第十六章　細(xì)菌的感染及機(jī)體抗細(xì)菌感染的免疫性

學(xué)習(xí)目標(biāo)

1．掌握細(xì)菌的致病性，細(xì)菌內(nèi)、外毒素的區(qū)別，細(xì)菌全身感染的類型。

2．熟悉胞外菌感染的免疫特點(diǎn)，胞內(nèi)菌感染的免疫特點(diǎn)，外毒素致病的免疫特點(diǎn)。

3．了解醫(yī)院感染的控制。

第一節(jié)　細(xì)菌的感染

細(xì)菌的感染(bacterial infection)是指細(xì)菌侵入宿主機(jī)體內(nèi)，并感染宿主細(xì)胞引起機(jī)體不同程度上病理性損傷及引起機(jī)體免疫應(yīng)答等一系列的連續(xù)過程?？辜?xì)菌感染的免疫(immunization)是指細(xì)菌侵入宿主機(jī)體后，激發(fā)機(jī)體的免疫系統(tǒng)并產(chǎn)生一系列免疫應(yīng)答的過程?？咕庖叩慕Y(jié)局有兩種:一種是將細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物清除出體外，使機(jī)體康復(fù);另一種是形成機(jī)體內(nèi)免疫復(fù)合物沉積或發(fā)生超敏變態(tài)反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體嚴(yán)重的病理性損害。凡是感染后機(jī)體出現(xiàn)生理功能失調(diào)和臨床癥狀體征者，稱為感染性疾病患者。凡是能引起宿主機(jī)體感染并致病的細(xì)菌，稱為致病菌(pathogen)或稱為病原菌(pathogenic bacterium)。病原菌的致病性與其毒力強(qiáng)弱、侵入機(jī)體的數(shù)量，以及是否有適宜的侵入部位密切相關(guān)。

一、細(xì)菌的毒力物質(zhì)

細(xì)菌的毒力(virulence)是指病原菌致病力的強(qiáng)弱程度，是量的概念。各種病原菌的毒力常不一致，同種細(xì)菌也常因型或株的不同而毒力有差異。毒力常用半數(shù)致死量(median lethal dose，LD50)或半數(shù)感染量(median infective dose，ID50)表示，即在一定時(shí)間內(nèi)，通過一定途徑，能使一定體重的某種動(dòng)物半數(shù)死亡或感染需要的最小細(xì)菌數(shù)或毒素量。細(xì)菌的毒力主要表現(xiàn)為兩方面:一是病原菌有突破宿主皮膚、黏膜生理屏障等免疫防御機(jī)制，進(jìn)入機(jī)體定居，繁殖和擴(kuò)散的能力，稱為侵襲力(invasiveness);二是毒素，即病原菌含有損害宿主組織、器官并引起生理功能紊亂的大分子成分。病原菌毒力的物質(zhì)基礎(chǔ)是侵襲力和毒素，統(tǒng)稱為毒力因子(toxic factor)，亦稱病原菌的毒力物質(zhì)。

(一)侵襲力

侵襲力包括莢膜、黏附素和侵襲性物質(zhì)等，主要涉及菌體的表面結(jié)構(gòu)和釋放的胞外蛋白和酶類。

1．莢膜和微莢膜　莢膜具有抗吞噬和阻止殺菌物質(zhì)的作用，使病原菌得以在宿主體內(nèi)大量繁殖。例如有莢膜的肺炎鏈球菌、炭疽桿菌不易被吞噬細(xì)胞吞噬殺滅。有些細(xì)菌表面有類似莢膜的物質(zhì)，如A群鏈球菌的M蛋白、傷寒沙門菌的Vi抗原及大腸埃希菌的K抗原，這些物質(zhì)位于細(xì)胞壁外層稱微莢膜，除具有抗吞噬作用，還有抵抗抗菌抗體和補(bǔ)體的作用。這類細(xì)菌表面結(jié)構(gòu)的功能主要是抵抗和突破宿主防御機(jī)能，使細(xì)菌迅速繁殖。

