染的可能性。

2．實(shí)驗(yàn)室檢查

（1）病毒分離：①傳統(tǒng)的試管培養(yǎng)法，該方法特異性高，被稱為金標(biāo)準(zhǔn)，但需要時(shí)間較長，且要求必須是活的病毒，其陽性率和敏感性均較低。②微量培養(yǎng)法，標(biāo)本接種于蓋玻片上的人成纖維細(xì)胞，用抗早期抗原Ag的單克隆抗體以免疫熒光方法檢測。③定量培養(yǎng)法，固定量的白細(xì)胞接種于蓋玻片中的培養(yǎng)細(xì)胞，計(jì)數(shù)陽性細(xì)胞數(shù)，陽性細(xì)胞數(shù)多說明病毒負(fù)荷大。

（2）病毒DNA檢測：采用DNA雜交技術(shù)，具有快速、特異性強(qiáng)、敏感度高的特點(diǎn)。

（3）病毒mRNA檢測：陽性說明有病毒的復(fù)制，可于臨床癥狀出現(xiàn)前顯示陽性，利于近期活動(dòng)性感染的確定，但操作復(fù)雜，難度較大。

（4）血清中病毒抗體檢測：IgG可透過胎盤，只有恢復(fù)期血清抗體效價(jià)升高4倍以上，才具有診斷意義； IgM、IgA抗體，若從患兒血清中檢測出，可診斷近期患兒感染，若臍血或出生1周內(nèi)檢出則為先天感染。

（5）病毒抗原檢測：可采用多種免疫學(xué)方法檢測體液或分泌物中的可溶性抗原，一般來說，檢測出病毒抗原即可診斷。

（6）FQ－PCR技術(shù)：是近幾年發(fā)展起來的新技術(shù)，具有高敏感性、高特異性、高精確性的特點(diǎn)，克服了傳統(tǒng)PCR技術(shù)存在的假陽性污染和不能準(zhǔn)確定量的特點(diǎn)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：母親血、尿及乳汁中病毒IgM、DNA至少1項(xiàng)為陽性；生后14 d內(nèi)血清病毒IgM抗體陽性、血清及尿液DNA＞1．0×103拷貝/mL，其他TORCH PCR病毒學(xué)檢查為陰性。

三、治療

目前尚無療效肯定的治療，仍以對(duì)癥治療、保護(hù)受損器官系統(tǒng)功能，幫助其恢復(fù)為主。一些抗病毒藥物及免疫功能調(diào)節(jié)藥物仍在探索中。對(duì)于明確診斷的患兒給予保肝、退黃、抗生素、支持治療。

1．巨細(xì)胞病毒感染無特別治療法　目前多采用更昔洛韋治療，各家報(bào)道說法不一，大致是更昔洛韋5～10 mg/kg，每12 h 1次，持續(xù)2～3周停止治療或是繼續(xù)維持治療5 mg/kg，每天1次，連續(xù)1～3個(gè)月不等。另外根據(jù)每個(gè)患兒的具體情況給予相應(yīng)治療，如保肝、祛黃、營養(yǎng)神經(jīng)、防治并發(fā)感染，營養(yǎng)支持、應(yīng)用白蛋白、丙種球蛋白治療。

2．HSV、EBV的治療　更昔洛韋10 mg/kg，每12 h 1次，靜脈滴注連用12～20 d，干擾素每次10mg/kg，每天肌內(nèi)注射1次，連用7 d。無環(huán)鳥苷20～30 mg/（kg·d），分3次靜脈注射或阿糖胞苷30 mg/（kg·d），每天持續(xù)12 h靜滴治療HSV，可降低死亡率和后遺癥的發(fā)生率。

3．弓形蟲的治療　乙酰螺旋霉素50～100 mg/（kg·d），分2～3次口服，3周后加紅霉素30 mg/（kg·d），每天1次，2個(gè)月為1個(gè)療程。

4．乳鐵蛋白　是一種天然的鐵結(jié)合白蛋白，在人和動(dòng)物體內(nèi)分布廣泛。現(xiàn)已證明其有廣譜抗病毒作用。主要通過與鐵的結(jié)合作用，調(diào)節(jié)病毒等病原體引起的炎癥反應(yīng)，加強(qiáng)宿主對(duì)病毒的清除，減輕病毒性疾病引起的自身免疫損傷。以及直接與細(xì)胞或病毒上的受體結(jié)合達(dá)到抗病毒的目的。但是目前其對(duì)病毒感染的保護(hù)作用主要見于體外實(shí)驗(yàn)研究，臨床應(yīng)用研究較少。但其有望成為新一代抗病毒制劑。

