第十節(jié)　重癥肌無力

重癥肌無力（MG）是自身抗體所致的神經(jīng)肌肉接頭處傳遞障礙的自身免疫性疾病。臨床表現(xiàn)為受累骨骼肌極易疲勞，經(jīng)休息和服用抗膽堿酯酶藥后減輕。

一、病因及發(fā)病機(jī)制

隨意運(yùn)動(dòng)有賴于神經(jīng)肌肉突觸的結(jié)構(gòu)和功能的正常。本病乙酰膽堿（ACh）的釋放量不少于常人，但受體減少，大部分ACh分子直接被膽堿酯酶水解或在增寬的突觸間隙中流失。當(dāng)進(jìn)行隨意動(dòng)作而發(fā)生連續(xù)神經(jīng)沖動(dòng)時(shí)，由于突觸前膜中的囊泡補(bǔ)充不及時(shí)，ACh釋放量逐漸減少，致使ACh和受體結(jié)合的幾率更少，肌纖維因終板電位不足而不起反應(yīng)，臨床上即出現(xiàn)肌肉疲勞表現(xiàn)。

本病乙酰膽堿受體（AChR）的減少因自身免疫反應(yīng)所致。大多數(shù)的重癥肌無力患者血清中能測到抗AChR抗體；血漿交換治療后，肌無力癥狀可暫時(shí)好轉(zhuǎn)。本病的發(fā)病機(jī)制可能是體內(nèi)產(chǎn)生的ACh R抗體，在補(bǔ)體介導(dǎo)下作用于突觸后膜，使AChR大量破壞，導(dǎo)致突觸后膜傳遞障礙而產(chǎn)生肌無力。

多數(shù)重癥肌無力患者伴有胸腺異常，10%～20%患者合并胸腺瘤，約70%患者有胸腺肥大。胸腺切除術(shù)后，大多數(shù)患者臨床癥狀減輕。在正常和增生的胸腺中都存在一種“肌樣細(xì)胞”，其膜表面亦具有AChR，當(dāng)機(jī)體受到病毒或其他非特異性因子感染后，可導(dǎo)致“肌樣細(xì)胞”膜上的ACh R構(gòu)型發(fā)生變化，刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生ACh R抗體。然后引起神經(jīng)肌肉接頭處ACh R的形態(tài)學(xué)改變而致病。

二、病理

早期肌肉無明顯變化，晚期有肌肉萎縮。鏡下可見肌纖維壞死、腫脹，吞噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤。突觸后膜皺褶喪失或減少，突觸間隙增寬。免疫化學(xué)染色可見突觸后膜上有IgG- C₃-ACh R免疫復(fù)合物沉積。

大多數(shù)患者有胸腺淋巴小結(jié)生發(fā)中心增生，10%～20%合并有胸腺瘤。病理形態(tài)有淋巴細(xì)胞型、上皮細(xì)胞型和混合型三種。

三、臨床表現(xiàn)

（一）發(fā)病年齡

各組年齡均可發(fā)病，女性多于男性，40歲以前發(fā)病者以女性居多，中年以后發(fā)病者以男性多見，患胸腺瘤者也較多見。

（二）受累肌肉

眼外肌最常見，其次為由顱神經(jīng)所支配的肌群、頸肌、肩胛帶及頸部的屈肌。

眼外肌障礙產(chǎn)生一側(cè)或雙側(cè)眼瞼下垂、斜視和復(fù)視。面肌受累時(shí)皺紋減少，表情動(dòng)作無力。咬肌受累時(shí)進(jìn)食連續(xù)咀嚼困難，需中斷休息。累及延髓各肌時(shí)，發(fā)生吞咽困難，不能連續(xù)下咽，飲水嗆咳，語音逐漸低沉，多說話后出現(xiàn)鼻音。頸肌受累則抬頭無力。四肢肌肉受累則四肢肌無力，如上肢抬舉困難、下肢行走無力。

（三）癥狀特征

癥狀具有波動(dòng)性，朝輕暮重，活動(dòng)后加重，休息后減輕。

（四）肌無力危象

患者突然發(fā)生延髓支配肌肉和呼吸肌嚴(yán)重?zé)o力，以致不能維持換氣功能時(shí)稱為危象。如不及時(shí)搶救將危及患者生命，肌無力危象是本病的主要死亡原因。

