第二節(jié)　多基因遺傳病

人類的常見(jiàn)疾?。ㄈ绺哐獕?、糖尿病、精神分裂癥、哮喘等）和一些先天性畸形（如唇裂、腭裂、無(wú)腦兒等）的發(fā)生都具有一定的遺傳基礎(chǔ)，常表現(xiàn)出家族聚集性，但環(huán)境因素的作用也不可忽視。這類疾病的群體發(fā)病率在0．1%～1%，患者一級(jí)親屬的發(fā)病率處于1%～10%，這種受多基因遺傳因素和環(huán)境因素雙重影響的疾病稱為多基因遺傳病（polygenic disease）。目前已知的多基因遺傳病有100多種（圖6-2、圖6-3）。

圖6-2　唇裂

圖6-3　無(wú)腦畸形

一、易患性與閾值

在多基因遺傳病中，一個(gè)個(gè)體在多基因遺傳因素和環(huán)境因素的共同作用下，患某種多基因遺傳病的風(fēng)險(xiǎn)稱為易患性（liability），即一個(gè)個(gè)體患某種多基因遺傳病的可能性。群體中雖然各個(gè)體的易患性不同，但群體的易患性變異和數(shù)量性狀一樣，呈正態(tài)分布，表現(xiàn)為大多數(shù)個(gè)體的易患性接近中間值，易患性很高和很低的個(gè)體均很少。當(dāng)一個(gè)個(gè)體的易患性達(dá)到或超過(guò)一定的水平（限度）時(shí)就要發(fā)病，這個(gè)使個(gè)體患病的最低易患性限度稱為閾值（threshold）。群體中，在一定的環(huán)境條件下，閾值代表個(gè)體發(fā)病所需的最低限度的致病基因數(shù)量（圖6-4）。

圖6-4　多基因病群體易患性變異與閾值圖

一個(gè)個(gè)體若患某種多基因遺傳病，說(shuō)明其易患性達(dá)到或超過(guò)閾值；若未患病，則表明其易患性未達(dá)到閾值。一個(gè)個(gè)體的易患性究竟有多高，往往無(wú)法準(zhǔn)確測(cè)量，只能根據(jù)患者家庭成員的發(fā)病情況做粗略估計(jì)。但是一個(gè)群體的易患性平均值則可以從該群體的發(fā)病率做出估計(jì)，即根據(jù)正態(tài)曲線下面積分布規(guī)律，可由群體發(fā)病率估計(jì)閾值與易患性平均值之間的距離，二者間的距離反映了群體易患性的高低。按照群體發(fā)病率，我們可以通過(guò)查找“正態(tài)分布Χ和α值表”，得出閾值距離易患性平均值有幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，如精神分裂癥的群體發(fā)病率為1．0%，經(jīng)查表可知，其閾值距易患性平均值為2．3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，即距易患性平均值右側(cè)2．3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差處為該病的閾值。由此可得：某種多基因遺傳病群體發(fā)病率越低，說(shuō)明其閾值越高，閾值與易患性平均值間距離也就越遠(yuǎn)，該群體易患性的平均值就低；相反，群體發(fā)病率越高，說(shuō)明閾值越低，閾值與易患性平均值間距離也就越近，該群體易患性的平均值越高。

二、遺傳度

多基因遺傳病受遺傳因素和環(huán)境因素的共同影響，其中遺傳因素在疾病中所起作用的大小稱為遺傳度或遺傳率（hebitability），一般用百分率（%）表示。