5．病毒感染的治療　目前也有人根據(jù)其病因及臨床表現(xiàn)采用中醫(yī)藥辨證治療。

6．其他感染　由于對(duì)多器官及系統(tǒng)有損害且易并發(fā)感染，所以對(duì)每個(gè)患兒的治療要因人而異、對(duì)癥治療，抗感染的同時(shí)亦要加強(qiáng)支持及保護(hù)治療。

第三節(jié)　早產(chǎn)兒真菌感染

一、概述

近年來，新生兒真菌感染逐漸增多，主要與新生兒尤其是早產(chǎn)兒、極低出生體重兒免疫功能低下有關(guān)。此外，長期應(yīng)用廣譜抗生素和腎上腺皮質(zhì)激素、氣管插管、靜脈留置導(dǎo)管亦是誘發(fā)真菌感染的重要原因。另外，新生兒真菌感染臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易延誤診斷及治療。嚴(yán)重的、播散性的真菌感染可致嚴(yán)重病情甚至死亡。其感染部位主要在皮膚黏膜，且易累及胃腸道、肺和腦膜等深部組織。早產(chǎn)低出生體重兒真菌感染的發(fā)生率約為5%。念珠菌屬種為最常見的致病菌。其他如毛霉菌病、曲菌病等較少見。早產(chǎn)嬰兒念珠菌屬種可通過胃腸壁而進(jìn)入血流，這種病例的死亡率很高。早產(chǎn)兒真菌感染的類型及其臨床表現(xiàn)如下所示。

1．淺表真菌感染　可表現(xiàn)為鵝口瘡、臀紅、陰道炎，甚至局部冷膿腫等。鵝口瘡多發(fā)生于腔唇、舌和頰黏膜，牙齦及咽喉部也可累及，局部黏膜呈潮紅斑片，表面覆以大小不等的乳白色塊狀物，不易剝離，若強(qiáng)行剝離后有淺表出血。病變?nèi)袈又裂屎聿?，患兒可出現(xiàn)聲音嘶啞、吞咽困難、嗆咳，甚至呼吸困難、發(fā)紺等；紅臀亦稱皮膚真菌病，局部皮膚發(fā)紅、糜爛，邊界清晰，伴脫屑，病損周圍皮膚可見細(xì)小水皰及膿皰，融合后又形成新的皮損。

2．真菌性敗血癥　臨床表現(xiàn)為低體溫，喂養(yǎng)不耐受，發(fā)紺，氧飽和度下降，皮膚蒼白，少動(dòng)，嗜睡，黃疸，肝脾腫大，頻發(fā)呼吸暫停，心律失?；蛟l(fā)病加重等；也可表現(xiàn)為體溫升高，如白假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌可致患兒突然發(fā)熱，體溫38．2～39．5℃，平均持續(xù)4～7 d。

3．深部真菌感染　較少見，起病不典型，病情進(jìn)展快。真菌性腦膜炎、腦膿腫表現(xiàn)為非特異性的吃奶差，腦性尖叫，嗜睡，肢體痙攣或驚厥，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)角弓反張。

二、診斷

早產(chǎn)兒真菌感染后臨床癥狀不典型，血培養(yǎng)陽性率低，確診需要的時(shí)間長，其診斷主要依靠臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查。深部真菌感染確診的金標(biāo)準(zhǔn)是鏡檢發(fā)現(xiàn)菌株或血培養(yǎng)陽性。實(shí)驗(yàn)室檢查可能有：血常規(guī)示白細(xì)胞減少＜5 000；CRP增高；血小板減少；胸部X射線可表現(xiàn)為肺門模糊、斑片狀影或胸片出現(xiàn)新的感染或加重。另外，若患兒發(fā)病初期多有明顯的感染中毒癥狀，早產(chǎn)兒、超低、極低出生體重兒在原有疾病好轉(zhuǎn)穩(wěn)定后又突然出現(xiàn)病情加重，不能用原有疾病解釋或原有疾病久治無好轉(zhuǎn)也需要考慮真菌感染。

近年來，本病的基因診斷也有研究。應(yīng)用PCR技術(shù)通過體外擴(kuò)增編碼白色念珠菌細(xì)胞色素P450 L1A1基因片段，于數(shù)小時(shí)內(nèi)檢測出含有此菌的臨床標(biāo)本，具有快速、特異性強(qiáng)、敏感性高等優(yōu)點(diǎn)。

