第三節(jié)　食管癌術前放射治療與化學治療

多年以來，人們一直在探索放療和手術相結合的治療方法，其中研究較為深入的是術前放療。通過術前放療使腫瘤縮小，理論上可以提高手術切除率，減少腫瘤的局部播散，并提高生存率。盡管國內(nèi)外多組非隨機研究認為術前放療與手術的綜合治療，其5年生存率比單純手術高。但隨后開展的隨機分組研究顯示生存率的差別均不如非隨機分組研究明顯。英國醫(yī)學研究委員會癌癥計劃辦公室于1998年對全世界可信度最高的5組隨機分組試驗資料的薈萃分析顯示，術前放療可以使食管癌患者的3年生存率從30%提高到34%，5年生存率從15%提高到18%;與單純手術組相比，綜合治療組的危險度為＜0.89，但差別均無顯著性意義(P=0.06)。

盡管術前放療與手術的綜合治療可以在一定程度上改善食管癌患者的生存，但目前尚不能常規(guī)應用，還應進一步探索其他治療模式。食管癌既是局部區(qū)域性疾病，又是全身性疾病。尸檢證實許多臨床上認為局限的食管癌，70%以上有廣泛的淋巴結轉移，50%以上有遠處轉移，這為聯(lián)合應用局部(手術和放療)和全身治療(化療)提供了理論基礎?；熕幬镌谥委熑硇阅[瘤的同時，還能起到放療增敏、增加局部療效的作用。所以，術前放療和化療與手術的綜合治療理論上成為提高食管癌療效的最佳模式，成為目前進一步研究的熱點。

術前放療和化療方案中常用的藥物是順鉑、氟尿嘧啶等，同其他化療藥物相比較，這些藥物不但對食管癌單藥有效率高，而且有明顯放射增敏作用，食管癌術前同步放療和化療的病理完全緩解率可高達50%。許多醫(yī)學中心現(xiàn)正在進行含有紫杉醇方案的術前放療和化療的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，到目前為止，尚不能證明紫杉醇方案比含順鉑和氟尿嘧啶的方案更為安全有效。

近20年來進行的術前放療和化療的非隨機研究很多。大多數(shù)臨床非隨機試驗的結果都認為，術前放療和化療與手術的綜合治療可以提高食管癌患者的生存率，其中2年生存率為15%～42%，3、5年生存率分別為28%～41%、16%～40%。療效的改善以術前同步放療和化療為明顯。術前同步放療和化療的毒副作用主要表現(xiàn)為白細胞下降、胃腸道反應和放射性食管炎，經(jīng)積極對癥和支持治療后，一般均能耐受。綜合治療的死亡率為0%～15%，與單純手術的死亡率相仿。Perrachia等報道歐洲6 146例手術治療食管癌患者的調查顯示，放療和化療后手術的死亡率為9.7%，單純手術死亡率為6.2%，因此認為術前放療和化療對局部晚期食管癌患者是安全可行的。

目前已有5組隨機試驗的結果正式發(fā)表(表26-2)。術前放療和化療加手術治療組與單獨手術組相比較，生存率均有一定程度的提高，兩者的2年生存率分別為23%～48%和13%～42%，3年生存率分別為17%～37%和9%～34%。Nygaard等和Lee Prise均采用了術前序貫放療和化療與手術相結合的治療方法，同單純手術相比較，3年生存率絕對值提高8%，但差異無顯著性意義。另有3個隨機試驗綜合治療組均采用術前同步放療和化療與手術相結合的治療方案，3年生存率分別為32%、32%和37%。其中歐洲癌癥研究組織Bosset等報道，綜合治療組的無瘤生存率和局部控制率均有顯著提高，腫瘤死亡率顯著降低，但是因為綜合治療組術后死亡率較高，故總生存率沒有明顯提高。密歇根大學Urba等進行的隨機試驗結果顯示，術前同步放療和化療組與單獨手術組相比較，3年生存率絕對值提高了16%(32%∶16%)，差別趨向于有顯著性統(tǒng)計學意義。在多因素分析中，術前放療和化療與手術的綜合治療是顯著影響生存率的獨立預后因素。Walsh等在試驗中采用了聯(lián)合順鉑和(或)氟尿嘧啶及同步放療(40 Gy)的方案，結果表明術前同步放療和化療加手術組與單純手術組的中位生存期分別為16個月和11個月，3年生存率分別為32%和6%，均有顯著性意義(P=0.01)。

