第五節(jié)　系統(tǒng)性紅斑狼瘡

【概述】

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種自身免疫性疾病，發(fā)病緩慢，隱襲發(fā)生，臨床表現(xiàn)多樣、變化多端。由于細胞和體液免疫功能紊亂，產(chǎn)生多種自身抗體。可累及皮膚、漿膜、關(guān)節(jié)、腎及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。發(fā)病機制主要是由于免疫復合物形成。確切病因不明。病情呈反復發(fā)作與緩解交替過程。兒童SLE在很多方面與成人SLE相似，如臨床表現(xiàn)、免疫學等，但亦有許多獨特的方面。近年來，對于SLE的診斷和治療方面的研究雖然沒有突破性進展，但就發(fā)病機制及診治方面仍有一些新的發(fā)現(xiàn)。現(xiàn)根據(jù)近幾年國內(nèi)外的研究，闡述最新的兒童SLE的臨床表現(xiàn)、診斷標準及最新的治療進展。

1．病因　系統(tǒng)性紅斑狼瘡病因尚不清楚，可能與多種因素有關(guān)。包括遺傳因素、感染、激素水平、環(huán)境因素、藥物等。

2．臨床特征　起病可急可緩，可隱匿也可暴發(fā)。爆發(fā)性起病可很快死亡。多數(shù)兒童隱匿起病，發(fā)病3～12個月癥狀和體征表現(xiàn)出來才被診斷。一般先是累及一個系統(tǒng)，以后擴展到多個系統(tǒng)。開始常有發(fā)熱、乏力、關(guān)節(jié)痛、皮疹及某一臟器受累的相應癥狀。誘發(fā)因素多為陽光照射、感染、藥物等。

（1）發(fā)熱　發(fā)生率為84%。多為中度發(fā)熱，一般不超過39℃。急性期或嚴重患兒可達40～41℃。

（2）皮膚黏膜損害　兒童SLE患兒中非常常見，典型的皮疹為蝶形紅斑，位于兩頰和鼻梁，為鮮紅色的紅斑，邊緣清晰，伴有輕度水腫，很少累及下眼瞼。有時可伴有毛細血管擴張、鱗片狀脫屑。SLE患兒早期很少僅以盤狀紅斑起病。如果兒童以盤狀紅斑起病，晚期通常發(fā)展成系統(tǒng)性疾病。

（3）關(guān)節(jié)、肌肉　約90%以上患者有關(guān)節(jié)腫痛，且往往是就診的首發(fā)癥狀，最易受累的是手近端指間關(guān)節(jié)，膝、足、踝、腕關(guān)節(jié)均可累及。關(guān)節(jié)腫痛多呈對稱性。約半數(shù)患者有晨僵。X射線檢查常無明顯改變，僅少數(shù)患者有關(guān)節(jié)畸形。肌肉酸痛、無力是常見癥狀。

（4）胃腸道　一部分患兒可表現(xiàn)為胃腸道癥狀，患兒可有上消化道出血、便血、腹水、麻痹性腸梗阻等，這是由于胃腸道的血管炎所致，腸系膜血管炎可以導致胃腸道潰瘍、小腸和結(jié)腸水腫、梗阻、出血、腹水等，出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹瀉、便血和黑便、麻痹性腸梗阻等臨床表現(xiàn)。如不及時診斷、治療，可致腸壞死、穿孔，造成嚴重后果。

（5）心臟損傷　是兒童SLE發(fā)病和死亡的一個重要原因，心包、心肌、心內(nèi)膜均可受累，對SLE患兒應密切觀察病情變化，注意心臟方面的聽診。另外，進行性的動脈粥樣硬化在SLE患者中被發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為無癥狀的心肌缺血。

（6）神經(jīng)精神性狼瘡（NPSLE）　是SLE最常見的嚴重并發(fā)癥，發(fā)病占所有兒童及成人患者的20%～50%。1999年，美國風濕病學學院（ACR）委員會采用了NPSLE的概念，其癥狀包括認知障礙、譫妄、焦慮、癲癇、抑郁及神經(jīng)癥。對此并發(fā)癥無特異性診斷標準，其診斷依據(jù)風濕病學試驗、腦掃描、免疫血清學實驗、精神和神經(jīng)精神測驗等。