遺傳度（%）＝［遺傳因素/（遺傳因素＋環(huán)境因素）］×100%

遺傳度為100%，表明某種多基因遺傳病的發(fā)病完全是遺傳因素起作用，實(shí)際上這種情況幾乎不存在；

遺傳度為70%～80%，表明主要是遺傳因素對(duì)某種多基因遺傳病的發(fā)病起重要作用，環(huán)境因素的作用較小；

遺傳度為30%～40%或更低，表明主要是環(huán)境因素對(duì)某種多基因遺傳病的發(fā)病起主導(dǎo)作用，遺傳因素的作用是次要的。

表6-2為一些常見(jiàn)多基因遺傳?。ɑ蛳忍旎危┑娜后w發(fā)病率和遺傳度。

表6-2　常見(jiàn)多基因遺傳?。ɑ蛳忍旎危┑娜后w發(fā)病率和遺傳度

三、多基因遺傳病的特征

（1）多基因遺傳病的發(fā)病有家族聚集傾向，患者一級(jí)親屬的發(fā)病率為1%～10%，遠(yuǎn)低于單基因遺傳病患者同胞的1/2（顯性遺傳?。┗?/4（隱性遺傳?。┑陌l(fā)病率，也不能用任何一種單基因遺傳病的遺傳方式來(lái)說(shuō)明。

（2）同一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相同，如患者的父母、同胞、子女均為一級(jí)親屬，親緣系數(shù)為1/2，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)都相同。

（3）隨著親屬級(jí)別的降低，患者親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也迅速降低，尤其是群體發(fā)病率越低的疾病，這種趨勢(shì)越明顯（表6-3）。

表6-3　親屬級(jí)別與多基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

（4）發(fā)病率存在種族和民族的差異。這是由于不同的種族和民族有著不同的遺傳基礎(chǔ)，如日本的先天性畸形足的發(fā)病率是1．4%，而美國(guó)則達(dá)到5．5%。表6-4顯示一些多基因遺傳病群體發(fā)病率在美國(guó)人和中國(guó)人之間的種族差異。

表6-4　多基因遺傳病群體發(fā)病率的種族差異

（5）近親結(jié)婚時(shí)，子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增高，但不及常染色體隱性遺傳病明顯，這可能與多基因的累加效應(yīng)有關(guān)。

（6）病情越嚴(yán)重，再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)就越大，表明遺傳因素發(fā)揮著重要作用。

案例導(dǎo)讀

患者，男，36歲，已婚，工程師，其母患精神病已20年。該患者發(fā)病前個(gè)性沉默、敏感、孤僻、多疑。半年前因與單位同事發(fā)生學(xué)術(shù)爭(zhēng)執(zhí)，便開始失眠、少食，在家只要提及單位的人事就很激動(dòng)，大聲指責(zé)家人。吸煙增多，愁容滿面，同事一旦勸慰反感更甚。后發(fā)展到懷疑單位領(lǐng)導(dǎo)在食物中放毒加害于他，每次在單位進(jìn)餐均感頭昏、咽喉堵塞、手脹。在幻覺(jué)妄想的影響下，該患者疑惑心加重，不斷向有關(guān)單位控訴或請(qǐng)求保護(hù)，并多次出現(xiàn)自傷和自殺行為。2011年2月患者被家人送往醫(yī)院，經(jīng)檢查確診為偏執(zhí)型精神分裂癥。

四、多基因遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)

從遺傳學(xué)角度來(lái)看，多基因遺傳病的形成是多基因和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，發(fā)病機(jī)理較復(fù)雜，因此在估計(jì)多基因遺傳病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，需要綜合考慮以下幾個(gè)關(guān)系。

（一）患者一級(jí)親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與該病的遺傳度、群體發(fā)病率的關(guān)系

當(dāng)多基因遺傳病的群體發(fā)病率為0．1%～1%且遺傳度為70%～80%，在這種情況下，患者一級(jí)親屬發(fā)病率近似等于群體發(fā)病率的平方根。如在我國(guó)人群中，唇裂伴有腭裂的群體發(fā)病率為0．17%，遺傳度為76%，其患者一級(jí)親屬的發(fā)病率則約為4%。