三、治療

早產(chǎn)兒真菌感染治療以去除誘因、經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防用藥為主，一旦確診應(yīng)及時(shí)抗真菌治療及對(duì)癥支持治療。有學(xué)者認(rèn)為全身性真菌感染的確診并不容易，通常在生后3周左右。因此應(yīng)根據(jù)臨床特征提倡早期治療。早產(chǎn)兒抗真菌藥物一般分為5類?？股仡悾喝鐑尚悦顾谺、兩性霉素B脂質(zhì)體；唑類：如酮康唑、氟康唑；丙烯類：如特比萘芬；嘧啶類抗真菌藥：5－氟胞嘧啶；棘白素類：如卡泊芬凈、米卡芬凈等。

1．淺表真菌感染　有臨床癥狀的淺部真菌感染，可給予預(yù)防量氟康唑3 mg/kg，每天1次或隔天1次，療程1～2周。同時(shí)須積極處理感染灶。新生兒臀紅可用吹干加外涂咪康唑局部治療，療程1～3周，可取得較好療效。早產(chǎn)兒鵝口瘡須用2%～4%碳酸氫鈉液涂洗口腔，制霉菌素甘油外涂，3～5 d可好轉(zhuǎn)。對(duì)于毛霉菌性蜂窩織炎，應(yīng)先行清創(chuàng)術(shù)，然后用5%兩性霉素B溶液2 mL/次，每天2次沖洗。早產(chǎn)兒真菌性眼內(nèi)炎，必要時(shí)須體局部切割加眼內(nèi)注射抗真菌藥。至于真菌性眼內(nèi)炎的手術(shù)時(shí)機(jī)及注射藥物選擇有待深入探究?？傊?，淺表真菌感染主要針對(duì)局部感染灶處理，防止感染進(jìn)一步擴(kuò)大。

2．深部真菌感染　目前用于深部真菌感染的藥物主要有兩性霉素B脂質(zhì)體、氟康唑、5－胞嘧啶、卡泊芬凈、米卡芬凈。

（1）一般情況下兩性霉素B是深部真菌感染的首選藥，屬廣譜抗菌藥。但因兩性霉素B肝腎毒性明顯，加之早產(chǎn)兒肝腎功能發(fā)育不完善，故不能作為早產(chǎn)兒首選藥。目前國外臨床上多采用兩性霉素B脂質(zhì)體。兩性霉素B脂質(zhì)體即是雙層脂質(zhì)體內(nèi)含有兩性霉素B，在人體內(nèi)可集中作用于感染灶，毒副作用比兩性霉素B小70倍。使用劑量上，美國感染病學(xué)會(huì)2009年頒布的念珠菌處理臨床指南推薦新生兒念珠菌病使用兩性霉素B脂質(zhì)體3～5 mg/（kg·d），療程3周；對(duì)于出生體重＜1000 g患兒，建議預(yù)防應(yīng)用氟康唑。國內(nèi)使用兩性霉素B報(bào)道不多，有建議從0．5 mL/（kg·d）靜滴開始，每天或隔天增加0．5 mg/kg，每周檢測血β－（1，3）－D－葡聚糖含量及腎功能、血常規(guī)，根據(jù)實(shí)際情況增到2～4 mg/（kg·d）。療程為4～6周。

（2）5－氟胞嘧啶主要是滲入真菌細(xì)胞內(nèi)，替代尿嘧啶合成RNA或抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，最終阻斷DNA的合成。該藥易產(chǎn)生耐藥性，所以常兩性霉素B脂質(zhì)體與5－氟胞嘧啶聯(lián)用，以加速真菌灶清除。推薦劑量為每次12．5～37．5 mg/kg，每6 h口服1次。

（3）氟康唑是三唑類廣譜抗真菌藥物，主要是抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇合成。此藥在早產(chǎn)兒體內(nèi)半衰期長達(dá)30～180 h，易透過血腦屏障，故用藥間隔時(shí)間必要延長。用量上尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，若為確診的深部真菌感染或全身感染，一般先給負(fù)荷劑量，首劑12～25 mg/kg，后每次6～12 mg/kg，口服或靜脈滴注，靜脈滴注時(shí)間適當(dāng)延長。早產(chǎn)兒胎齡30～36周，出生后＜14 d，隔日用藥；＞14 d，每日1次。胎齡＜29周，出生后＜14 d，隔日用藥1次；＞14 d，隔日1次。至臨床癥狀消失且血培養(yǎng)1～2次陰性停藥，總療程13～33 d。

