第二節(jié)　血管成形術術前術后的抗凝治療

雖然介入治療技術與器械（如藥物洗脫支架和防止血栓的遠端保護裝置等）的發(fā)展明顯提高了手術的成功率和安全性，但血管成形術術前術后的抗凝治療仍不容忽視，是降低冠狀動脈血管成形術相關的心肌梗死、降低急性或遲發(fā)血管閉塞等圍手術期并發(fā)癥、改善預后的關鍵。

PCI雖然解決了冠狀動脈狹窄，但是它也帶來相應問題，如術中導管侵入可激活凝血系統(tǒng)；球囊擴張可使動脈粥樣硬化斑塊破裂、內膜撕裂損傷、膠原暴露、組織因子釋放，從而啟動血小板—凝血瀑布，導致血栓形成。金屬支架本身是一種異物，即使應用藥物洗脫支架，也不能完全避免支架內血栓形成。此外，急性冠脈綜合征患者本身就存在易損斑塊和易損血液的病理生理基礎，如合并糖尿病、高脂血癥、吸煙等高危因素進一步加重凝血—纖溶系統(tǒng)失衡。凝血酶形成是血管成形術圍手術期血栓形成的一個中心環(huán)節(jié)。內皮細胞損傷后組織因子釋放，血小板激活，血液中活化的Ⅶ因子與組織因子結合，激活Ⅸ因子（即Ⅸa因子），然后在鈣離子及血小板膜的第3因子存在的條件下，與其輔助因子Ⅷa組成復合物，激活Ⅹ因子（即Ⅹa因子），最后Ⅹa與其輔助因子Ⅴ結合，組成凝血酶原復合物，形成凝血酶原酶，將凝血酶原激活成凝血酶，凝血酶使纖維蛋白原轉變?yōu)槔w維蛋白。抗凝即是抑制凝血酶的產(chǎn)生或阻斷其激活。本章就目前血管成形術術前術后的抗凝藥物應用做一介紹。

一、肝素

肝素在PCI圍手術期應用已經(jīng)成為常規(guī)。肝素是間接凝血酶抑制劑，它能與抗凝血酶Ⅲ和肝素輔助因子Ⅱ結合，增強這些抗凝蛋白的活性。肝素肽鏈上的戊糖序列與抗凝血酶Ⅲ中的賴氨酸殘基特異性結合，使后者構象發(fā)生改變，滅活血漿中的凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa等絲氨酸蛋白酶類，抑制凝血酶的產(chǎn)生。當肝素與肝素輔助因子Ⅱ結合使后者激活時，加快肝素輔助因子Ⅱ滅活凝血酶的速度。

普通肝素分子量大（3 000～57 000）。進入血液循環(huán)后，結合在內皮細胞、單核巨噬細胞和其他多種血漿蛋白上，有些血漿蛋白如血小板第4因子和魚精蛋白可中和肝素抗凝活性，導致生物利用率低（15%～30%），固定劑量產(chǎn)生不同抗凝效果；藥代動力學復雜，半衰期短（30～150min）；劑量—效應關系不明確，需要監(jiān)測活化的部分凝血活酶時間；抑制血小板黏附與聚集功能，可導致血小板減少癥；抗凝作用環(huán)節(jié)多，容易導致出血。低分子肝素分子量（1 000～10 000，平均4 000～5 000）是普通肝素的降解產(chǎn)物，與普通肝素相比有許多優(yōu)點：與內皮細胞、血漿蛋白結合少，不易被血小板第4因子和魚精蛋白所中和，生物利用率提高（90%以上），皮下用藥生物利用度幾乎達100%；半衰期延長（抗Ⅹa活性3～4h）；選擇性抗凝血因子Ⅹa活性，抗凝血因子Ⅹa活性／抗Ⅱa活性比值一般為1.5～4.0，而普通肝素為1左右。分子量越低，抗凝血因子Ⅹa活性越強，這樣使抗血栓作用與出血作用分離，降低了出血的危險；結合在血小板上的Ⅹa不能被普通肝素滅活，而能被低分子肝素滅活；增強血管通透性的能力和對血小板的影響較普通肝素??；常規(guī)應用無需實驗室監(jiān)測。

1.肝素抗凝監(jiān)測

（1）活化的部分凝血活酶時間（active partial thromboplastin time，APTT）：在血漿中加入接觸因子激活物、磷脂和鈣離子后，觀察其凝固所需的時間。由于PCI術中需要達到的抗凝水平超過APTT測量范圍，不宜使用APTT監(jiān)測，測定值偏離實際值。