術前放療和化療的病理完全緩解率為22%～51%，臨床完全緩解率更是高達28%～73%。從局部控制率、生存率和治療死亡率等方面綜合考慮，放療和化療后達到臨床完全緩解的患者，是否還有必要接受進一步的手術治療?目前還沒有明確的答案。Naunheim等和Johns等在各自的試驗中對放療和化療后的臨床和病理完全緩解率進行比較，分別為29%： 17%和73%：41%，兩者之間有較大的差距。Bate等報道，放療和化療達到臨床完全緩解的患者中有41%在手術切除的標本中發(fā)現(xiàn)有腫瘤殘留。

表26-2　食管癌術前同步放療和化療的隨機分組研究結果

注：DDP為順鉑，BLM為博來霉素，5-FU為氟尿嘧啶，VLB為長春堿，S為手術，“/”表示聯(lián)合應用。

Al-Saraf等進行的隨機試驗結果顯示，接受放療和化療的患者其5年生存率為27%，效果與手術相當，而治療的死亡率則較低。在這種情況下，是否可以用療效較好的同步放療和化療方案替代手術治療?這是需要在未來的研究中進一步解決的問題，目前還沒有進行根治性放療和化療和單獨手術的隨機試驗。

接受術前同步放療和化療的患者仍有50%不能達到完全緩解。Herskovic等報道對接受同步放療和化療的患者有27%病變持續(xù)存在，16%的患者出現(xiàn)局部復發(fā)，其結果與Coia等報道的相近。對這部分患者，放療和化療后進一步行手術治療可以提高局部控制率，改善生存質量，并有可能提高生存率。Forastiere等報道對接受術前同步放療和化療、術后標本有腫瘤殘存的患者，1/3在長達近10年的中位隨訪期中保持無瘤生存。Adelstein等研究結果顯示，在放療和化療后手術標本有腫瘤殘存的患者中，有31%～32%的患者3年后仍能達到無瘤生存，充分說明了手術的必要性。因此，目前對于局部可手術的患者在接受術前同步放療和化療后仍應給予進一步的手術治療。

一、術前放射治療和化學治療的非隨機臨床試驗結果

Ferdinando等研究局限期食管癌術前放療和化療的腫瘤可切除性和病理反應。治療方法為：氟尿嘧啶1 000mg/m²，24小時灌注，連續(xù)4天，順鉑100mg/m²，第1天。同時放療40 Gy，每次2 Gy，每周5天。誘導治療和再分期后進行外科手術，所有患者均完成了手術前誘導治療。29例潛在根治切除，被證實完全或部分切除分別為9例(23%)和20例(51%)，3年總生存率為40%。在病理CR患者(9例)的3年總生存率和3年無瘤生存率分別為88%和76%;在病理PR的患者中(20例)3年總生存率和3年無瘤生存率分別為16%和17%。年齡、組織學類型、病理檢查情況與生存率密切相關。而多因素分析表明，腫瘤病理檢查結果是唯一影響預后的因子。這種綜合治療模式的結果好于單獨放療。盡管病例的數(shù)量有限，但鱗癌的治療結果好于腺癌。