（4）米卡芬凈和卡泊芬凈主要針對(duì)不耐受氟康唑及兩性霉素B的患兒，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染。由于氟康唑及兩性霉素B在有效血藥濃度及藥物毒副反應(yīng)上具有局限性，棘白類藥物的研究已成為熱點(diǎn)。其用量更傾向于根據(jù)體表面積用藥25 mg/（m2·d），比起根據(jù)體重計(jì)算1 mg/（kg·d）能收到更好的效果。另外，一項(xiàng)前瞻性研究認(rèn)為：使用米卡芬凈7～10 mg/（kg·d）靜脈滴注能使82．6%中樞性真菌感染患兒處于穩(wěn)定的血藥濃度，耐受程度佳，此劑量能獲得較好的療效且毒副反應(yīng)較少。

深部真菌感染仍以靜脈用藥為主，目前國內(nèi)常用的是氟康唑，中樞性真菌感染必要時(shí)可用兩性霉素B脂質(zhì)體。棘白菌素類是國際上比較推崇的一類新型抗真菌藥，但其缺乏臨床療效及安全性，尚需進(jìn)一步的研究。

四、預(yù)防

預(yù)防早產(chǎn)兒真菌感染，目前認(rèn)為環(huán)境的潔化、操作的改良、抗生素的選用是重點(diǎn)。預(yù)防量氟康唑也能收到良好的效果。環(huán)境的潔化包括新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房整體環(huán)境及暖箱內(nèi)局部環(huán)境。優(yōu)化環(huán)境是早產(chǎn)兒預(yù)防真菌感染的首要條件。改良操作的前提是醫(yī)務(wù)人員的手衛(wèi)生，可減少相關(guān)感染的發(fā)生。預(yù)防真菌感染的過程中，抗生素的應(yīng)用指征應(yīng)嚴(yán)格掌握，避免長時(shí)間使用廣譜抗菌藥物或多種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，在感染控制后應(yīng)盡快停用抗菌藥物。尤其是第三、四代頭孢類和碳青霉烯類抗生素等強(qiáng)效廣譜抗生素的使用，可導(dǎo)致二重感染，增加真菌感染的發(fā)生，應(yīng)用時(shí)間不應(yīng)過長。氟康唑預(yù)防性應(yīng)用。氟康唑預(yù)防用藥共6周，劑量為3 mg/（kg·d），第l～2周，每隔3 d 1次，第3～4周隔日1次，第4～6周每日1次。

第四節(jié)　危重患兒抗菌藥物應(yīng)用策略

一、兒科危重病的基本特點(diǎn)

兒科危重病患兒往往病情危重，無論原發(fā)病是否與感染有關(guān)，一旦發(fā)生感染，病情兇險(xiǎn)；此外，入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房、PICU后，由于有創(chuàng)診療措施的采用，易導(dǎo)致院內(nèi)感染；感染成為危重患兒死亡的首要原因。

（一）危重病感染的特點(diǎn)

（1）存在多種易感因素：

1）機(jī)體非特異性防御系統(tǒng)不成熟或被破壞：如機(jī)械通氣導(dǎo)致呼吸道破壞；全胃腸道外喂養(yǎng)導(dǎo)致胃腸道破壞；各種導(dǎo)管留置（動(dòng)靜脈置管、導(dǎo)尿管、引流管等）使皮膚破壞。

2）感染源與感染途徑多。

3）宿主特異性免疫功能下降。①機(jī)體防御：新生兒及嬰幼兒機(jī)體防御功能不成熟；②薄弱的物理屏障：皮膚薄嫩，黏膜損傷，靜脈通路的建立，胃液的pH值較高；③多重免疫功能受損：IgA、IgG及IgM水平低，循環(huán)中趨化因子水平低，中性粒細(xì)胞存在量上的不足及功能受損。

（2）感染病灶和致病菌不明確。

（3）多部位、混合感染發(fā)生率高。

（4）耐藥菌株多。

（5）臟器功能障礙妨礙抗菌藥物的選擇。

（二）新生兒感染的臨床特點(diǎn)

癥狀和體征非特異性，如體溫改變、呼吸暫停、奶量下降、呼吸窘迫、黃疸、硬腫、出血、反應(yīng)差、嗜睡等，易與非感染性疾病如早產(chǎn)兒呼吸暫停、RDS、CNS疾病、貧血、環(huán)境溫度改變或急速加重的慢性肺病混淆；易導(dǎo)致病情迅速惡化，甚至發(fā)生PPHN、感染性休克、彌散性血管內(nèi)凝血，引起死亡。