（7）肺及胸膜　有5%～77%的兒童SLE并肺損傷，最常見為胸膜炎伴胸腔積液，大部分患兒存在肺功能異常，即限制性功能障礙。更多的肺損傷患兒無臨床癥狀。肺出血是非常少見但又非常嚴重的并發(fā)癥，病死率達90%，其典型的臨床三聯(lián)征為咯血、Hb下降及新的肺部陰影。

（8）狼瘡性腎炎　是兒童SLE的一個主要的臨床表現(xiàn)，且狼瘡性腎炎決定了疾病的過程及預后，一些參數(shù)與疾病的預后有關(guān)。由于病理改變與疾病的臨床癥狀經(jīng)常不平行，因此腎活檢對于決定治療方案非常重要。

（9）肝　SLE引起的肝損害主要表現(xiàn)為肝大、黃疸、肝功能異常以及血清中可存在多種自身抗體等。其中，肝大占10%～32%，多在肋下2～3cm，少數(shù)可明顯腫大。紅斑狼瘡引起黃疸的原因很多，主要有溶血性貧血、合并病毒性肝炎，膽道梗阻及急性胰腺炎等。約30%～60%的紅斑狼瘡患者可有肝功能試驗異常，主要表現(xiàn)為氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高、血清白蛋白水平降低、球蛋白水平及血脂水平升高等。紅斑狼瘡合并肝損害常常為輕、中度肝功能異常，嚴重肝損害者較少見。SLE可并發(fā)I型自身免疫性肝炎（狼瘡性肝炎），多發(fā)生于年輕的女性，臨床上可表現(xiàn)為乏力、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、肝脾腫大、黃疸等。

（10）血液系統(tǒng)　幾乎全部患者在某一階段發(fā)生一項或幾項血液系統(tǒng)異常，依次有貧血、白細胞減少、血小板減少、血中抗凝物質(zhì)引起出血現(xiàn)象等，貧血的發(fā)生率約80%，常為正細胞正色素或輕度低色素性貧血。貧血的原因是復合性的，包括腎臟疾病、感染、藥物、紅細胞生成減慢、骨髓鐵利用障礙、溶血等。溶血常屬自身免疫性溶血，部分患者Coomb試驗直接陽性。缺鐵性貧血多與服阿司匹林或可的松引起隱匿性消化道出血有關(guān)。白細胞減少不僅常見，且是病情活動的證據(jù)之一。約60%患者開始時白細胞持續(xù)低于4．5×10⁹/L，粒細胞和淋巴細胞絕對值均減少。粒細胞減少可能因血中抗粒細胞抗體和免疫復合物在粒細胞表面沉積有關(guān)。血中存在抗淋巴細胞抗體導致淋巴細胞（T、B細胞）減少。約50%患者出現(xiàn)血小板減少伴輕重不等的出血傾向，血中有抗血小板抗體和循環(huán)免疫復合物固定在血小板表面。繼之破壞它，是血小板減少的原因，10%患者血中有抗凝物質(zhì)，當合并血小板減少或低凝血酶原血癥時，可出現(xiàn)出血癥狀。

（11）其他　部分患者在病變活動時出現(xiàn)淋巴結(jié)、腮腺腫大。眼部受累，如結(jié)合膜炎和視網(wǎng)膜病變，少數(shù)視力障礙?；颊呖捎性陆?jīng)紊亂和閉經(jīng)。

典型病例，長期發(fā)熱，面部特征性皮損，多系統(tǒng)受累，抗核抗體陽性等容易診斷，但對于隱匿性起病、病情早期、癥狀不典型的病例易誤診。重要的是提高警惕，一般來說全血細胞的減少伴高γ球蛋白血癥時高度提示SLE。國際上應用較多的是美國風濕學會1997年提出的分類標準，國內(nèi)多中心試用此標準。我國在國際標準的基礎上由中華醫(yī)學會風濕病學專題學術(shù)會議修訂SLE診斷（草案）標準。

