第二節(jié)　發(fā)病機(jī)制與病理生理改變

一、發(fā)病原因

關(guān)于局限性腸炎的病因，目前有種種假說(shuō)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為局限性腸炎的發(fā)病是以特定的遺傳因素為基礎(chǔ)，在某些環(huán)境因素的作用下，機(jī)體的免疫調(diào)整障礙，經(jīng)過(guò)由炎癥性細(xì)胞因子介導(dǎo)，淋巴組織、黏膜上皮內(nèi)免疫相關(guān)細(xì)胞及脈管系統(tǒng)參與的一系列復(fù)雜反應(yīng)，最終導(dǎo)致組織損害和病變形成。

1.免疫異?！〗陙?lái)，隨著生物學(xué)研究的進(jìn)步，對(duì)腸管的防御系統(tǒng)、免疫應(yīng)答及炎癥機(jī)制逐漸有了認(rèn)識(shí)。腸黏膜是宿主與環(huán)境之間的界面，局部免疫應(yīng)答有許多特點(diǎn)，與全身免疫應(yīng)答不同。局限性腸炎不同于潰瘍性結(jié)腸炎，它是以淋巴及單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)為中心的免疫異常，而后者以T細(xì)胞成熟過(guò)程障礙為主。①局限性腸炎患者針對(duì)細(xì)菌多糖體抗原產(chǎn)生IgG1和IgG2的B細(xì)胞增多的報(bào)道較多，但在大腸上皮內(nèi)的自身免疫現(xiàn)象尚未發(fā)現(xiàn)；②研究發(fā)現(xiàn)，局限性腸炎患者CD4陽(yáng)性記憶性T細(xì)胞及CD8陽(yáng)性細(xì)胞毒性T細(xì)胞增加；③單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的異常與局限性腸炎有著密切關(guān)系。具有局限性腸炎特征的非干酪性肉芽腫，主要是由巨噬細(xì)胞及類上皮細(xì)胞構(gòu)成。許多研究表明，主要由該系統(tǒng)產(chǎn)生的炎癥性細(xì)胞因子，尤其是IL－1、IL－6、IL－8及IFN－α在局限性腸炎時(shí)明顯增加，其增高的程度與病情程度正相關(guān)。相反這些細(xì)胞因子的基因選擇性敲除的動(dòng)物，不發(fā)生局限性腸炎。本病淋巴細(xì)胞及單核－巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到黏膜、黏膜下層、黏膜肌層及漿膜下層，造成腸管全層性炎，這點(diǎn)與潰瘍性結(jié)腸炎不同。

2.環(huán)境因素　特發(fā)性炎癥腸?。↖BD）致病的環(huán)境因素亦很重要，首先出現(xiàn)在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家，如北美、北歐，而隨后是南歐及西歐，最后才是南美和日本，我國(guó)近年來(lái)發(fā)病率逐年增高。雖然過(guò)去有人認(rèn)為本病與腸結(jié)核相似，是由細(xì)菌、真菌及原蟲(chóng)等的感染引起的，但未得到證實(shí)。不過(guò)在局限性腸炎研究中，感染因素一直受重視。大量事實(shí)證明微生物，尤其是細(xì)菌及其產(chǎn)物起著一種“抗原扳機(jī)”的作用，作為一種啟動(dòng)因子引起腸道的慢性炎癥。近年來(lái)，有人報(bào)道口服非致病型大腸埃希菌（Nissle，1917）可以治療和預(yù)防局限性腸炎。

3.遺傳背景　臨床和流行病學(xué)資料及新近的基礎(chǔ)研究證明，遺傳因素在IBD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。發(fā)病呈明顯種族差異，歐美國(guó)家白種人較其他人種發(fā)病率高4倍，猶太人患病比黑種人高，具有陽(yáng)性家族史的病例可達(dá)10％以上，提示本病的發(fā)生可能與遺傳有關(guān)。但是家庭成員中患本病時(shí)也不能排除環(huán)境、飲食和衛(wèi)生習(xí)慣的影響。近年來(lái)，關(guān)于HLA型的研究很引人注目，局限性腸炎與HLA－DR2、HLA－DR4及HLA－B5等亞型有相關(guān)性的報(bào)道較多，但由于人種的不同，目前統(tǒng)一評(píng)價(jià)尚有困難。關(guān)于局限性腸炎的病因，分子生物學(xué)的研究是今后亟待進(jìn)行的工作。

