3　新解病理生理

當(dāng)受孕后，在滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育的障礙可以發(fā)生在胚胎發(fā)育的任何階段，此時(shí)，胎盤(pán)絨毛血管異常的出現(xiàn)時(shí)間及程度，與外界因素的參與狀態(tài)共同作用，決定了隨后的機(jī)體內(nèi)的應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程及應(yīng)激損傷程度，表現(xiàn)在神經(jīng)及內(nèi)分泌變化和臨床癥狀及發(fā)展過(guò)程。

3.1　潛伏期

當(dāng)母體胎盤(pán)絨毛存在缺血改變時(shí)的最初幾周內(nèi)，大約4～6周時(shí)間，胎兒腎上腺髓質(zhì)產(chǎn)生及胎盤(pán)合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)運(yùn)單胺類(lèi)等物質(zhì)開(kāi)始增加，引起母體一系列應(yīng)激反應(yīng)。

3.1.1　神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)

以藍(lán)斑-去甲腎上腺素能神經(jīng)元/交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮釋放NE，但此時(shí)的單胺類(lèi)物質(zhì)主要來(lái)自胎兒和胎盤(pán)。而胎盤(pán)產(chǎn)生的CRH使母體下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)的興奮促使糖皮質(zhì)激素（GC）分泌增加。它既是維持循環(huán)系統(tǒng)對(duì)兒茶酚胺正常反應(yīng)性的必需因素，又對(duì)兒茶酚胺、胰高血糖素等脂肪動(dòng)員起允許作用，對(duì)許多炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子的生成、釋放和激活具抑制作用，并穩(wěn)定溶酶體膜，減少這些因子和溶酶體酶對(duì)細(xì)胞的損傷。

3.1.2　細(xì)胞體液反應(yīng)

熱休克蛋白和急性期反應(yīng)蛋白增加，如C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、補(bǔ)體。負(fù)急性期反應(yīng)蛋白，如白蛋白、運(yùn)鐵蛋白等減少，成為機(jī)體在細(xì)胞、蛋白質(zhì)、基因水平的應(yīng)激反應(yīng)的表現(xiàn)，增強(qiáng)機(jī)體抗損傷能力。

3.1.3　其他系統(tǒng)

（1）免疫系統(tǒng)：吞噬細(xì)胞數(shù)目增加，活性增強(qiáng)，補(bǔ)體、C-反應(yīng)蛋白增加。

（2）心血管系統(tǒng)：心率增快、心輸出量增加，血壓增高，總外周阻力則視應(yīng)激信號(hào)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的調(diào)控狀況而不同。交感興奮引起重要器官血管的明顯擴(kuò)張，可抵消交感興奮所引起的其他部位血管收縮導(dǎo)致的外周阻力上升，表現(xiàn)為總外周阻力下降。

（3）血液系統(tǒng)：外周血中可見(jiàn)白細(xì)胞數(shù)目增多、核左移，血小板數(shù)目增多、黏附力增強(qiáng)，纖維蛋白原濃度升高，凝血因子Ⅴ、Ⅷ、血漿纖溶酶原、抗凝血酶Ⅲ等的濃度也升高。血液表現(xiàn)出非特異性抗感染能力和凝血能力的增強(qiáng)及全血和血漿黏度升高等。

（4）泌尿系統(tǒng)：交感-腎上腺髓質(zhì)的興奮使腎血管收縮，腎小球?yàn)V過(guò)濾（GFR）降低。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活?？估蚣に兀╝ntidiuretic ADH）的分泌增多，更促進(jìn)水的重吸收。

有研究表明，此時(shí)，機(jī)體還表現(xiàn)出相應(yīng)的抗血管活性物質(zhì)的產(chǎn)生。在Sarosh Rana^［19］等的研究中顯示，sFLt1和sEng在10～12孕周時(shí)，在兩組產(chǎn)婦中，一組是未來(lái)正常分娩的，另一組是未來(lái)發(fā)展成妊娠高血壓疾病的，兩組相同。在17～20孕周時(shí)，后一組明顯升高，而后一組中早產(chǎn)妊娠高血壓疾病比足月妊娠高血壓疾病明顯升高。并認(rèn)為此異常與胎盤(pán)分化異常同時(shí)發(fā)生，是對(duì)胎盤(pán)異常的繼發(fā)反應(yīng)。胎盤(pán)缺血是早產(chǎn)妊娠高血壓疾病中sFLt1和sEng升高的原因。此時(shí)，一定還有其他舒張血管因子產(chǎn)生，NE的不斷產(chǎn)生，進(jìn)行性地消耗舒張血管因子的儲(chǔ)備，使機(jī)體表現(xiàn)出對(duì)外源性血管緊張素Ⅱ的敏感性增強(qiáng)。

然而，這一切發(fā)生在機(jī)體內(nèi)的變化，由于其漸進(jìn)性的和隱匿性的過(guò)程，因此，并不能輕易地為人們所察覺(jué)。

3.2　臨床代償期

當(dāng)機(jī)體在持續(xù)應(yīng)激原作用下，經(jīng)過(guò)數(shù)周會(huì)發(fā)生血管組織形態(tài)的改變并引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。