Ajani等報道43例可切除的食管癌和食管-賁門癌誘導化療及放療、化療后再手術，84%為(EUS)T3，63%為(EUS)N1?；颊呓邮堋?～6個周期依立替康加順鉑化療后再接受同步放療、化療(放療45 Gy加氟尿嘧啶和紫杉醇)，5～6周后再分期和手術。43例中39例(91%)為完全切除，2例(5%)手術后死亡。病理完全緩解者11例(28%，11/39)，中位生存時間為22.1個月，而病理為完全緩解者或部分緩解者中位生存時間更長(25.6個月)，未取得部分緩解者為18.5個月(P=0.52)。

Urba于2001年報道43例術前接受放化療(順鉑、氟尿嘧啶、長春新堿)，顯示中位生存29個月，與該院歷史對照的100例患者的中位生存12個月相比顯著延長。

Berger等對131例患者進行術前放療和化療，平均年齡60歲，圍手術期死亡率為5%，全組中位生存時間為33個月，5年總生存率為26%。誘導放療和化療組的5年生存率為33%，單獨手術組為11%(P=0.43)?；颊呓灯跒椴±?或Ⅰ期者較病理未降期者的總生存率和無瘤生存率明顯提高(P=0.022)。完全切除率是顯著的預后因子(n=130，P＜0.0001)。結論是對放化療的反應和完成切除的可能性顯著改善食管癌患者的生存。

Jones報道166例可評估的食管癌患者，66例進入術前同步放療和化療組，化療為氟尿嘧啶加順鉑，后進行放療45 Gy。54例完成治療計劃，放療和化療的毒性輕微，1、2、3年生存率分別為59%、42%和32%。病理完全緩解率為41%，其1、2、3年的生存率分別為77%、50%和45%，而非病理完全緩解率的患者1、2、3年生存率分別為46%、35%和23%。兩者的差異無顯著性(P=0.13)，無復發(fā)生存的差異無顯著性(P=0.007)。

Kim報道94例可切除的食管癌接受連續(xù)超分割放療(4 800 cGy/40次，4周完成)，加同步FP方案化療(氟尿嘧啶1g/m²·d^－1，第2～6天，第30～34天;順鉑60mg/m²·d^－1，第1天，第29天)，3～4周后行食管切除術。術前評估有疾病進展的證據(jù)或患者拒絕手術，給予根治性放療和化療。最短隨訪時間為2年。結果所有患者完成了術前治療，53例接受外科治療，其余30例接受根治性放療和化療。在91例接受臨床評估的患者中有35例為臨床完全緩解(38.5%)，病理完全緩解率為49%(26例);2年總生存率為59.8%，5年為40.3%;中位生存時間為32個月。83例接受外科或根治性放療和化療的患者，食管手術切除組無瘤生存率顯著高于根治性放療和化療組。該結果與歷史對照相比較，術前放療和化療改善了臨床和病理腫瘤反應。與根治性放療和化療相比，術前放療和化療加手術治療改進了患者的無瘤生存率和總生存率，減少了局部復發(fā)。

Kleinberg報道92例食管癌(65例腺癌，27例鱗癌)用兩種序貫術前放療和化療方案。A組50例放療44 Gy(2 Gy/d)，同步化療(氟尿嘧啶300mg/m²·d^－1，持續(xù)靜脈灌注第1～30天;順鉑26 mg/m²·d^－1，第1～5天和第26～30天)。B組42例放療期間化療劑量減少為氟尿嘧啶225mg/m²·d^－1持續(xù)灌注，順鉑20mg/m²·d^－1，第1～5天和第16～30天，手術后再給予紫杉醇135 mg/m²·d^－1加順鉑75 mg/m²·d^－1。術前放療和化療完成后4～6周進行手術。結果92例中86例(93%)進行外科切除，其中80例(87%)完全切除。病理完全緩解率為33%(30/92)。中位隨訪63.5個月，中位生存時間和疾病特異性生存時間分別為35個月和59個月。5年生存率和疾病特異性生存率分別為40%和49%。病理完全緩解患者的5年生存率為67%，其他患者的5年生存率為27%(中位21個月，P＜0.001)。對于病理分期ⅡA、ⅡB、Ⅲ、Ⅳ期的中位生存時間分別為22、13.5、18、4.9個月。初始的失敗為局部/區(qū)域失敗，占6%，局部/區(qū)域加遠處轉移3%，單獨遠地轉移47%(42/90)。腺癌和鱗癌無顯著差異。作者認為，新輔助治療后的病理分期是生存的重要預后因素，對選擇新穎的輔助化療方案有幫助。單獨的局部失敗并不常見，預示努力改進治療結局應該集中于最優(yōu)化的全身治療，而不是放療的強度上。