1.肌無力性危象

是疾病發(fā)展、病情加重或抗膽堿酯酶藥量不足所致。靜脈注射騰喜龍后癥狀減輕可證實(shí)。

2.膽堿能性危象

抗膽堿酯酶藥過量所致。除肌無力加重外，尚有膽堿能中毒癥狀，如肌束顫動(dòng)、瞳孔縮小、出汗和唾液增多等。騰喜龍?jiān)囼?yàn)加重。

3.反拗性危象

抗膽堿酯酶藥不敏感所致。主要見于嚴(yán)重全身型患者，或在胸腺手術(shù)后，或感染、電解質(zhì)紊亂等因素誘發(fā)。騰喜龍?jiān)囼?yàn)無反應(yīng)。

四、臨床分型

（一）傳統(tǒng)分型

1.眼肌型

最多見，單純眼外肌受累，主要表現(xiàn)眼瞼下垂、眼球活動(dòng)受限、復(fù)視等。

2.延髓肌型

主要表現(xiàn)吞咽困難、飲水嗆咳、吐詞不清或無力。

3.全身型

主要表現(xiàn)四肢及軀干肌無力，呼吸肌也可受累。

（二）Osserman分型

1.成人肌無力

Ⅰ型：為單純眼肌型。

Ⅱa型：輕度全身型，四肢肌群輕度受累，常伴眼外肌受累，生活可自理。

Ⅱb型：中度全身型，四肢肌群中度受累，常伴眼外肌、咽喉肌受累，生活自理困難。

Ⅲ型：為急性進(jìn)展型，癥狀進(jìn)展較快，數(shù)周至數(shù)月內(nèi)達(dá)高峰，有肌無力危象。

Ⅳ型：為遲發(fā)重癥型，病情緩慢進(jìn)展，起病半年以后由上述Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb型發(fā)展到球麻痹、呼吸肌麻痹等。

V型：為肌萎縮型，于起病半年內(nèi)即出現(xiàn)肌萎縮者。

2.少年肌無力

指14～18歲起病者。多表現(xiàn)單眼下垂，或斜視、復(fù)視等，或伴有吞咽困難及全身肌無力。

3.兒童肌無力

大部分累及眼肌，少數(shù)累及全身骨骼肌。

（1）新生兒肌無力：嬰兒出生后第1天即出現(xiàn)肌無力，表現(xiàn)呼吸困難，哭聲無力，肢體癱瘓。其發(fā)生與母親血液中ACh R抗體通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)有關(guān)。多數(shù)在2周后逐漸好轉(zhuǎn)。

（2）先天性肌無力：指出生后短期內(nèi)即出現(xiàn)肢體無力和眼肌麻痹，有家族史，但其母親未患MG。

五、輔助檢查

（一）血清ACh R抗體測定

患者血中ACh R抗體陽性率在85%～90%。免疫球蛋白增高，約2/3患者IgG增高。

（二）胸部CT或MRI檢查

約有90%患者提示有胸腺病變。

（三）肌電圖檢查

可見肌肉收縮力下降，動(dòng)作電位波幅逐漸變??；低頻極限尺神經(jīng)重復(fù)電刺激電位逐漸衰減。

六、診斷

根據(jù)典型病史，受累骨骼肌極易疲勞，經(jīng)休息和服用抗膽堿酯酶藥物后有所好轉(zhuǎn)可予診斷。不典型者可作進(jìn)一步診斷性試驗(yàn)。

（一）疲勞試驗(yàn)

受累肌肉重復(fù)收縮后出現(xiàn)無力。如令患者眼球上視，觀察眼瞼無力而下垂時(shí)為陽性。

（二）藥物試驗(yàn)

1.新斯的明試驗(yàn)

肌內(nèi)注射0.5～1 mg，30 min后癥狀好轉(zhuǎn)為陽性。

2.騰喜龍?jiān)囼?yàn)

靜脈注射2 mg，觀察20 s，如無反應(yīng)則用30 s緩慢加給8 mg，1 min內(nèi)癥狀好轉(zhuǎn)者為陽性。

（三）重復(fù)電刺激單纖維肌電圖

低頻（3 Hz）和高頻（30～50 Hz）刺激尺神經(jīng)或面神經(jīng)，如出現(xiàn)動(dòng)作電位遞減10%以上為陽性。陽性率約70%。