案例導(dǎo)讀

先天性幽門狹窄在我國(guó)的群體發(fā)病率為0．3%，遺傳度為75%。2010年10月，一對(duì)表型正常的夫婦來(lái)到醫(yī)院進(jìn)行遺傳咨詢，主訴婚后第一胎因患先天性幽門狹窄而夭折，近期他們準(zhǔn)備再生育一個(gè)孩子，試問(wèn)他們?cè)俅紊暮⒆踊加邢忍煨杂拈T狹窄的可能性有多大？

（二）家庭中患病人數(shù)與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

如果一個(gè)家庭中患病人數(shù)越多，說(shuō)明該病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越大，這源于多基因的累加效應(yīng)所致。如唇裂，群體發(fā)病率為0．17%。當(dāng)一對(duì)表型正常的夫婦已有一個(gè)唇裂患兒時(shí)，再次生育唇裂患兒的風(fēng)險(xiǎn)為4%；若他們?cè)谝延袃蓚€(gè)唇裂患兒的情況下，再次生育，后代患病的風(fēng)險(xiǎn)將增加2～3倍，接近10%。這對(duì)夫婦生育的患兒越多，說(shuō)明他們帶有的易感性的致病基因也越多，雖然夫婦兩人均未發(fā)病，但其易患性已非常接近閾值，后代發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)就高。

（三）患病嚴(yán)重程度與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

在多基因遺傳病中，微效基因的累加效應(yīng)可表現(xiàn)在病情的嚴(yán)重程度上。因?yàn)榛颊叩牟∏樵絿?yán)重，意味著患者一定帶有更多的致病基因，其父母也必定帶有較多的致病基因，其易患性更接近閾值。所以，再次生育時(shí)，后代出現(xiàn)患兒的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增高。如只有一側(cè)唇裂的患者，其同胞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為2．46%；一側(cè)唇裂并伴有腭裂的患者，其同胞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為4．21%；雙側(cè)唇裂并伴有腭裂的患者，其同胞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)5．74%。

（四）性別差異與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

如果某種多基因遺傳病的群體發(fā)病率出現(xiàn)性別差異時(shí)，表明不同性別的易患性閾值是不同的。越是群體發(fā)病率低的性別的患者，其閾值高，故該性別患者一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)就越高。如先天性幽門狹窄的男性群體發(fā)病率為0．5%，女性的為0．1%，男性的群體發(fā)病率是女性的5倍，意味著女性的易患性閾值是高于男性的。結(jié)果，該病男性患者的兒子發(fā)病率是5．5%，女兒發(fā)病率是2．4%；而女性患者的兒子發(fā)病率可高達(dá)19．4%，女兒發(fā)病率也達(dá)7．3%。究其原因，是因?yàn)槿后w發(fā)病率低的性別患者，必定攜帶有比另一性別患者更多的致病基因，且達(dá)到閾值而發(fā)病，從而其子女獲得較多致病基因的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增大，特別是與其性別相反的后代。

由于多基因遺傳病的形成既有多基因的遺傳因素作用，還離不開環(huán)境因素的影響，因此在估計(jì)多基因遺傳病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)綜合各方面因素，全面分析，才能得出更為準(zhǔn)確的結(jié)果。

小結(jié)