二、常見致病菌

1．致病菌的分類

（1）革蘭氏陽性需氧球菌：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、α型溶血鏈球菌、β型溶血鏈球菌、非溶血鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌屬等。

（2）革蘭氏陰性需氧球菌：腦膜炎球菌、淋球菌、卡他莫拉菌等。

（3）革蘭氏陰性需氧桿菌：又稱非發(fā)酵菌，是指一大群不發(fā)酵糖類，專性需氧，無芽胞的革蘭氏陰性桿菌；包括不動(dòng)桿菌屬（鮑曼不動(dòng)桿菌）、假單胞菌屬（銅綠假單胞菌、惡臭假單胞菌）、嗜麥芽窄食單胞菌、軍團(tuán)菌屬。

（4）革蘭氏陰性兼性厭氧桿菌：種類多，腸桿菌科中有埃希菌屬（大腸埃希菌）、枸櫞酸桿菌屬、克雷伯桿菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬。

（5）厭氧球菌：消化球菌、費(fèi)氏球菌。

（6）革蘭氏陰性厭氧桿菌：脆弱類桿菌、核酸桿菌等。

（7）形成芽胞與不形成芽胞的革蘭氏陰性桿菌：前者包括破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌、難辨梭菌等，后者如單核細(xì)胞增多性李斯特菌。

（8）分枝桿菌與棒狀桿菌科。

（9）各類真菌：包括外源性吸入肺部的（曲霉菌、隱球菌等）和寄生在體表、體內(nèi)的（念珠菌）。

（10）其他微生物：包括放線菌、支原體、衣原體、病毒、原蟲等。

2．致病菌的變遷　近年來，致病菌為了抵御人類抗菌藥物的應(yīng)用，已經(jīng)發(fā)生了巨大的變遷。①革蘭氏陰性感染率顯著增高；②社區(qū)獲得性肺炎與醫(yī)院獲得性肺炎的病原菌越來越相似；③真菌感染呈上升趨勢(shì)；④耐藥菌株與多重耐藥菌增加；⑤耐藥機(jī)制日益復(fù)雜。

3．2012年中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測——CHINET監(jiān)測

（1）革蘭氏陽性菌占28．1%，革蘭氏陰性菌占71．9%。

（2）金黃色葡菌球菌和凝固酶陰性葡萄球菌中甲氧西林耐藥（MRSA和MRCNS）率分別為47．9%和77．1%。

（3）葡萄球菌屬細(xì)菌未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬古霉素、利奈唑胺耐藥株。

（4）大腸埃希氏菌、克雷伯菌屬中產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶株分別為55．3%和33．9%。

（5）腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉稀類高度敏感，總耐藥率4．4%～6．3%。

（6）腸桿菌科細(xì)菌中仍有少數(shù)碳青霉稀類抗生素耐藥株，尤以肺炎克雷伯菌居多。

（7）不動(dòng)桿菌屬（鮑曼不動(dòng)桿菌占89．3%）對(duì)亞胺培南、美羅培南耐藥率分別是57%和61%。

三、兒科常用抗菌藥物

1．青霉素類

（1）天然青霉素：主要針對(duì)革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性球菌、螺旋體。

（2）耐酶青霉素：如苯唑西林。

（3）氨基青霉素：如氨芐西林、阿莫西林等，對(duì)革蘭氏陰性桿菌活性增強(qiáng)。

（4）抗假單胞菌青霉素：如哌拉西林、替卡西林等。

2．頭孢菌素類

（1）第一代：對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，對(duì)β－內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，對(duì)革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性桿菌有效。

（2）第二代：對(duì)β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)革蘭氏陰性桿菌活性增強(qiáng)。

（3）第三代：對(duì)革蘭氏陰性桿菌活性強(qiáng)，對(duì)腸桿菌科、假單胞菌屬有效。

（4）第四代：對(duì)β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)革蘭氏陽球菌活性增強(qiáng)。

3．碳青霉稀類

（1）廣譜抗菌藥物：對(duì)革蘭氏陰性菌作用與三代頭孢類似，對(duì)革蘭氏陽性菌、厭氧菌活性強(qiáng)。

（2）耐酶：對(duì)β－內(nèi)酰胺酶（ESBL和AmpC酶）高度穩(wěn)定。

（3）高效：重癥感染一線用藥（對(duì)嗜麥芽單胞菌、腸球菌無效）。

4．β－內(nèi)酰胺酶抑制劑　克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦。

5．頭霉素類和氧頭孢類　前者包括頭孢西丁、頭孢美唑，后者包括拉氧頭孢、氟氧頭孢，相當(dāng)于第二代、三代頭孢菌素，抗厭氧菌作用強(qiáng)。

6．單酰胺環(huán)類　氨曲南主要作用于革蘭氏陰性桿菌，包括銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬。