七、鑒別診斷

（一）Lambert- Eaton綜合征

即肌無力綜合征，以男性居多，約2/3患者伴發(fā)惡性腫瘤，尤其是小細(xì)胞肺癌。下肢癥狀重，休息后肌力減退，短暫用力收縮后增強(qiáng)，而持續(xù)收縮后又呈病態(tài)疲勞。肌電圖檢查顯示高頻電刺激動(dòng)作電位升高。

（二）其他

應(yīng)與其他有口咽、肢體無力的疾病鑒別，如進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、多發(fā)性肌炎和急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病。這些疾病無晨輕暮重的特點(diǎn)，疲勞及藥物試驗(yàn)均陰性。

八、治療

（一）抗膽堿酯酶藥物

抑制膽堿酯酶的活性，阻止ACh的水解，延長其作用時(shí)間，從而改善肌無力癥狀。

1.吡啶斯的明

成人60 mg口服，每4 h1次。若患者有進(jìn)食困難可在餐前30 min服用。不良反應(yīng)較少，個(gè)別患者有腹痛、腹瀉、流涎等毒蕈堿樣反應(yīng)，可用阿托品拮抗。

2.溴化新斯的明

成人15～30 mg，每天3次。用藥過量可出現(xiàn)毒蕈樣不良反應(yīng)。

（二）腎上腺皮質(zhì)激素

適應(yīng)于中、重度患者，特別是40歲以上的成年人；胸腺切除而臨床癥狀未改善者。

1.大劑量遞減法

潑尼松60～80 mg/d，隔天口服，癥狀改善后仍需維持8～12周，此后逐漸減小劑量，直至隔天服15～30 mg，維持量的標(biāo)準(zhǔn)是不引起癥狀惡化的最小劑量，需維持?jǐn)?shù)年。此種給藥的缺點(diǎn)是用藥初期常有癥狀加重，僅適用于已做氣管切開，或已做好人工呼吸準(zhǔn)備的嚴(yán)重患者。

2.小劑量遞增法

潑尼松20 mg/d隔天口服，每周遞增10 mg，直至隔天服70～80 mg/d或取得明顯療效為止。穩(wěn)定劑量8～12周，然后再逐步、緩慢減量至隔天30 mg，維持?jǐn)?shù)年。此種療法不良反應(yīng)少，適用于門診治療。

（三）其他免疫抑制劑

激素治療半年內(nèi)無改善者，可選用硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺，需注意其不良反應(yīng)。

（四）血漿置換療法

血漿置換療法臨床上僅用于重癥患者搶救，經(jīng)血漿交換治療病情緩解后應(yīng)采用其他免疫療法，或胸腺切除等。

（五）危象的處理

一旦發(fā)生危象，必須緊急搶救。

1.保持呼吸道通暢

吸氧。自主呼吸不能維持正常通氣量時(shí)應(yīng)盡早氣管切開和人工輔助呼吸。

2.積極控制感染

可選用青素類、頭孢菌素類及紅霉素類。

3.激素

開始大劑量應(yīng)用激素，如地塞米松10～20 mg/d，或甲基潑尼松龍10～20 mg/（Kg·d），3～5 d病情穩(wěn)定后改口服潑尼松。

4.抗膽堿酯酶藥物

肌無力危象是抗膽堿酯酶藥量不足，可予新斯的明1 mg肌內(nèi)注射，30 min后癥狀改善不明顯可重復(fù)使用。病情好轉(zhuǎn)后改口服。對膽堿能性危象應(yīng)停給抗膽堿酯酶劑，并靜脈注射阿托品0.5～2 mg，癥狀改善不明顯，半小時(shí)后可重復(fù)使用。反拗性危象停用抗膽堿酯酶藥而用輸液維持。可用其他療法。

（六）胸腺切除

大部分患者胸腺切除后，癥狀緩解或治愈。療效常在數(shù)月至數(shù)年后顯現(xiàn)。20～30歲起病的女性全身肌無力患者，抗膽堿酯酶藥物治療不滿意時(shí)可手術(shù)治療。

(朱國平)