3.2.1　小動(dòng)脈痙攣期

來(lái)自胎兒和/或胎盤(pán)的單胺類(lèi)中的NE和5-HT等不斷地作用于母體細(xì)小動(dòng)脈平滑肌受體，引起細(xì)小動(dòng)脈的收縮，皮膚黏膜血管收縮最明顯，其次是腎臟血管。

當(dāng)血流呈流線型流動(dòng)時(shí)，血管直徑的微小變化可以引起血流量的巨大變化。從下圖可以看出，三根血管的直徑分別是1、2、4。血管兩端壓力差為100mm Hg（13.3kPa），血流量分別是1m l/m in、16m l/m in、256m l/m in，見(jiàn)圖4-7?？梢?jiàn)，血管直徑相差1倍，但血流量卻相差16倍。

腎臟血流量為1200m l/m in，占正常心輸出量的21%，故全身血壓對(duì)腎灌注壓影響很大。盡管動(dòng)脈血壓在80～160mm Hg時(shí)通過(guò)腎自身調(diào)節(jié)（主要是前列腺素系統(tǒng)），保持腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)濾（GFR）不變。但是，在不斷的NE作用下，可通過(guò)對(duì)腎入球小動(dòng)脈壁牽張感受器、致密斑（腎內(nèi)鈉感受器）及直接作用于近球細(xì)胞β₂受體，引起腎素釋放增多。腎素是一種蛋白水解酶，在腎臟近球細(xì)胞中合成、儲(chǔ)存。它可將肝細(xì)胞生成的血管緊張素原（angiotensinogen）分解成為血管緊張素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ），AngⅠ在轉(zhuǎn)化酶（肺臟）的作用下形成血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），AngⅡ在血管緊張素酶A的作用下，分解成血管緊張素Ⅲ（AngⅢ）。收縮血管作用，AngⅡ＞ AngⅠ。促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，則AngⅢ＞ AngⅡ。

圖4-7　血管直徑與血流量關(guān)系示意圖

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，使全身小動(dòng)脈血管收縮呈持續(xù)狀態(tài)。使最初不明顯、不連續(xù)、不固定和夜間表現(xiàn)的血壓升高進(jìn)展到持續(xù)而穩(wěn)定的日間可見(jiàn)的血壓升高。

在這一時(shí)期，機(jī)體內(nèi)舒張血管因子如前列腺素（PG）PGE2、PGA2、NO及激肽等分泌增加，參與機(jī)體血管舒縮調(diào)節(jié)，維持機(jī)體的平衡狀態(tài)。

3.2.2　血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷期

當(dāng)母體小動(dòng)脈呈持續(xù)收縮狀態(tài)時(shí)（小動(dòng)脈痙攣），組織器官中的終末血管由生理性選擇關(guān)閉到病理性的關(guān)閉延長(zhǎng)。最初，由于不同器官對(duì)兒茶酚胺反應(yīng)不一，而有不同部位及不同程度的收縮，一段時(shí)間后，則引起全身小動(dòng)脈的痙攣，微動(dòng)脈、后微動(dòng)脈和毛細(xì)血管前括約肌的收縮，使毛細(xì)血管前阻力增加，真毛細(xì)血管關(guān)閉，真毛細(xì)血管網(wǎng)血流量減少，血流速度減慢；血液通過(guò)直接通路和開(kāi)放的動(dòng)-靜脈吻合支回流，使組織灌流量減少，組織呈缺血、缺氧狀態(tài)。

凡是在組織器官缺血基礎(chǔ)上的血液再灌注，都可能發(fā)生缺血-再灌注損傷。影響其發(fā)生及其嚴(yán)重程度的因素有缺血時(shí)間、側(cè)支循環(huán)、需氧程度及再灌注條件。

缺血-再灌注損傷，目前認(rèn)為主要與氧自由基生成、鈣超載和白細(xì)胞激活有關(guān)。用電子自旋共振技術(shù)直接測(cè)定氧自由基，發(fā)現(xiàn)心肌再灌注幾秒至幾分鐘內(nèi)血液和心肌組織中氧自由基含量可增加數(shù)倍。缺血時(shí)組織含氧量減少，作為電子受體的氧不足，再灌注恢復(fù)組織氧供應(yīng)，也提供了大量電子受體，使氧自由基在短時(shí)間內(nèi)爆發(fā)性增多，并通過(guò)以下三種途徑激發(fā)產(chǎn)生氧自由基。

（1）黃嘌呤氧化酶途徑：黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）及其前身黃嘌呤脫氫酶（xanthine dehydrogenase，XD）主要存在于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)。正常情況下，90%以XD的形式存在，XO僅占10%。當(dāng)組織缺血、缺氧時(shí)，由于ATP含量降低，離子運(yùn)轉(zhuǎn)功能障礙，Ca²⁺進(jìn)入細(xì)胞，激活Ca²⁺依賴(lài)性蛋白酶，促使XD大量轉(zhuǎn)變?yōu)閄O。同時(shí)，由于ATP分解ADP、AM P含量升高，并依次分解生成次黃嘌呤，故缺血組織中次黃嘌呤大量堆積。再灌注時(shí)，大量分子氧隨血液進(jìn)入缺血組織，XO在催化次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤并進(jìn)而催化黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩岬膬刹椒磻?yīng)中，釋放出大量電子，為分子氧接受后產(chǎn)生超氧陰離子O·-，H O在金屬離子參與下，形成更₂₂₂為活躍的羥自由基（OH·），使組織O·-、OH·、H O等活性氧大量₂₂₂增加，見(jiàn)圖4-8。