（2）活化的凝血時間（activated clotting time，ACT）：ACT是監(jiān)測肝素抗凝效果的金標準。在導管室測定ACT來監(jiān)測術中肝素的劑量。監(jiān)測方法有手工方法和自動機測兩種。①手工方法：一般取2mL全血，加入含有硅藻土或白陶土的試管，37℃溫浴，不斷振蕩，觀察出現(xiàn)血凝點。②自動監(jiān)測：自動機測硅藻土試管內有一磁棒，取2mL全血加入試管混勻，放于磁力探測井內旋轉，自動加熱使樣本保持在37℃，血凝出現(xiàn)即報警計時。ACT正常值70～130s。目前臨床最常用的兩種床旁測定ACT的儀器是Hemochron和HemoTec。在同一抗凝水平，Hemochron測得的ACT數(shù)值比HemoTec高30～50s。

2.普通肝素在PCI圍手術期的應用

（1）術前：在非ST段抬高的急性冠狀動脈綜合征，PCI術前應常規(guī)使用靜脈普通肝素，劑量應維持APTT為正常的1.5～2.0倍，即APTT 50～75s，應用時間為5～7d或者應用至PCI術前。APTT不足以反映患者實際的抗凝情況，使用ACT來監(jiān)測PCI患者普通肝素的抗凝情況可能會更加合適。

（2）術中：普通肝素是PCI術中最常用的抗凝劑。根據(jù)體重來調節(jié)負荷劑量能減少過度抗凝，未聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑時100u/kg，聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑時50～60U/kg。一般在動脈穿刺后，通過動脈鞘管或靜脈給肝素5 000～10 000U，以后每超過1h靜脈給肝素2 000U。未聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑時，靶ACT250～300s（HemoTec儀器）或300～350s（Hemachron儀器）；聯(lián)合使用GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑時，靶ACT為200～250s。如負荷劑量后ACT沒有達標，可以追加2 000～5 000U。拔除股動脈鞘管應推遲至ACT值低于150～180s時。

PCI治療中常根據(jù)經(jīng)驗來選擇肝素的使用劑量。由于肝素的作用依賴于體內的抗凝血酶水平、體內存在肝素的滅活劑，有些患者存在肝素抵抗。受到患者體形、適用藥物以及患者疾病狀況的影響，相同劑量的普通肝素在不同個體所取得的ACT值最終會有很大的差異。因此在PCI術中應該常規(guī)監(jiān)測ACT水平，以防抗凝過度或者不足導致出血或者血栓相關的事件。部分臨床試驗顯示PCI術中的ACT值與缺血事件相關，另一些研究發(fā)現(xiàn)，抗凝強度與缺血事件沒有直接相關性，對此結論存在爭議。但是如果圍手術期的ACT大于400～600s，出血并發(fā)癥將會增加。

（3）術后：低?；颊哐娱L肝素用藥時間并不能減少缺血事件，可能增加鞘血管部位的出血風險。簡單病變、無合并癥的成功PCI（包括單純PTCA和支架植入）術后不常規(guī)應用靜脈肝素，尤其是已經(jīng)聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑的患者。是否繼續(xù)應用肝素以及應用多長時間應視患者具體情況和醫(yī)生的判斷來決定。術后需要繼續(xù)抗凝治療的患者，皮下應用普通肝素可能會比靜脈用藥更加安全，同時還會減少患者治療的費用。

3.低分子肝素在PCI圍手術期應用

（1）術前：低分子肝素可以完全取代普通肝素用于PCI術前常規(guī)抗凝。推薦劑量：依諾肝素1mg/kg、達肝素120U/kg、那曲肝素0.1mL/10kg，2次/d皮下注射。