二、術前放射治療和化學治療的隨機臨床試驗結果

Lee等前瞻性隨機對照試驗評估可切除食管鱗癌術前化療加超分割放療及手術治療(CRT-S組)與單獨外科(S組)治療的療效。101例Ⅱ/Ⅲ期食管癌隨機分為S組(50例)及CRT-S組(51例)。放療和化療(CRT)組接受順鉑60 mg/m²·d^－1，第1天，氟尿嘧啶1 000 mg/m²·d^－1，第2～5天，順鉑60 mg/m²·d^－1，第22天。放療45.6 Gy，每次1.2 Gy，每天2次，第1～28天。放療后3～4周進行手術治療。放療和化療穩(wěn)定或者有效的患者外科手術后增加化療3個療程(順鉑60mg/m²·d^－1，第1天，氟尿嘧啶1 000mg/m²·d^－1，第2～5天，每4周1療程)。中位年齡62歲，放療、化療毒性能夠耐受，不影響術后并發(fā)癥。臨床有效率為86%，完全緩解為21%。放療、化療后接受外科治療患者的病理完全緩解率為43%(95%可信限為27～59)。中位隨訪25個月，單獨外科組的中位生存時間為27.3個月，CRT-S組為28.2個月(P=0.69)。2年無瘤生存率單獨外科組為51%，CRT-S組為49%(P=0.93)。結論是兩組總生存率和無瘤生存率無統(tǒng)計學差異。

Berger分析了Fox Chase腫瘤中心1994～2002年所有食管癌手術切除患者的資料，171例患者中有131例(77%)進行了手術前化療加放療，手術期死亡率為5%。全組中位生存時間為33個月，5年生存率為26%。誘導化療和放療加手術治療的5年生存率為33%，而單獨手術治療的5年生存率為11%(P=0.43)。病理降期為病理0期和Ⅰ期患者的無瘤生存率較病理沒有降期者的生存率有顯著性差異(P=0.022)。R0切除的可能性是總生存率和無瘤生存率的顯著預后因子(n=130;P＜0.0001和P＜0.0002)。

王春利等對50例Ⅱ、Ⅲ期食管癌患者進行以順鉑為基礎的聯(lián)合化療，并與同期內(nèi)50例單純手術患者進行比較。結果單純手術組5年生存率為32.0%，術前化療組5年生存率為46.0%，差異有顯著性。綜合治療組術前用順鉑為基礎的聯(lián)合化療方案，鱗癌采用PCM方案，腺癌采用Me-PMF，50例患者均化療1個療程后，休息10天行食管癌根治術。綜合治療組手術切除率為96.0%，高于單純手術組(92.0%)，但兩組差異無顯著性。

Liedman等報道29例可切除的T3或N1，KPS≥80，用自行車試驗，38天內(nèi)2個周期新輔助治療(氟尿嘧啶1 000 mg/m²，5天，加順鉑100 mg/m²)，放療40.8 Gy，4～6周后外科治療。誘導治療前2～5天自行車試驗。結果3例死于新輔助化療期間，26例自行車試驗工作能力減少30W以上(P＜0.0001)。10例自行車試驗工作能力降低為90W，其中的6例在手術后3個月內(nèi)死亡。5例自行車試驗工作能力降低為≤80W，其中的4例在手術后相應時間死亡。在第2次自行車試驗中工作能力＞100W的無1例死亡。手術時自行車試驗工作能力≤80～90W是手術后高危因素。