2．黏附素　細(xì)菌表面存在的一些特殊結(jié)構(gòu)和相關(guān)蛋白質(zhì)，具有使細(xì)菌黏附到宿主靶細(xì)胞的作用，稱為黏附素(adhesin)。黏附是病原菌接觸和感染細(xì)胞的第一步，與致病性密切相關(guān)。黏附素有兩類，即菌毛(pili，fimbriae)和非菌毛黏附物質(zhì)(fimbrial adhesin)。①菌毛:菌毛主要存在于革蘭陰性菌，不同的細(xì)菌有不同的菌毛。細(xì)菌菌毛通過與宿主表面相應(yīng)受體相互作用使細(xì)菌吸附于細(xì)胞表面而定居，故有些菌毛又稱定居因子(colonization factor)。菌毛的黏附作用具有選擇性，這與宿主細(xì)胞表面的特殊受體有關(guān)。②非菌毛黏附物質(zhì):見于革蘭陽性菌，如A群鏈球菌的膜磷壁酸(LTA)等，它們也與宿主細(xì)胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合使細(xì)菌黏附于細(xì)胞。黏附作用與病原菌致病性密切相關(guān)，它具有抵抗黏液沖刷、細(xì)胞纖毛運(yùn)動(dòng)和腸蠕動(dòng)等清除作用，有利于病原菌定居。抗特異性菌毛抗體對(duì)病原菌感染有預(yù)防作用，如腸產(chǎn)毒型大腸埃希菌的菌毛疫苗已用于獸醫(yī)界，用以預(yù)防動(dòng)物腹瀉。

黏附生長結(jié)構(gòu)物質(zhì)的致病機(jī)制有:①借助黏附激活被黏附細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，使其不同程度釋放不同種類的細(xì)胞因子，導(dǎo)致炎性反應(yīng)性損傷;②某些黏附因子與受體作用，激活細(xì)胞凋亡控制系統(tǒng)，引起細(xì)胞凋亡(apoptosis)。炎癥損傷和細(xì)胞凋亡有利于細(xì)菌生長、繁殖和擴(kuò)散。

3．侵襲性物質(zhì)　有些病原菌能釋放侵襲性胞外酶類，這些酶一般不具有毒性，但可協(xié)助病原菌抗吞噬和向全身擴(kuò)散。如致病性葡萄球菌產(chǎn)生的血漿凝固酶的抗吞噬作用，A群鏈球菌的透明質(zhì)酸酶、鏈激酶利于細(xì)菌在組織中擴(kuò)散。有些細(xì)菌還能產(chǎn)生協(xié)助細(xì)菌定植、繁殖和擴(kuò)散的蛋白質(zhì)。如腸侵襲型大腸埃希菌質(zhì)?；蚓幋a的侵襲素(invasin)，促使該菌入侵上皮細(xì)胞。福氏志賀菌某些基因編碼一些侵襲蛋白，促使該菌向鄰近組織擴(kuò)散。

(二)毒素(toxin)

細(xì)菌毒素是細(xì)菌在黏附、定居及生長繁殖過程中合成并釋放的多種對(duì)宿主細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能有損害作用的毒性物質(zhì)。依據(jù)毒素產(chǎn)生的來源、性質(zhì)和作用的不同，可分為外毒素(exotoxin)和內(nèi)毒素(endotoxin)兩種。

(1)外毒素　源于革蘭陽性菌及少部分革蘭陰性菌，是在細(xì)菌生長繁殖過程中，產(chǎn)生并分泌到菌體的毒性蛋白質(zhì)，其毒性極強(qiáng)且具有特異性，但易被酸、熱力及消化酶滅活。外毒素經(jīng)0．4%甲醛處理，可脫毒為類毒素，用于人工自動(dòng)免疫預(yù)防接種，如白喉類毒素、破傷風(fēng)類毒素等。根據(jù)外毒素對(duì)細(xì)胞的親嗜性和作用機(jī)制，可將其分為細(xì)胞毒、神經(jīng)毒和腸毒素類，有些細(xì)菌可產(chǎn)生多種外毒素(表16－1)。