（2）術中：由于低分子肝素的優(yōu)點，已經(jīng)嘗試以低分子肝素取代普通肝素進行PCI術中的抗凝。STEEPLE研究是第一個探討了低分子肝素（依諾肝素）在擇期PCI中應用的安全性和有效性的臨床試驗。3 528例非急診介入治療患者被隨機分為三組：依諾肝素（0.5mg/kg）組、依諾肝素（0.75mg/kg）組和普通肝素組。結果依諾肝素組嚴重出血減少57%，缺血性事件的并發(fā)癥和出血事件的發(fā)生率低于普通肝素治療的患者或與普通肝素治療相當。如果手術操作簡單、時間短，靜脈應用0.5mg/kg依諾肝素患者在術后可以馬上拔鞘；如果手術復雜、時間長，可選擇靜脈應用0.75mg/kg依諾肝素。PCI-ExTRACT-TIM I 25研究中觀察了4 676例急性ST段抬高心肌梗死溶栓后行PCI的患者，是依諾肝素在PCI中應用最大的研究，結果表明，在導管室依諾肝素較普通肝素一樣安全，而且更為有效實用，不需要監(jiān)測ACT。SYNERGY研究結果提示，對采取早期干預治療策略的非ST段抬高急性冠脈綜合征患者，依諾肝素與普通肝素組缺血事件的并發(fā)癥相當，但在PCI治療時換用抗凝藥物的患者，出血事件的發(fā)生率則顯著增高。目前所有用于評判低分子肝素有效性和安全性的臨床研究都選用的是依諾肝素，其他小樣本研究也支持低分子肝素取代普通肝素的可行性。ACC/AHA指南（2005）建議，低分子肝素可作為普通肝素的替代藥物應用于不穩(wěn)定型心絞痛或非ST段抬高心肌梗死患者的PCI治療（Ⅱa類，B級）；在ST段抬高型心肌梗死患者PCI治療時使用低分子肝素作為普通肝素的替代藥物（Ⅱb類，B級）。

具體可應用依諾肝素1mg/kg或達肝素100U/kg靜推，然后進行介入操作。但PCI術中監(jiān)測低分子肝素的抗凝水平困難，因此目前多為經(jīng)驗劑量低分子肝素的方案。對于PCI前已經(jīng)應用低分子肝素的患者，PCI術中應根據(jù)最后一次使用低分子肝素的時間選擇抗凝治療。如果PCI術前最后一次使用依諾肝素的時間≤8h，建議不再追加抗凝治療；如果PCI術前最后一次使用依諾肝素的時間在8～12h之間，建議在PCI開始時靜脈注射依諾肝素0.3mg/kg，也可以補充普通肝素；如果PCI術前最后一次使用依諾肝素的時間＞12h，建議在PCI過程中按常規(guī)抗凝治療。依諾肝素在嚴重腎功能不全的患者中應該減少劑量。交替應用普通肝素和低分子肝素可能增加出血危險，應該盡量避免。最后一次靜脈給藥后4h時或皮下給藥后6～8h，可以拔除鞘管。有報告在PCI術中達肝素與阿昔單抗聯(lián)合應用獲有益結果，在PCI中依諾肝素與替羅非班或埃替非巴肽聯(lián)合應用是安全的。

（3）術后：FRISC試驗表明，在低危、成功無并發(fā)癥的PCI術后繼續(xù)應用低分子肝素并沒有顯著減少早期缺血事件，因此無需常規(guī)應用。如出現(xiàn)并發(fā)癥，需要繼續(xù)使用低分子肝素，應在拔除鞘管、加壓包扎確實后開始恢復使用，按常規(guī)推薦劑量。低分子肝素應用的時間一般為2～7d。

二、直接凝血酶抑制劑（DTI）

盡管肝素在動脈血栓形成中有應用價值，但它有一定局限性。DTI主要為水蛭素及其衍生物，可直接滅活凝血酶的活性，作用不依賴于抗凝血酶，能夠滅活與纖維蛋白結合的凝血酶，不影響血小板功能。人們開始研究DTI在PCI圍手術期的應用，并證明優(yōu)于肝素。

美國杜克臨床研究中心Sinnaeve等DTI臨床試驗者對比較DTI與肝素療效的11項隨機對照研究進行了薈萃分析，納入患者總數(shù)為35 970人，應用的DTI包括阿加曲班、比伐盧定、依非加群、水蛭素和伊諾加群。結果顯示，72h內接受PCI的7 049例患者，接受DTI治療者的30d死亡或心肌梗死危險比接受肝素治療者低34%，具有顯著差異，提出在接受早期PCI的急性冠脈綜合征患者中，DTI比普通肝素更有利于降低其死亡或再梗死危險。對于未接受早期PCI的患者，DTI并未顯示出優(yōu)于肝素的益處。DTI對早期PCI患者的益處應歸功于DTI本身的療效較好，還是應歸功于PCI，尚不能肯定。REPLACE-2研究共納入6 010例擬行急診或擇期PCI的患者，隨機分為術中比伐盧定組和術中應用肝素聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑組。6個月隨訪結果顯示，兩組臨床事件、血運重建發(fā)生率及住院費用無差異，但比伐盧定組30d大出血率顯著低于肝素聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑治療組。這項試驗說明比伐盧定可以作為一種合理的替代藥物應用于非高?；颊叩腜CI治療。ACUITY-PCI研究中包括7 789例行PCI治療的患者，大約60%的患者用藥物涂層支架，分為三組：肝素聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa抑制劑組，比伐盧定聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa抑制劑組以及單獨用比伐盧定組。30d主要終點：復合缺血事件（死亡、心肌梗死或計劃外的缺血再血管化）、嚴重出血或凈臨床預后（主要出血或復合缺血）。結果在比伐盧定聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa抑制劑組和肝素聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa抑制劑組間沒有差異；肝素聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa抑制劑組和單獨比伐盧定組間，兩組復合缺血發(fā)生率相似，但單獨比伐盧定組30d嚴重出血發(fā)生率和其他兩組比較顯著降低。研究表明，使用比伐盧定來代替普通肝素和依諾肝素聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa抑制劑在中或高危ACS行PCI有相似的效果。對于肝素誘導的血小板減少癥患者，阿加曲班也是一種有效的抗凝藥物。