【防治】

1．治療　SLE是一種累及多系統(tǒng)的免疫性疾病，在全身各個系統(tǒng)形成一種非感染性炎性反應，其治療多年來一直停留在皮質(zhì)類固醇激素和免疫抑制劑方面，沒有很大的突破，但近幾年來，隨著對SLE發(fā)病機制的不斷探討研究，其治療也有了明顯的進展，目前，通過更好的理解SLE發(fā)病機制，提出了靶向治療方案。

（1）傳統(tǒng)的藥物治療方案

1）非甾體類抗炎藥（NSAID）和羥氯喹（HCQ）　對于輕度SLE患兒或有嚴重感染而暫不能應用免疫抑制劑的患兒，此2類藥物仍是首選的一線藥物，對于皮疹、關(guān)節(jié)疼痛有效果，且不良反應相對較輕，NSAID的不良反應主要是消化道刺激癥狀，應飯后服用，且必要時可聯(lián)合口服黏膜保護藥；HCQ的明顯不良反應是視力損傷，SLE患兒在服用時，應定期復查視力。另外，對于成人妊娠期患者，HCQ是允許使用的。

2）皮質(zhì)類固醇　對于口服NSAID和HCQ等無明顯效果的中重度SLE患兒，潑尼松是標準的治療方法。對于突然發(fā)作的嚴重SLE患兒，可口服大劑量潑尼松，也可靜脈注射甲基潑尼松龍沖擊治療。對于甲基潑尼松龍沖擊治療的劑量一直存在爭議。

3）環(huán)磷酰胺　環(huán)磷酰胺是治療狼瘡性腎炎的常用藥物，常聯(lián)合激素一起應用。其主要不良反應是出血性膀胱炎，在治療期間應做好充分的水化。有研究報道，狼瘡性腎炎的突然發(fā)作一般發(fā)生在環(huán)磷酰胺治療間歇期，或治療停止后，因此，應予以維持治療，硫唑嘌呤和驍悉由于其安全性高，經(jīng)常用于維持治療。

（2）輔助治療方案

1）血漿置換　在重癥SLE患兒中，或是在出現(xiàn)一些不常見的SLE并發(fā)癥時，血漿置換不失為一種較好的治療方法，其具體機制尚不清楚，但可以除去一些致病Ig和免疫復合物以及炎性反應調(diào)節(jié)因子，如補體成分等。但應注意的是，SLE患兒體內(nèi)的B淋巴系統(tǒng)處于多克隆激活狀態(tài)，T淋巴細胞的功能亦不正常，患者經(jīng)過血漿置換或雙膜過濾后，血液內(nèi)的Ig水平急劇下降，促使B淋巴細胞被激活更明顯，結(jié)果產(chǎn)生抗體回彈現(xiàn)象，因此在使用血漿置換療法時，必須同時給予患者足量的免疫抑制劑，抑制T、B淋巴細胞的功能。

2）驍悉（嗎替麥考酚酯）　驍悉多年前即已應用于器官移植后的免疫抑制治療中，其代謝物是嘌呤合成的抑制劑，可抑制T、B淋巴細胞增殖，目前已有應用于膜性腎病治療的報道。但也有報道驍悉治療狼瘡腎炎時復發(fā)率較高，因此需要更多的對照實驗進行研究。

3）靜脈注射大劑量丙種球蛋白　適用于某些病情嚴重而體質(zhì)非常衰弱者或合并全身性嚴重感染者。

4）干細胞移植　干細胞移植最初于1997年提出，主要用于難治性SLE，但其治療效果眾說紛紜，需大量的對照實驗來進一步研究。

5）來氟米特　來氟米特是一種嘧啶抑制劑，目前逐漸應用于SLE的治療，對于關(guān)節(jié)炎及防止急性發(fā)作療效佳，但對于合并嚴重器官損害SLE無明確效果。