（2）中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)（respiratory burst）：中性粒細(xì)胞在吞噬活動(dòng)時(shí)耗氧量增加，其攝入O₂的70%～90%在還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶和還原型輔酶Ⅰ（NADH）氧化酶催化下，接受電子形成氧自由基，用于殺滅病原微生物。組織缺血可激活補(bǔ)體系統(tǒng)或經(jīng)細(xì)胞膜分解產(chǎn)生多種具有趨化活性的物質(zhì)，如C₃片段、白三烯等，吸引、激活中性粒細(xì)胞。再灌注期組織重新獲得O₂供應(yīng)，激活的中性粒細(xì)胞耗氧量顯著增加，產(chǎn)生大量氧自由基。

（3）線粒體損傷：線粒體是細(xì)胞氧化磷酸化反應(yīng)的主要部位，再灌注時(shí)，線粒體氧化磷酸化功能障礙，損傷的電子傳遞鏈成為氧自由基的重要來(lái)源。缺血、缺氧使ATP含量減少，Ca²⁺進(jìn)入線粒體增多，使線粒體功能受損，細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)，以致進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的氧經(jīng)單電子還原而形成的氧自由基增多，而經(jīng)4價(jià)還原生成的水減少。

圖4-8　黃嘌呤氧化酶在氧自由基生成增多中的作用

氧自由基的損傷作用：氧自由基除直接造成多種物質(zhì)氧化外，還可以通過(guò)改變細(xì)胞功能引起組織損傷。例如，超氧陰離子（O）可以滅活一氧化氮（NO），影響血管舒縮反應(yīng)；羥自由基（OH·）可以促進(jìn)白細(xì)胞黏附到血管壁，生成趨化因子和白細(xì)胞激活因子；自由基還可以促進(jìn)組織因子生成和釋放，加重D IC。

自由基的損傷作用能使膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)，使不飽和脂肪酸減少、抑制蛋白質(zhì)的功能，使氧化型谷胱甘肽的含量升高、堿基羥化或DNA斷裂引起染色體畸變或細(xì)胞死亡。自由基引起的脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程中可生成多種醛類(lèi)產(chǎn)物，其中以對(duì)丙二醛（M DA）的研究最多。M DA可以作為交聯(lián)劑促進(jìn)核酸、蛋白質(zhì)及磷脂的交聯(lián)，改變生物大分子的功能。通過(guò)檢測(cè)丙二醛的含量可以反映脂質(zhì)過(guò)氧化的程度^［32］。

在氧自由基生成增多的同時(shí)尿酸增多，也預(yù)示著妊娠高血壓疾病進(jìn)入嚴(yán)重階段。但此時(shí)，一方面血管內(nèi)皮的損傷，使血管調(diào)節(jié)因子的收縮/舒張平衡失調(diào)導(dǎo)致血管收縮及舒張功能失調(diào)，出現(xiàn)持續(xù)性升高的血壓，但機(jī)體組織細(xì)胞的損傷不嚴(yán)重，尚處于可逆性損傷階段，此時(shí)，終止妊娠機(jī)體可自然修復(fù)或比較容易、比較快地獲得修復(fù)。另一方面，對(duì)于早發(fā)的妊娠高血壓疾病患者來(lái)說(shuō)孕周仍早，期待治療使這一過(guò)程逐漸地進(jìn)入到不可逆的損傷階段，稍有不當(dāng)甚至可能加速這一進(jìn)程，從而導(dǎo)致了一些人的組織器官的永久損傷，遺留后遺癥，甚至死亡。

在參與缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制中，鈣超載是其中主要機(jī)制之一。缺血后鈣離子在短時(shí)間內(nèi)大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)引起細(xì)胞內(nèi)功能紊亂，并引起血鈣下降，這在妊娠高血壓疾病時(shí)也是常見(jiàn)現(xiàn)象。由于高鈣條件下會(huì)加重再灌注損傷，臨床上是否應(yīng)該對(duì)妊娠高血壓疾病患者繼續(xù)補(bǔ)充鈣劑值得探討。

3.3　臨床失代償期

機(jī)體在持續(xù)應(yīng)激原作用下再經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，就會(huì)發(fā)生受損血管周?chē)鞴俚慕M織形態(tài)的改變，并引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)及器官功能改變。

3.3.1　組織細(xì)胞損傷期

當(dāng)組織出現(xiàn)缺血、缺氧時(shí)，如果短期內(nèi)恢復(fù)血液供應(yīng)，不會(huì)引起組織細(xì)胞損傷。如果持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間的組織缺血、缺氧，將會(huì)引起缺血-再灌注損傷。缺血-再灌注損傷會(huì)受到下列因素的影響，如缺血時(shí)間的長(zhǎng)短、側(cè)支循環(huán)的形成、組織需氧程度及再灌注時(shí)的條件。