7．大環(huán)內(nèi)酯類　主要針對(duì)革蘭氏陽性菌、支原體、衣原體，部分對(duì)革蘭氏陰性菌有效；能夠抑制生物被膜的形成，從而對(duì)其他藥物起增效作用。

8．抗真菌感染藥物

（1）嘧啶類：氟胞嘧啶。

（2）多烯類：兩性霉素B。劑型：單純兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體。劑量分別為0．5～1．0mg/（kg·d），3～5mg/（kg·d），靜脈輸入。每24～48 h給藥1次，每次藥物應(yīng)在2～6 h內(nèi)緩慢靜滴，總療程4～6周。不良反應(yīng)常發(fā)生于用藥7 d以后，包括肝腎毒性、骨髓抑制、電解質(zhì)失衡等，輸液時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、心動(dòng)過速、低血壓、寒戰(zhàn)和皮疹等。新生兒應(yīng)用的不良反應(yīng)遠(yuǎn)比較大兒童或成人少。

（3）氮唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑。

（4）棘球白素類：卡泊芬凈。

9．其他　氨基糖苷類、四環(huán)素類、喹諾酮類、磺胺類、硝基呋喃類、抗結(jié)核類等種類繁多，但因不良反應(yīng)在兒科應(yīng)用受限。

四、抗感染治療策略

抗感染治療總策略涉及預(yù)防性治療策略、治療性抗感染策略（經(jīng)驗(yàn)性治療、目標(biāo)性治療、策略性換藥）、抗感染治療輔助策略。

（一）抗感染治療具體方案

1．預(yù)防性治療策略　控制傳染源、切斷傳播途徑、增加宿主免疫防御功能。

2．危重病感染來源

（1）內(nèi)源性（自身感染）：患兒遭受其本身固有細(xì)菌侵襲而發(fā)生的感染，病原體來自患兒的體表及體內(nèi)，多為人體正常定植菌、條件致病菌，機(jī)體抵抗力降低時(shí)發(fā)生；機(jī)制涉及寄生部位的改變/菌群失調(diào)。

（2）外源性感染（交叉感染）：患兒遭受醫(yī)院內(nèi)非自身病原體侵襲而發(fā)生的感染，如患兒與患兒或醫(yī)護(hù)人員與患兒，以及通過物品及相互間的接觸間接感染。

（二）預(yù)防性抗感染治療策略

1．主要策略

（1）加強(qiáng)物理治療（翻身、拍背、體位、霧化吸入、理療等）。

（2）嚴(yán)格無菌操作，盡量減少創(chuàng)傷性操作。

2．加強(qiáng)ICU設(shè)施管理　注意床間距，加強(qiáng)器械消毒，設(shè)立隔離室，注意手衛(wèi)生。其中洗手是最有效、成本低的措施，但須增強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員的依從性；為確保依從性，須教育、反復(fù)提醒及反饋。

3．藥物預(yù)防　抗菌藥物級(jí)別不宜很高。感染途徑與部位和病原菌關(guān)系：經(jīng)皮膚感染的多為革蘭氏陽性菌，經(jīng)呼吸道和消化道感染多革蘭氏陰性菌，泌尿道的感染真菌多見。

4．腸內(nèi)營養(yǎng)　病情許可早期腸內(nèi)營養(yǎng)，縮短TPN應(yīng)用時(shí)間。

（三）治療性抗感染策略

危重病早期多依靠經(jīng)驗(yàn)性用藥，待病原學(xué)檢查出來后再結(jié)合經(jīng)驗(yàn)性治療結(jié)果，綜合分析，進(jìn)行繼續(xù)的目標(biāo)性治療和策略性換藥。

1．經(jīng)驗(yàn)性治療　危重患兒治療成功的關(guān)鍵。

（1）依據(jù)推測的病原菌選擇抗菌藥物：采用廣譜經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療基于臨床癥狀、使用抗生素史、當(dāng)?shù)乜咕V、治療指南。