生物的遺傳性狀有質(zhì)量性狀和數(shù)量性狀，質(zhì)量性狀的遺傳基礎(chǔ)是受一對(duì)等位基因控制；數(shù)量性狀是多基因與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。多基因假說(shuō)的要點(diǎn)說(shuō)明數(shù)量性狀遺傳的特點(diǎn)。多基因遺傳病是指受多基因遺傳因素和環(huán)境因素雙重影響的疾??；易患性是指在多基因遺傳病中，一個(gè)個(gè)體在多基因遺傳因素和環(huán)境因素的共同作用下，患某種多基因遺傳病的風(fēng)險(xiǎn)；閾值是指當(dāng)一個(gè)個(gè)體的易患性達(dá)到或超過(guò)一定的限度時(shí)就要發(fā)病的使個(gè)體患病的最低易患性限度，群體中，在一定的環(huán)境條件下，閾值代表個(gè)體發(fā)病所需的最低限度的致病基因數(shù)量；遺傳度（遺傳率）是指在多基因遺傳病中，遺傳因素在疾病中所起作用的大小。多基因遺傳病的特點(diǎn)主要有：家族聚集傾向；同一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相同；隨著患者親屬級(jí)別的降低，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也迅速降低；存在種族和民族的差異；近親結(jié)婚時(shí)，子女發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增高，但不及常染色體隱性遺傳病顯著；病情越嚴(yán)重，再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越大。在對(duì)多基因遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)中，應(yīng)綜合各方面因素，全面分析，才能得出更接近實(shí)際的結(jié)果。

學(xué)習(xí)本章要注意在把握重要基本概念的同時(shí)，學(xué)會(huì)用比較法去梳理質(zhì)量性狀和數(shù)量性狀、單基因遺傳和多基因遺傳、單基因遺傳病和多基因遺傳病之間的本質(zhì)區(qū)別和特點(diǎn)，并與實(shí)際臨床應(yīng)用聯(lián)系起來(lái)理解。

能力檢測(cè)

一、名詞解釋

質(zhì)量性狀　數(shù)量性狀　多基因遺傳　多基因遺傳病　易患性　閾值　遺傳度

二、選擇題

1．?dāng)?shù)量性狀的遺傳基礎(chǔ)是（ ）。

A．兩對(duì)和兩對(duì)以上的主效基因　　B．一對(duì)染色體上的多個(gè)基因

C．兩對(duì)和兩對(duì)以上的微效基因　　D．一對(duì)染色體上的主基因

E．以上都不是

2．下列哪種病是多基因遺傳病？（ ）

A．唇裂伴有腭裂　　B．白化病　　C．短指癥

D．并指　　E．血友病

3．精神分裂癥屬于（ ）。

A．單基因病　　B．多基因病　　C．染色體病

D．分子病　　E．遺傳性酶病

4．遺傳度是指（ ）。

A．致病基因的有害程度　　B．遺傳因素對(duì)性狀的影響程度

C．遺傳性狀的變化范圍　　D．一定條件下一種基因型的反應(yīng)程度

E．遺傳性狀的表現(xiàn)程度

5．閾值指的是在一定條件下多基因遺傳病發(fā)病所需致病基因的（ ）。

A．易感性的最低限值　　B．易患性的最高限值

C．易患性的最低限值　　D．易感性的最高限值

E．以上都不是

6．多基因遺傳病遺傳度越高，說(shuō)明該病（ ）。

A．完全是遺傳因素的作用

B．完全是環(huán)境因素的作用

C．主要是環(huán)境因素的作用，遺傳因素作用微小

D．主要是遺傳因素的作用，環(huán)境因素作用微小

E．遺傳因素和環(huán)境因素的作用各占一半

7．下面選項(xiàng)中哪項(xiàng)不屬于多基因遺傳病的特點(diǎn)？（ ）

A．近親婚配時(shí)，子女的患病風(fēng)險(xiǎn)也提高，但不如AR明顯

B．患者一級(jí)親屬的發(fā)病率高于群體發(fā)病率

C．有明顯的家族聚集傾向

D．病情越重，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大

E．隨著親屬級(jí)別的降低，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也迅速升高

8．在多基因遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)中，下列無(wú)關(guān)因素是（ ）。

A．孕婦年齡　　B．遺傳度高低　　C．家庭中患病人數(shù)

D．病情的輕重　　E．性別

三、簡(jiǎn)答題

1．試說(shuō)明質(zhì)量性狀和數(shù)量性狀的差異。

2．與單基因遺傳病比較，多基因遺傳病有何特點(diǎn)？

3．估計(jì)多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)考慮哪些因素？

祝繼英