在正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞與血液中流動(dòng)的中性粒細(xì)胞有相互排斥作用，這是保證微血管灌流的重要條件。在缺血-再灌注早期，即可見(jiàn)中性粒細(xì)胞黏附在血管內(nèi)皮細(xì)胞上。隨后有血小板沉積和紅細(xì)胞緡線狀聚集，造成毛細(xì)血管阻塞。實(shí)驗(yàn)表明，白細(xì)胞解聚遠(yuǎn)較紅細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附的分離更難，與紅細(xì)胞相比，白細(xì)胞體積大，變形能力弱。提示白細(xì)胞黏附是微血管血流阻塞的主要原因。缺血-再灌注引起的活性氧增加，可介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面P-選擇素增加，與激活的中性粒細(xì)胞表面的相應(yīng)受體P-選擇素糖蛋白1發(fā)生低親和力的相互作用，白細(xì)胞在微血管內(nèi)流速減慢并與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生間歇性結(jié)合，造成“滾動(dòng)”現(xiàn)象。隨著損傷的加重，整合素、E-選擇素等黏附分子的表達(dá)增強(qiáng)，中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生固定黏附，導(dǎo)致微血管機(jī)械性阻塞，即微血管病變階段。

自由基損傷和中性粒細(xì)胞黏附使微血管通透性增高。微血管通透性增高使細(xì)胞間質(zhì)水腫，中性粒細(xì)胞從血管內(nèi)游走到細(xì)胞間隙，直接釋放細(xì)胞因子造成組織細(xì)胞的損傷。

激活的中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞可釋放大量縮血管物質(zhì)，如內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ、血栓素A2等，而擴(kuò)血管物質(zhì)，如一氧化氮的合成與釋放減少，造成微血管舒縮功能的進(jìn)一步改變。缺血細(xì)胞腫脹，使微血管受壓，促進(jìn)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生，加重細(xì)胞的損傷和壞死。此外，激活的中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞可釋放大量的致炎物質(zhì)，如自由基、蛋白酶、細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1、IL6）等，不但可以改變自身的結(jié)構(gòu)和功能，而且使周?chē)慕M織細(xì)胞受到損傷，導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)。細(xì)胞代謝紊亂，如細(xì)胞內(nèi)液的堿化，激活多種酶，加速了細(xì)胞分解。線粒體損傷造成能量的生成不足，導(dǎo)致細(xì)胞溶解，組織的不可逆損傷（壞死），見(jiàn)圖4-9^［32］。

3.3.2　組織細(xì)胞損傷的形式和形態(tài)學(xué)變化

所有有害因素都首先在分子水平上發(fā)揮作用。能夠辨別出細(xì)胞適應(yīng)、可逆性損傷或不可逆性損傷的形態(tài)學(xué)變化的時(shí)間長(zhǎng)短，取決于細(xì)胞病變性質(zhì)和觀察方法的敏感度。但總的來(lái)說(shuō)，受影響的細(xì)胞先期呈現(xiàn)生化代謝變化（不可見(jiàn)），繼而出現(xiàn)組織化學(xué)和超微結(jié)構(gòu)變化（缺血后數(shù)分鐘至數(shù)十分鐘）（光鏡下不可見(jiàn)），然后再出現(xiàn)光鏡下和肉眼可見(jiàn)的形態(tài)學(xué)變化（缺血后數(shù)小時(shí)至數(shù)日）。較輕度的損傷在刺激消除后便恢復(fù)正常，稱(chēng)為可逆性損傷。嚴(yán)重的細(xì)胞損傷是不可逆的，直接或最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

（1）可逆性損傷：可逆性損傷是指細(xì)胞和細(xì)胞間質(zhì)受損傷后，由于代謝障礙，而使細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間質(zhì)出現(xiàn)異常物質(zhì)或正常物質(zhì)異常蓄積的現(xiàn)象，通常伴有功能低下。造成蓄積的原因是這些正常或異常物質(zhì)的產(chǎn)生過(guò)多或產(chǎn)生速度過(guò)快，細(xì)胞組織卻缺乏相應(yīng)的代謝、清除、利用機(jī)制，而使其聚積在細(xì)胞器、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核或細(xì)胞間質(zhì)中。去除病因后，細(xì)胞水腫、脂肪變等損傷可完全恢復(fù)正常，因此，是非致命性、可逆性損傷。①細(xì)胞水腫或稱(chēng)水變性，常是細(xì)胞損傷中最早出現(xiàn)的改變，系因線粒體受損ATP生成減少、細(xì)胞膜Na⁺-K⁺泵功能障礙而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈉離子和水的過(guò)多積聚。之后，無(wú)機(jī)磷酸鹽、乳酸和嘌呤核苷酸等代謝產(chǎn)物的蓄積，可增加滲透壓負(fù)荷，進(jìn)一步加重細(xì)胞水腫。凡是能引起細(xì)胞液體和離子內(nèi)穩(wěn)態(tài)變化的所有形式的損害，都可導(dǎo)致細(xì)胞水腫，常見(jiàn)于缺氧、感染、中毒時(shí)心、肝、腎等器官的實(shí)質(zhì)細(xì)胞。②脂肪變。指中性脂肪（即甘油三酯）蓄積于非脂肪細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，多發(fā)生于肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞等。輕度脂肪變，肉眼觀受累器官可無(wú)明顯變化。隨著病變的加重，脂肪變的器官體積增大，淡黃色，邊緣圓鈍，切面呈油膩感。光鏡下見(jiàn)脂肪變的細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)大小不等的球形脂滴，大者可充滿整個(gè)細(xì)胞而將細(xì)胞核擠至一側(cè)。電鏡下見(jiàn)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)脂肪聚集為脂肪小體，進(jìn)而融合成脂滴。肝細(xì)胞是脂肪代謝的重要場(chǎng)所，最常發(fā)生脂肪變。輕度肝脂肪變通常并不引起肝功能障礙，顯著彌漫性肝脂肪變稱(chēng)為脂肪肝，重度肝脂肪變可繼發(fā)肝壞死和肝硬化^［33］。③玻璃樣變、淀粉樣變、黏液樣變等。