（2）感染類型：一般分為社區(qū)獲得性感染與醫(yī)院獲得性感染，新生兒需要注意早發(fā)型感染與晚發(fā)型感染。

1）院內(nèi)感染：新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房、PICU院內(nèi)感染發(fā)病率高達(dá)60%～69%、50%～60%由耐藥菌引起；院內(nèi)感染延長住院時(shí)間，增加醫(yī)療費(fèi)用，且與神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥相關(guān)。院內(nèi)感染常見類型為敗血癥、肺炎或呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染（局部感染、導(dǎo)管相關(guān)性血液感染）。院內(nèi)感染的防范需要多學(xué)科共同參與。

2）早發(fā)型感染的特點(diǎn)：出生5～7 d發(fā)病，嚴(yán)重者出生48 h內(nèi)出現(xiàn)癥狀，多為宮內(nèi)感染、產(chǎn)時(shí)感染，以呼吸道癥狀為主，多器官受累；常見病原為GBS、大腸埃希菌、流感嗜血桿菌，對(duì)抗生素不敏感。

3）晚發(fā)型感染的特點(diǎn)：出生1周后發(fā)病；多隱襲性發(fā)作，常為院內(nèi)感染；感染呈暴發(fā)者，多有與感染相關(guān)的圍生期病史，病原多來源于母生殖道；常見病原為凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌、腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、假單胞菌、念珠菌。

4）深部真菌感染的特點(diǎn)：臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性、多樣性，高發(fā)病率和高死亡率，低臨床診斷率和低實(shí)驗(yàn)室診斷率，病情發(fā)展快。存在下述情況需注意深部真菌感染：應(yīng)用廣譜抗菌素后體溫反而升高，體溫高而血白細(xì)胞分類正?；蜉p度升高，血小板急速下降，氣道出血、上消化道出血或病灶出血，腹脹、腸蠕動(dòng)消失、應(yīng)激性潰瘍大出血等胃腸功能衰竭，不能解釋的肝功能損害與神志改變。新生兒真菌感染發(fā)病一般在生后2周左右，輸糖不耐受和血小板減少是最常見的癥狀。

（3）降階梯治療策略：

第一階段：開始選用能夠覆蓋所有可能病原體的藥物或聯(lián)合治療，同時(shí)獲取標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)。

第二階段：獲得并分析微生物學(xué)數(shù)據(jù)，對(duì)患兒進(jìn)行再評(píng)價(jià)，調(diào)整抗生素治療方案；恰當(dāng)時(shí)考慮單藥治療或?qū)⒏臑檎V抗菌藥物，決定恰當(dāng)?shù)闹委熤芷凇?/p>

（4）抗生素應(yīng)用的一般原則：

1）根據(jù)感染發(fā)生時(shí)間（早發(fā)、遲發(fā)）、臨床表現(xiàn)推斷病原，依據(jù)所在地區(qū)病原的耐藥情況選用抗生素。

2）依據(jù)實(shí)驗(yàn)室病原和藥敏結(jié)果選擇抗生素。

3）應(yīng)了解所選藥物的劑量、特點(diǎn)、副作用。

4）選用藥物、療程、給藥方式應(yīng)考慮到病情的嚴(yán)重性及藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)特點(diǎn)。

時(shí)間依賴性抗生素：血藥濃度高于MIC的時(shí)間越長，效果越好，建議每天分次給藥；常用的青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物；對(duì)于重癥感染或耐藥菌治療，可考慮采用增加藥物劑量、縮短給藥間隔/增加給藥頻率、延長點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥。濃度依賴性抗生素：血藥濃度高于MIC的倍數(shù)越大，效果越好，建議每天一次給藥。

5）應(yīng)注意患兒的并發(fā)癥及用藥史。

（5）經(jīng)驗(yàn)性治療的療程：一般以3 d為一個(gè)觀察點(diǎn)，癥狀明顯控制，病原學(xué)檢查轉(zhuǎn)陰，病灶基本吸收后3～5 d可考慮停藥。對(duì)肺部感染而言，癥狀緩解較胸片病灶吸收、病原學(xué)轉(zhuǎn)陰更有助于療效判斷。

2．目標(biāo)性治療　病原學(xué)確定后，依據(jù)病原學(xué)和藥敏結(jié)果，進(jìn)行針對(duì)性治療。但需要注意：檢出的病原菌是否為真正的致病菌。

3．策略性換藥　經(jīng)驗(yàn)或目標(biāo)性抗感染治療效果不佳時(shí)，需考慮策略性換藥。

（1）早期策略性換藥：多在經(jīng)驗(yàn)性治療的初始階段，一般以3～5 d為準(zhǔn)，臨床癥狀和體征改變不明顯，胸片病灶吸收不足1/3。

1）抗菌藥物的臨床療效除了與體外藥敏試驗(yàn)有關(guān)，還與體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)有關(guān)。