目前，公認的直接凝血酶抑制劑適應證為：2005年ACC/AHA指南建議，在肝素導致血小板減少癥的患者使用比伐盧定或阿加曲班替代肝素治療（Ⅰ類，B級）；擇期行PCI治療的低?；颊?，比伐盧定可以作為普通肝素和GPⅡb/Ⅲa拮抗劑的替代藥物（Ⅱa類，B級）。

三、維生素K拮抗劑

第七屆ACCP抗栓和溶栓治療指南建議，對于沒有其他全身抗凝治療適應證的PCI患者，不推薦PCI術后常規(guī)使用華法令（或其他維生素K拮抗劑）（Ⅰ類，A級）。

ST段抬高型心肌梗死患者有其他抗凝指征時，如心房顫動、靜脈血栓栓塞，植入支架后聯(lián)合應用氯吡格雷（75mg）和低劑量的阿司匹林（75～100mg）加華法令，凝血酶原時間國際標準化比值（PT-INR）維持在2.0～3.0，但可能增加出血危險，應加強監(jiān)測。

四、新型抗凝藥物

Ⅹa抑制劑（戊聚糖鈉）是人工合成的戊糖化合物，是新型的選擇性Ⅹa抑制劑。戊聚糖鈉選擇性與抗凝血酶Ⅲ上的戊聚糖結合位點結合，增強對Ⅹa因子的滅活，阻斷凝血酶以及纖維蛋白的形成。初步研究表明，戊聚糖鈉在急性冠脈綜合征中預防缺血事件和依諾肝素效果相同，且出血事件發(fā)生率低，具有更好的安全性。OASIS-5和OASIS-6兩個研究共入選了超過32 000例急性冠脈綜合征患者，比較戊聚糖鈉和普通肝素及依諾肝素的心臟不良事件和嚴重出血。結果表明，戊聚糖鈉能顯著降低30d的死亡、心肌梗死和再次缺血事件，證實戊聚糖鈉在急性冠脈綜合征中的安全性和有效性。在急性冠脈綜合征行PCI治療的患者中戊聚糖鈉組有更高的血栓形成，而在300例同時應用肝素的患者中僅一例發(fā)生血栓，提示戊聚糖鈉并不優(yōu)于肝素，且會增加PCI術中血栓形成的危險。同時應用肝素能防止血栓形成，但很明顯，在直接PCI患者中戊聚糖鈉并不適用。研究者提出可能的抗凝策略是所有非ST段抬高急性冠脈綜合征和ST段抬高急性心肌梗死患者中應用戊聚糖鈉，如果患者需要PCI則術中追加普通肝素抗凝，但兩個OASIS試驗PCI的比例較少，戊聚糖鈉在PCI中的安全性和有效性還需要更大規(guī)模的研究證實。

OASIS-5研究和OASIS-6研究都入選了部分中國患者。因此，關于戊聚糖鈉短期治療的效益和安全性的結論，可能同樣適用于中國的急性冠狀動脈綜合征患者。

總之，PCI術中抗凝藥物目前仍以普通肝素為主（Ⅰ類，C級）；在肝素導致血小板減少癥的患者使用比伐盧定或阿加曲班替代肝素治療（Ⅰ類，B級）；比伐盧定可以作為普通肝素和GPⅡb/Ⅲa拮抗劑的替代藥物（Ⅱa類，B級）；低分子肝素作為普通肝素的替代藥物應用于非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者的PCI治療（Ⅱb類，B級）。依諾肝素之外的其他低分子肝素和Ⅹa抑制劑在PCI中的應用尚需要大規(guī)模臨床實驗證實安全性和有效性?？顾ㄋ幬飸弥袘浞衷u估患者的獲益和風險，注意出血并發(fā)癥。

（曲　鵬）

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