圖4-9　缺血-缺氧引起細(xì)胞損傷的機(jī)制

（2）不可逆性損傷——壞死：當(dāng)細(xì)胞發(fā)生不可逆性代謝、結(jié)構(gòu)和功能障礙，引起細(xì)胞死亡。細(xì)胞死亡可大致分為壞死和凋亡兩大類(lèi)型，各自具有不同的發(fā)生機(jī)制、形態(tài)學(xué)和生化學(xué)特點(diǎn)。壞死是以酶溶性變化為特點(diǎn)的活體內(nèi)局部組織細(xì)胞的死亡。壞死可因致病因素較強(qiáng)直接導(dǎo)致，但大多由可逆性損傷發(fā)展而來(lái)，其基本表現(xiàn)是細(xì)胞腫脹、細(xì)胞器崩解和蛋白質(zhì)變性。細(xì)胞核的變化是細(xì)胞壞死的主要標(biāo)志，主要有三種形式：核固縮、核碎裂、核溶解。由于核蛋白體減少、喪失、胞質(zhì)變性蛋白質(zhì)增多、糖原顆粒減少等原因，使壞死細(xì)胞質(zhì)嗜酸性增強(qiáng)。嚴(yán)重的線粒體空泡形成、線粒體基質(zhì)無(wú)定型鈣致密物堆積、溶酶體釋放酸性水解酶降解細(xì)胞成分等，是細(xì)胞不可逆性喪失的主要超微結(jié)構(gòu)形態(tài)表現(xiàn)。實(shí)質(zhì)細(xì)胞壞死后，間質(zhì)基質(zhì)和膠原纖維也逐漸崩解液化，最后融合成片狀模糊的無(wú)結(jié)構(gòu)物質(zhì)。

由于壞死時(shí)細(xì)胞膜通透性增加，細(xì)胞內(nèi)乳酸脫氫酶、琥珀酸脫氫酶、肌酸激酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、淀粉酶及其同工酶等釋放入血，造成細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)酶活性降低和血漿中相應(yīng)酶水平增高，分別可作為診斷某些細(xì)胞（如肝、心、胰）壞死的參考指標(biāo)。細(xì)胞內(nèi)和血漿中酶活性的變化在壞死初發(fā)時(shí)即可檢出，要早于超微結(jié)構(gòu)的變化，因此，有助于細(xì)胞損傷的早期診斷。需要指出的是，壞死特別是凝固性壞死與凋亡在細(xì)胞死亡的機(jī)制和形態(tài)學(xué)表現(xiàn)上也有一些重疊之處，如自由基等在高濃度時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞壞死，而低濃度時(shí)則誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；核固縮、核碎裂和核染色質(zhì)的聚集除了是細(xì)胞壞死的表現(xiàn)外，均也見(jiàn)于凋亡過(guò)程。

壞死對(duì)機(jī)體的影響與下列因素有關(guān)：①壞死細(xì)胞的生理重要性，例如心、腦組織的壞死后果嚴(yán)重。②壞死細(xì)胞的數(shù)量，如廣泛的肝細(xì)胞壞死，可致機(jī)體死亡。③壞死細(xì)胞周?chē)?lèi)細(xì)胞的再生情況，如肝、皮膚等易于再生的細(xì)胞，壞死組織的結(jié)構(gòu)功能容易恢復(fù)。④壞死器官的儲(chǔ)備代償能力，如腎、肺等成對(duì)器官，儲(chǔ)備代償能力較強(qiáng)。