4.吸煙與局限性腸炎　Duff等對(duì)74例非手術(shù)局限性腸炎患者隨診6個(gè)月（每個(gè)月1次），發(fā)現(xiàn)如以局限性腸炎活動(dòng)指數(shù)（CDAI）＞150定義為復(fù)發(fā)，則84％的吸煙患者復(fù)發(fā)而非吸煙者53％復(fù)發(fā)，兩者之間差別顯著（P＜0.01）。Cottone等對(duì)182例局限性腸炎患者的臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡及外科隨診進(jìn)行隨訪，在內(nèi)鏡隨診資料完整的109例中，吸煙者在吻合口處發(fā)生狹窄、結(jié)節(jié)狀扭曲等重度病變的發(fā)生率高，且停止吸煙后的復(fù)發(fā)率與非吸煙者相同，推測(cè)戒煙可降低局限性腸炎的復(fù)發(fā)率。最近，Yamamoto等對(duì)1966～1999年10個(gè)關(guān)于吸煙與局限性腸炎手術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)吸煙者的復(fù)發(fā)率增加20％，尤其是女性吸煙者和重度吸煙者更容易復(fù)發(fā)，同時(shí)與吸煙量呈正比。吸煙史越長(zhǎng)，復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性越大，而戒煙者和非吸煙者的復(fù)發(fā)率低。他們認(rèn)為，控制吸煙也是治療局限性腸炎的重要組成部分。關(guān)于吸煙增加局限性腸炎復(fù)發(fā)率的機(jī)制，實(shí)驗(yàn)研究表明可能的機(jī)制是吸煙改變了局限性腸炎患者的病理生理狀態(tài)，包括免疫調(diào)節(jié)、腸道血管脆性改變、血管通透性及20碳不飽和必需脂肪酸代謝紊亂。不過(guò)，吸煙對(duì)局限性腸炎影響的具體機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。

5.環(huán)境因素

（1）病原微生物：無(wú)菌培養(yǎng)的動(dòng)物模型不發(fā)生局限性腸炎，提示局限性腸炎與感染有關(guān)。局限性腸炎的特點(diǎn)是回盲部慢性肉芽腫形成，與結(jié)核病有類似處。近年來(lái)隨著聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）等新的檢查手段的開(kāi)展，再度提出分枝桿菌感染與局限性腸炎發(fā)病的關(guān)系，尚無(wú)結(jié)論。有報(bào)道在免疫電子顯微鏡下發(fā)現(xiàn)局限性腸炎血管炎病變部位有麻疹病毒的基因物質(zhì)，也有學(xué)者提出麻疹病毒的持續(xù)感染造成黏膜下層血管炎→組織缺血→病變形成的假說(shuō)。

（2）食物因素：應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)療法可使病情加速緩解。另外有報(bào)道攝入過(guò)剩的脂肪可引起疾病的再燃，而富含ω－3多價(jià)不飽和脂肪酸的魚(yú)油有治療作用，說(shuō)明食物性抗原及其代謝產(chǎn)物對(duì)發(fā)病及復(fù)發(fā)都具有重要作用。

二、發(fā)病機(jī)制

IBD的發(fā)病機(jī)制可看作是炎癥反應(yīng)的誘發(fā)、持續(xù)與擴(kuò)大的一系列過(guò)程。這過(guò)程可分為兩個(gè)階段：第1階段，某種始動(dòng)損害因子在其他因素促進(jìn)下，作用于腸黏膜并導(dǎo)致組織損傷，損害因子可來(lái)源于腸腔內(nèi)刺激物，如食物抗原或持續(xù)存在感染的微生物等。同時(shí)，黏膜屏障本身存在缺陷，使其得以穿過(guò)黏膜。黏膜免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)也有異常，或者因?yàn)闄C(jī)體對(duì)腔內(nèi)刺激物的黏膜反應(yīng)起下調(diào)作用的反饋機(jī)制有缺陷，于是對(duì)刺激物發(fā)生過(guò)度反應(yīng)；第2階段包括炎癥反應(yīng)展開(kāi)與擴(kuò)大。幾種炎癥細(xì)胞的聚集和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，加重了局部免疫與炎癥反應(yīng)，多種因子的綜合效應(yīng)，通過(guò)非特異反應(yīng)最終的共同途徑，導(dǎo)致組織損傷，最終導(dǎo)致IBD發(fā)生。

從臨床實(shí)用的角度出發(fā)，較為公認(rèn)的看法是，某些遺傳決定因素使易感個(gè)體易患病，在感染因素或腸腔內(nèi)抗原的作用下刺激黏膜相關(guān)淋巴組織，引起上調(diào)T細(xì)胞反應(yīng)，由此激活各種細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，使局部組織發(fā)炎，并不斷放大和持續(xù)，引起腸壁損傷和相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。