Blanke等4個隨機Ⅲ期試驗比較了術前同期紫杉醇加放療的Meta分析，在僅有鱗癌的患者手術前放療和化療沒有改進生存，但在一項僅包含有腺癌患者的試驗中改善了中位生存期和總生存率。69例食管癌手術前順鉑加紫杉醇和同期放療，放療每次1.5 Gy，每天2次(第1～5天、第8～12天、第15～19天)，總劑量45 Gy。治療能夠耐受，僅13%患者發(fā)展為3級或4級白細胞計數(shù)下降，17%的患者需要鼻飼，90%患者腫瘤完全切除，在切除標本中19%取得病理完全緩解。中位生存時間為24個月，1、2、3年生存率分別為75%、50%和34%。

國內(nèi)安豐山等報道他們的食管癌術前放療和化療隨機研究結果。97例Ⅱ～Ⅲ期可切除食管癌隨機分為兩組(綜合治療組，A組，n=48;對照組，B組，n=49)：A組化療(氟尿嘧啶加順鉑)2個周期，放療36 Gy/12次，17天完成，3周后手術治療。B組為單獨手術。A組和B組的根治性切除率分別為85.4%和65.3%(P=0.018)，兩組淋巴結轉移率分別為21.7%和45.7%(P=0.019)，兩組的局部和區(qū)域復發(fā)率分別為34.8%和58.7%(P=0.023)，兩組的術后并發(fā)癥無顯著性差異。A組中的長期生存率高于B組，特別是在取得CR或PR的患者，5年生存率為56.5%。

最近一組多中心隨機對照試驗比較了術前放療和化療與單獨手術治療Ⅰ～Ⅱ期食管鱗癌的療效。術前綜合治療兩個療程，每個療程1周。每療程放療18.5 Gy，每次3.7 Gy，間隔2周后重復1次;順鉑80 mg/m²·d^－1于放療前0～2天使用。2～4周后手術。297例患者進入研究，11例剔除，4例失訪。139例單獨外科手術，143例進入綜合治療組。中位隨訪時間55.2個月，總生存時間兩組無顯著差異，兩組總的中位生存時間為18.6個月。與單獨外科治療相比較，術前放療和化療組的無瘤生存率更長(P=0.003)，無瘤的間隔時間更長(P=0.01)，腫瘤相關死亡率更低(P=0.002)，切除率更高(P=0.017)，然而術后死亡率更高(P=0.012)。多因素分析表明3個因素影響患者的預后，即腫瘤的分期、腫瘤位置、外科切除是否為根治性。該研究的結論是對于食管鱗癌，術前放療和化療沒有能夠改善總生存率，但延長了無瘤生存率和局部無瘤生存率。

另外一宗802例未經(jīng)治療的食管癌，不論何種細胞類型，隨機分為兩組，一組接受術前化療2個療程，間隔3周，化療方案為順鉑80 mg/m²加氟尿嘧啶1 000 mg/m²連續(xù)4天灌注，隨后行外科手術(CS組，n=400)，另一組為單獨切除組(S組，n=402)。兩組均可給予選擇性術前放療。主要的研究終點為生存時間。無患者退出本研究，術后并發(fā)癥在CS組為146例(41%)，S組為161例(42%)。總生存率在CS組更優(yōu)(風險比例為0.79，95%CI為0.67～0.93，P=0.004)。CS組的中位生存時間為512天(16.8個月)，S組為405天(13.3個月)，兩者相差107天，95%CI為30～196;2年生存率分別為43%和34%。作者認為2個療程的順鉑加氟尿嘧啶化療加手術治療改善了可切除食管癌的生存，而不增加嚴重并發(fā)癥。