3.3.3　機(jī)體器官代償能力

機(jī)體中的各器官都具有很強(qiáng)的代償能力，并且具有首先保護(hù)重要器官的能力。

（1）大腦具有極為復(fù)雜精細(xì)的結(jié)構(gòu)和功能，是調(diào)控系統(tǒng)、器官功能的中樞。腦是機(jī)體能量代謝最活躍的器官，血流量與耗氧量大，腦的血液供應(yīng)來(lái)自成對(duì)的椎動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈，其分支形成血管網(wǎng)，以保證充足的血液供應(yīng)。葡萄糖是腦組織的主要能源，腦所需要的能量幾乎全部來(lái)自葡萄糖的氧化。但腦內(nèi)氧及葡萄糖的儲(chǔ)存量很少，故需不斷地從血液中攝取。因此，當(dāng)機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)初始時(shí)，HPA軸的適度興奮有助于維持良好的認(rèn)知能力和良好的情緒。由于血液重新分布和腦循環(huán)的自身調(diào)節(jié)，可保證腦的血液供應(yīng)。但神經(jīng)元能量?jī)?chǔ)備極少，對(duì)缺血、缺氧非常敏感，完全缺血5分鐘即可導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，而成熟的神經(jīng)元無(wú)再生能力。神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量的減少基本不能從自身得到補(bǔ)充。在持續(xù)的慢性應(yīng)激狀態(tài)下，一旦缺血、缺氧累及到大腦，不僅影響到大腦的認(rèn)知功能、大腦的調(diào)節(jié)功能，而且引起腦神經(jīng)細(xì)胞的不可逆損傷。

（2）肝臟是機(jī)體內(nèi)最大的腺體，完成機(jī)體多種復(fù)雜的消化功能。它具有從血液中攝取多種物質(zhì)進(jìn)行分解、合成、儲(chǔ)存、轉(zhuǎn)化等代謝活動(dòng)的作用，又將合成的物質(zhì)和代謝物分泌入血或膽小管內(nèi)，肝臟兼有內(nèi)、外分泌功能，被稱(chēng)為機(jī)體的化工廠。其中的葡萄糖、蛋白質(zhì)、膽汁及凝血因子的合成與代謝對(duì)生命的維持起著無(wú)法替代的作用。此外，肝臟的肝竇內(nèi)含有全身80%的巨噬細(xì)胞，又稱(chēng)Kupffer cell及其他免疫細(xì)胞。它們與血液直接接觸，數(shù)量龐大，具有活躍的內(nèi)吞能力，可吞噬清除進(jìn)入肝內(nèi)的異物、有害物及清除體內(nèi)衰老、破碎的紅細(xì)胞和血小板，構(gòu)成機(jī)體中解毒、免疫、防御屏障。在一定的條件下，肝巨噬細(xì)胞還會(huì)產(chǎn)生一系列生物活性物質(zhì)和各種細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10，使肝細(xì)胞損害和肝功能發(fā)生障礙^［7］。肝臟有豐富的血液供應(yīng)，有肝動(dòng)脈、門(mén)靜脈兩套供血系統(tǒng)，豐富的肝血竇及與血竇面三面接觸的肝細(xì)胞表面發(fā)達(dá)的微絨毛。肝臟還有極其強(qiáng)大的代償和再生能力。肝細(xì)胞中，2倍體肝細(xì)胞約占20%～25%，雙核的肝細(xì)胞約有20%～25%，4倍體肝細(xì)胞占60%，還有少數(shù)8倍體肝細(xì)胞。多倍體肝細(xì)胞居多以及有較多雙核肝細(xì)胞，這是肝不同于其他器官的重要特征之一，這與肝細(xì)胞長(zhǎng)期保持其活躍的功能活動(dòng)及潛在的強(qiáng)大再生能力密切相關(guān)。因此，當(dāng)肝臟組織形態(tài)發(fā)生相當(dāng)程度的改變時(shí)，生化指標(biāo)仍可正常，肝功能障礙常不能及時(shí)為臨床常規(guī)檢驗(yàn)所發(fā)現(xiàn)。肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈周?chē)胸S富的交感和副交感神經(jīng)叢，在門(mén)管區(qū)的血管外膜內(nèi)形成神經(jīng)叢，神經(jīng)末梢穿入管壁內(nèi)終止于平滑肌細(xì)胞，調(diào)節(jié)血管運(yùn)動(dòng)及肝內(nèi)的血流量。在肝臟血管中的腎上腺素能受體則以β-受體為主，而NE與β-受體結(jié)合后產(chǎn)生的平滑肌效應(yīng)除心肌是興奮外，其余均為抑制性。在調(diào)節(jié)肝血竇腔及血流方面起重要作用的還有肝星狀細(xì)胞。肝星狀細(xì)胞具有雙重表型，在正常狀態(tài)下，細(xì)胞為靜止型，細(xì)胞結(jié)構(gòu)以胞質(zhì)內(nèi)有大量脂滴為特征，肝臟受損后，在壞死灶內(nèi)及周邊區(qū)星狀細(xì)胞被活化，使星狀細(xì)胞失去脂肪滴，并增殖、轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞。細(xì)胞外基質(zhì)的分解酶-基質(zhì)金屬蛋白酶（m atrix m etalloproteinase，MM P）表達(dá)降低，而金屬蛋白酶組織抑制物（tissue inhibitor ofm etalloproteinase，TIM P）表達(dá)增強(qiáng)。這些變化，使肝纖維化發(fā)生。此外，星狀細(xì)胞通過(guò)自分泌和/或旁分泌產(chǎn)生很多細(xì)胞因子，如TGF-β、bFGF、ET、VEGF等，最終導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生。