2）藥敏結(jié)果為敏感，臨床療效不佳，應(yīng)考慮分離菌株并非真正的病原微生物，而是體內(nèi)的定植菌或外來菌污染，或只是混合感染中的一種病原菌；抗菌藥物不能進(jìn)入感染部位或給藥方法、劑量不當(dāng)，感染部位未達(dá)到足夠的血藥濃度；藥敏試驗(yàn)不準(zhǔn)確。

3）策略性換藥分同類藥物更換，即所換藥物為同一類但劑量增加；不同類型藥物更換；增加抗菌藥物。

（2）中期策略性換藥：多在經(jīng)驗(yàn)性治療后5～7 d。

病情惡化的原因：抗菌力度不夠，局部組織濃度不足，出現(xiàn)抗菌藥物不能覆蓋的細(xì)菌，出現(xiàn)耐藥菌株，病灶不能充分引流。

（3）晚期策略性換藥：多為耐藥和產(chǎn)生新的致病菌，換藥的重點(diǎn)是抗真菌治療，必要時(shí)重新應(yīng)用已經(jīng)用過的抗菌藥物。

（四）抗感染治療輔助策略

包括物理治療、營養(yǎng)支持、免疫治療、臟器功能支持等。

五、抗感染治療具體方案

（一）革蘭氏陽性菌

1．非耐甲氧西林的革蘭氏陽性菌菌　青霉素類、頭孢菌素類。

2甲氧西林耐藥葡萄球菌與耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌。

（1）糖肽類：萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧。

（2）利奈唑胺。

（二）革蘭氏陰性菌

1．頭孢類　隨代數(shù)增加，抗革蘭氏陰性菌作用漸增強(qiáng)。

2．碳青霉烯類抗生素。

（1）優(yōu)勢(shì)：最強(qiáng)的體外抗菌活性，最高的敏感率。

（2）存在的問題：如果患兒免疫力尚可，感染控制；如患兒免疫力下降，則可能增加多重耐藥的非發(fā)酵菌的感染概率或其他二重感染。

3．β－內(nèi)酰胺抗生素/酶抑制劑復(fù)合物

（1）應(yīng)用時(shí)間較短者抗菌活性較好，應(yīng)用較久的藥物則存在著不同程度的耐藥。

（2）酶抑制劑耐藥的原因可能與超廣譜β－內(nèi)酰胺酶產(chǎn)量大而酶抑制劑劑量相對(duì)不足有關(guān)。

4．非β－內(nèi)酰胺類抗生素

（1）產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶菌往往對(duì)氨基糖苷類和喹諾酮類呈交叉耐藥（如慶大霉素、環(huán)丙沙星耐藥性非常高）。

（2）選擇此類藥物時(shí)應(yīng)參照體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果，敏感者可用于產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染的治療。

（三）銅綠假單胞菌感染的抗生素選擇

1．β－內(nèi)酰胺類抗生素

（1）青霉素類：哌拉西林及其酶抑制劑復(fù)合物，替卡西林及其酶抑制劑復(fù)合物。

（2）第三代頭孢菌素：頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶。

（3）第四代頭孢菌素。

（4）碳青霉烯類。

2．非β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物　喹諾酮類藥物，新喹諾酮類藥物對(duì)革蘭氏陽性菌、厭氧菌、分枝桿菌及非典型致病原的作用有所增強(qiáng)，對(duì)包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性桿菌的活性并沒有增強(qiáng)。

（四）不動(dòng)桿菌感染的抗生素選擇

不動(dòng)桿菌可以出現(xiàn)對(duì)所有抗生素均耐藥，稱為泛耐藥不動(dòng)桿菌（PDRA），也有人稱之為革蘭氏陰性菌的MRSA；鮑曼不動(dòng)桿菌是不動(dòng)桿菌屬中最常見的菌種，除對(duì)米諾環(huán)素和頭孢哌酮舒巴坦外的大多數(shù)抗菌藥物耐藥率在60%以上。

（五）深部真菌感染

1）白色念珠菌　氟康唑、兩性霉素脂質(zhì)體。

2）非白色念珠菌　伊曲康唑、伏立康唑。

3）曲霉菌　兩性霉素、伊曲康唑、伏立康唑。

4）新型隱球菌　兩性霉素、氟康唑。

5）肺孢子菌　SMZ。