1)細(xì)胞毒(cytotoxin)的毒性作用　可使細(xì)胞代謝發(fā)生障礙，或直接對(duì)特異敏感的細(xì)胞損傷作用，而使機(jī)體細(xì)胞溶解或壞死。能產(chǎn)生細(xì)胞毒外毒素的主要細(xì)菌有白喉棒狀桿菌、百日咳嗜血桿菌、葡萄球菌、化膿性鏈球菌、銅綠假單胞菌和鼠疫桿菌等。例如，白喉?xiàng)U菌產(chǎn)生的白喉毒素對(duì)心肌細(xì)胞、腎上腺及末梢神經(jīng)細(xì)胞具有親嗜性，它可抑制細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成而導(dǎo)致細(xì)胞變性壞死，從而引起心肌炎、腎上腺出血和周圍神經(jīng)麻痹等病癥。

2)神經(jīng)毒(neurotoxin)選擇作用于中樞神經(jīng)細(xì)胞或末梢神經(jīng)纖維，使其功能紊亂而致病。能產(chǎn)生神經(jīng)毒外毒素的細(xì)菌，主要有肉毒梭菌、破傷風(fēng)梭菌等。例如，破傷風(fēng)痙攣毒素高度親嗜腦干細(xì)胞和脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞，通過阻斷釋放抑制性遞質(zhì)，引起全身肌肉痙攣性強(qiáng)直;而肉毒毒素作用于腦神經(jīng)核、周圍神經(jīng)肌肉接頭及自主神經(jīng)末梢，抑制釋放神經(jīng)介質(zhì)乙酰膽堿，從而阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，而導(dǎo)致肌肉弛緩性麻痹。

3)腸毒素(enterotoxin)是一類作用于腸道黏膜的細(xì)菌毒素。產(chǎn)生腸毒素的細(xì)菌主要有霍亂弧菌，腸桿菌科中的志賀氏菌屬、大腸埃希氏菌屬及沙門菌屬中的某些菌種、副溶血性弧菌、蠟樣芽胞桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、空腸彎曲菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森菌及艱難梭菌等。有些腸毒素可激活黏膜上皮細(xì)胞的腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase，AC)，在該酶的催化下，細(xì)胞內(nèi)的三磷酸腺苷(adenosine 5'－triphosphate，ATP)轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosinemonophosphate，cAMP)，cAMP的聚集會(huì)刺激隱窩細(xì)胞氯離子的分泌，并抑制絨毛細(xì)胞對(duì)氯離子和鈉離子的正常吸收。由于腸黏膜分泌增加，而回收減少，使腸腔內(nèi)腸液聚集而造成腹瀉，如霍亂腸毒素(CT)、不耐熱腸毒素(LT)等，均屬于此種致腹瀉機(jī)制。有的腸毒素，如耐熱腸毒素(ST)，能激活鳥苷酸環(huán)化酶(guanine cyclase，GC)，使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosinemonophosphate，cGMP)增高，繼而改變細(xì)胞膜的功能，造成腸液潴留和腹瀉。有的腸毒素的致病機(jī)制尚待研究。