受到來(lái)自腸道的脂多糖（LPS）的作用，Kupffer cell比其他部位的巨噬細(xì)胞更容易活化，Kupffer cell活化，分泌IL8，表達(dá)組織因子等引起中性粒細(xì)胞黏附和微血栓形成，導(dǎo)致微循環(huán)障礙；分泌TNF-α，產(chǎn)生NO，釋放氧自由基等，直接損傷緊鄰的肝細(xì)胞。此外，肝臟的嘌呤氧化酶含量很多，容易發(fā)生缺血－再灌注損傷?？梢?jiàn)，肝臟的巨大潛能和保護(hù)機(jī)制使肝臟的損傷不容易發(fā)生和被發(fā)現(xiàn)，一旦出現(xiàn)失代償?shù)呐R床表現(xiàn)又未能得到及時(shí)而有效的治療，后果可想而知。

（3）腎臟中的高血流量及腎血管平滑肌中以α-受體為主的特征，使它成為NE引起小動(dòng)脈痙攣后的最先受影響的器官。妊娠期腎血流量（RPF）及腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）從妊娠早期就開(kāi)始增加，整個(gè)妊娠期間維持高水平，RPF比非孕期約增加35%，GFR約增加50%。雖然產(chǎn)婦及胎兒代謝產(chǎn)物增多，但RPF及GFR的增加，使尿素氮、肌酐的排泄增加，其血中濃度則低于非孕期婦女。以肌酐為例，非孕期正常范圍為53.04～123.75μm ol/L，國(guó)際妊娠期正常范圍為35.36～82.51μm ol/L，較非孕期下降35%。因此，當(dāng)孕婦血中的尿素氮與肌酐有持續(xù)上升趨勢(shì)或接近非孕婦女腎功能檢測(cè)指標(biāo)的上限時(shí)，就意味著腎臟功能已經(jīng)受累。

可見(jiàn)，妊娠期婦女如果以非孕期婦女腎功能損害指標(biāo)衡量，早期腎功能損害的狀態(tài)被掩蓋在不知不覺(jué)之中，一旦臨床指標(biāo)出現(xiàn)異常，腎功能損害已進(jìn)入失代償期。

機(jī)體的各臟器具有不同程度的代償能力，但每個(gè)個(gè)體總會(huì)有最易受損和最先受損的器官。一旦臨床出現(xiàn)失代償表現(xiàn)，臨床開(kāi)始就會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。機(jī)體就會(huì)表現(xiàn)出從一個(gè)器官的損傷到一個(gè)器官的衰竭或是從一個(gè)器官的損傷到多個(gè)器官的損傷的迅速進(jìn)展，并很快進(jìn)入衰竭期。更值得注意的是，妊娠期的生理變化使各臟器功能的生化與生理指標(biāo)的正常范圍較之非妊娠期發(fā)生一些變化，因此，評(píng)估指標(biāo)的范圍需要作出相應(yīng)的調(diào)整，才能更準(zhǔn)確反映其真實(shí)情況并把握預(yù)后。

3.4　衰竭期

持續(xù)性的有害刺激將耗竭機(jī)體的抵抗能力，腎上腺皮質(zhì)激素持續(xù)升高，但糖皮質(zhì)激素受體的數(shù)量和親和力下降，機(jī)體內(nèi)環(huán)境明顯失衡，應(yīng)激反應(yīng)的負(fù)效應(yīng)陸續(xù)顯現(xiàn)，應(yīng)激相關(guān)疾病，器官功能的衰退甚至休克、死亡都可在此期出現(xiàn)。

妊娠高血壓疾病時(shí)的缺血損傷與其他缺血損傷的區(qū)別在于，很多疾病的缺血是從機(jī)體的一個(gè)局部器官開(kāi)始，導(dǎo)致一個(gè)器官的損傷或衰竭，而其他器官仍具有強(qiáng)大的代償能力。而這個(gè)局部器官易于識(shí)別和處理。但妊娠高血壓疾病時(shí)，它的缺血來(lái)自胎盤(pán)，不易識(shí)別又無(wú)法處理，并一開(kāi)始就以對(duì)母體的全身影響為基礎(chǔ)，以犧牲被稱(chēng)為可協(xié)商器官（消化道、腎臟、皮膚），而優(yōu)先保證不可協(xié)商器官（腦、心臟）的血液再分配機(jī)制，動(dòng)員和消耗機(jī)體的儲(chǔ)備。而這一過(guò)程卻不易被發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體強(qiáng)大而有限的代償器官最終開(kāi)始失代償時(shí)，腦和肝臟衰竭引發(fā)的多米諾骨牌效應(yīng)的出現(xiàn)也就不難理解了。正如有些學(xué)者所描述的：最初并無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)，一個(gè)伴或不伴有蛋白尿的高血壓過(guò)程，緩慢或迅速進(jìn)展成為以多臟器衰竭為特征的惡性綜合征。死于先兆子癇的婦女一致的解剖病理特征是缺血。尸解顯示在肝臟、大腦、腎臟和胎盤(pán)的血管損傷、出血和缺血性壞死^［14］。