6）利妥昔單抗　利妥昔單抗是抗CD20抗體，此種藥物對于輕中型SLE療效佳，且與環(huán)磷酰胺聯(lián)合應用可取到更好的療效，但其最大弊端是費用較高。

（3）新的生物制劑

1）LJP394　LJP394在小鼠模型及早期的人類試驗中顯示有效。其由4條雙鏈寡核苷酸耦合到乙烯乙二醇載體上合成。可與dsDNA在不激活免疫系統(tǒng)的基礎上形成復合物，從而降低血液中dsDNA水平。在小鼠模型中，其與B細胞表面的Ig受體結(jié)合從而使B細胞失活或凋亡。在人類試驗中，此種制劑可以耐受，在狼瘡性腎炎中明顯降低了激素及環(huán)磷酰胺的用量，可用于維持治療，每周靜脈注射效果更好，然而此種藥物的費用較高，可能會影響其實用性。

2）抗CD40L抗體　CD40L屬腫瘤壞死因子家族，在B細胞表面表達，其配體在T細胞表面表達，CD40L在刺激Ig的產(chǎn)生過程中起重要作用，而抗CD40L抗體可減少Ig的產(chǎn)生。然而研究顯示該2個劑型均不能應用于臨床。

（4）中醫(yī)治療　屬于中醫(yī)“血證”范疇，治則祛風、涼血、化淤、養(yǎng)陰之法。風熱傷絡型，治以疏風散邪、清熱解毒，用連翹敗毒散加減；濕熱著痹型，治以祛濕清熱、疏風通絡，用宣痹湯加減；熱傷腎絡型，治以清利下焦、涼血散淤，用三妙丸合小薊飲子加減。

2．預防

（1）去除誘因　及時去除日常生活中能夠誘發(fā)或加重該病的各種因素。如避免日光曝曬，避免接觸致敏性藥物（染發(fā)劑或殺蟲劑）和食物，減少刺激性食物的攝入，避免各種手術(shù)（包括妊娠、流產(chǎn)等）不染發(fā)、不作美容，不使用化妝品，忌用口服避孕藥。一般不進行接種疫苗。避免使用易誘發(fā)或加重該病的藥物（如異煙肼、普魯卡因胺、苯妥英鈉、抗驚厥藥、氯丙嗪等），避免使用青霉素類藥物。

（2）注意休息和鍛煉　患兒在疾病的發(fā)作期，應以休息為主，較嚴重的患者應臥床休息，但當病情控制后，應根據(jù)患者的具體情況制訂合理的運動計劃?？蛇m當參加日常工作、學習，勞逸結(jié)合，動靜結(jié)合。體育鍛煉以慢跑、散步、打太極拳等輕型運動為宜，不要作劇烈的體育運動。運動量以自己體力耐受為宜，不宜過度勞累。

（3）精神和心理治療　該病為自身免疫性疾病，與患兒的精神狀態(tài)、情緒穩(wěn)定與否均有關(guān)系，應避免精神刺激，消除各種消極的心理因素，患者既要充分認識到本病的長期性，復雜性和頑固性，又不要為前途和命運擔憂，樹立信心，積極治療，精神上保持樂觀向上，保持一種良好的心態(tài)。有利于建立自身的免疫平衡，利于疾病恢復與穩(wěn)定。

（4）配合醫(yī)生進行治療　該病的早期診斷、早期治療非常重要，直接影響到病情的預后和改觀。同時，對該病輕重的正確判斷，累及臟器的范圍、程度的了解，選擇正確的治療方案等都極為重要。治療過程中要權(quán)衡利弊，正確評估用藥風險和效果的比率。為盡可能減輕西藥的不良反應，最好用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療。找經(jīng)驗豐富的專科醫(yī)生診治可以少走許多彎路。

（5）了解、學習該病的常識，進行自我監(jiān)護　身體有不適和異常情況時及時就診，及時采取措施。定期作相關(guān)檢查。無論病情活動或已緩解，都應定期到專科醫(yī)生處進行長期隨訪。及時得到指導，才能鞏固最佳的治療效果。