綜上所述，妊娠高血壓疾病是一種由于胎盤(pán)絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育障礙導(dǎo)致胎兒胎盤(pán)循環(huán)缺血，由胎兒－胎盤(pán)源性的應(yīng)激源與環(huán)境因素一起，兩者可單獨(dú)地或雙重地刺激而產(chǎn)生的慢性應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的應(yīng)激損傷。由于應(yīng)激源強(qiáng)度的不同及個(gè)體差異的存在，臨床呈多樣化表現(xiàn)。

如果說(shuō)胎盤(pán)缺血構(gòu)成內(nèi)源性的應(yīng)激源，多構(gòu)成早發(fā)型妊娠高血壓疾病。那么，環(huán)境因素構(gòu)成外源性的應(yīng)激源，多構(gòu)成晚發(fā)型妊娠高血壓疾病。當(dāng)兩種因素同時(shí)存在、共同作用時(shí)，就構(gòu)成混合型妊娠高血壓疾病。

盡管兩種類(lèi)型的妊娠高血壓疾病都屬于慢性應(yīng)激反應(yīng)，但由于來(lái)源的不同（胎兒源和母體源）、出現(xiàn)的時(shí)間和持續(xù)的時(shí)間不同（出現(xiàn)的早并呈持續(xù)性和出現(xiàn)的晚且有間斷性的），因此，疾病的病程不同（發(fā)展到應(yīng)激損傷的時(shí)間短和時(shí)間長(zhǎng)），對(duì)胎兒影響不同（影響胎兒和不影響胎兒）。

真正困擾我們的是內(nèi)因性（早發(fā)型、胎盤(pán)源性）妊娠期高血壓疾病，主要由于胎盤(pán)終末絨毛發(fā)育及分化多在20孕周左右即已完成，在此之前不同程度的滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育障礙也已形成，胎兒胎盤(pán)缺血相對(duì)于胎兒持續(xù)發(fā)育的過(guò)程的要求而言越來(lái)越重。因其發(fā)病早，又累及胎兒，應(yīng)激損傷又有時(shí)間限制，一般2～3個(gè)月就會(huì)發(fā)展到衰竭期，那些缺血出現(xiàn)的早且嚴(yán)重的那部分產(chǎn)婦在達(dá)到損傷的不可逆期時(shí)，胎兒仍未成熟，且胎兒體重又通常比同齡兒低，F(xiàn)GR的發(fā)生率更多，他們的選擇就困難得多了。如果胎盤(pán)源性妊娠期高血壓疾病患者合并有突發(fā)強(qiáng)烈的外界刺激，可造成早發(fā)、突發(fā)型臨床過(guò)程。雖然及早去除應(yīng)激源（胎兒及胎盤(pán)），可以保證母親安全，但未獲得活嬰又未實(shí)現(xiàn)妊娠的目的。正是這些人群構(gòu)成了妊娠高血壓疾病的高孕產(chǎn)婦及圍生兒的死亡率和后遺癥率。

混合型及晚發(fā)型妊娠高血壓疾病，由于胎盤(pán)缺血較輕或無(wú)胎盤(pán)缺血、發(fā)病較晚，當(dāng)出現(xiàn)應(yīng)激損傷嚴(yán)重階段時(shí)，妊娠已接近足月或胎兒肺已接近成熟的情況下，妊娠的終止容易選擇，預(yù)后更好些。盡管外因性的高血壓發(fā)病較晚，但過(guò)于強(qiáng)烈而持續(xù)的環(huán)境刺激及壓力，盲目地延長(zhǎng)孕期，缺少良好的孕期保健，仍然可以使得病情發(fā)展到衰竭期，而構(gòu)成孕產(chǎn)婦和圍生兒的死亡及后遺癥發(fā)生。

那些患原發(fā)性高血壓、腎病及前次妊娠遺留的不可逆損傷或其他基礎(chǔ)疾病，機(jī)體的代償儲(chǔ)備能力下降，在再一次的應(yīng)激反應(yīng)中，可引起應(yīng)激損傷閾值下降。表現(xiàn)為發(fā)病早、病程短、病情嚴(yán)重。如原發(fā)性高血壓孕婦同時(shí)存在有胎盤(pán)絨毛發(fā)育不成熟，就構(gòu)成慢性高血壓附加先兆子癇。

故如何盡早發(fā)現(xiàn)胎盤(pán)缺血，早期干預(yù)，減輕應(yīng)激源（缺血）刺激、減輕應(yīng)激損傷反應(yīng)，延長(zhǎng)應(yīng)激衰竭時(shí)限，從而保證胎兒有盡可能的器官成熟時(shí)間，而母親又能處于不可逆損傷（臨床失代償期）來(lái)臨之前終止妊娠。減少母兒死亡，也減少母兒不可逆損傷的產(chǎn)生（遺留后遺癥）。這也是理解妊娠高血壓疾病本質(zhì)的目的所在。