(2)內(nèi)毒素　為革蘭陰性菌細(xì)胞壁的脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)，包括脂質(zhì)A (lipid A)、核心多糖(core polysaccharide)和特異性多糖(specific polysaccharide)三部分，其中脂質(zhì)A為主要毒性成分，無種屬特異性;特異性多糖成分位于細(xì)胞壁最外層，具有種特異性;核心多糖位于兩者之間，具有屬特異性，但不同屬的細(xì)菌間可存在交叉性抗原。內(nèi)毒素為革蘭陰性菌菌體裂解后釋放出的毒素。某些革蘭陰性菌，如A群痢疾志賀菌、致病性大腸埃希菌和有些沙門菌種等，尚可分泌腸毒素等外毒素。內(nèi)毒素對(duì)外界環(huán)境的抵抗力強(qiáng)，耐熱，160℃2～4 h才被破壞，經(jīng)強(qiáng)酸、強(qiáng)堿處理或加入強(qiáng)氧化劑，經(jīng)100℃、30 min才被滅活。內(nèi)毒素免疫原性弱，但毒性不強(qiáng)，不能經(jīng)甲醛脫毒為類毒素，且對(duì)組織細(xì)胞選擇性不強(qiáng)，所以可引起相似的病理損傷和臨床癥狀體征，如發(fā)熱、白細(xì)胞反應(yīng)、感染性休克和DIC等(表16－2)。

表16－1　外毒素的種類和作用

1)致熱反應(yīng)(pyrogenicity)　極微量內(nèi)毒素(1～5 ng/kg體重)便可引起人體發(fā)熱反應(yīng)。它通過刺激巨噬細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素－1(IL－1)、TNF－α及IL－6等內(nèi)源性致熱原(endogen)，內(nèi)毒素性休克細(xì)胞因子，它們作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞引起發(fā)熱反應(yīng)。

2)白細(xì)胞反應(yīng)(leukocytoreaction)　革蘭陰性菌菌血癥在早期引起血循環(huán)末梢血液中白細(xì)胞數(shù)減少(leucopenia)，這與內(nèi)毒素促使大量白細(xì)胞黏附毛細(xì)血管壁有關(guān);在后期則末梢血中白細(xì)胞數(shù)增多，這與內(nèi)毒素刺激骨髓造血功能，使白細(xì)胞釋放量增多有關(guān)。

3)內(nèi)毒素血癥(endotoxemia)與內(nèi)毒素性休克(endotoxin shock)　暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、中毒性菌痢、重癥傷寒和革蘭陰性菌敗血癥等，或輸入液體被內(nèi)毒素污染時(shí)，使細(xì)菌內(nèi)毒素大量進(jìn)入循環(huán)血流，引起機(jī)體內(nèi)毒素血癥，嚴(yán)重時(shí)可致內(nèi)毒素性休克，主要表現(xiàn)為末梢血液微循環(huán)衰竭、組織器官供血不足、缺氧性酸中毒、血壓降低甚至休克。其作用機(jī)制包括:①內(nèi)毒素即LPS促使腎上腺素分泌增多，引起組織器官小動(dòng)靜脈血管痙攣，血液灌注不足;②內(nèi)毒素促進(jìn)內(nèi)源性血管活性介質(zhì)(如組胺、5－羥色胺、前列腺素和激肽等)的釋放，引起毛細(xì)血管擴(kuò)張、微循環(huán)障礙和循環(huán)血量減少。

4)彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)　為內(nèi)毒素性休克進(jìn)一步發(fā)展而成的并發(fā)癥，表現(xiàn)為血流緩慢、酸血癥和血管內(nèi)凝血及出血。引起DIC的機(jī)制主要是內(nèi)毒素刺激單核/巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生過量的IL－1、IL－6、TNF－α及趨化因子等，使過度活化凝血系統(tǒng)，其結(jié)局包括:①導(dǎo)致血液微循環(huán)障礙，血壓降低和血流緩慢，進(jìn)而使小血管內(nèi)血細(xì)胞聚集阻塞血管;②由于組織器官灌注不足、缺血和缺氧，引起酸血癥和血管壁張力降低，呈現(xiàn)麻痹性擴(kuò)張;③激活凝血因子，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白并沉積于小血管內(nèi)，引起廣泛的DIC;④進(jìn)而由于凝血因子和血小板因過度凝血而大量消耗，加之內(nèi)毒素能使纖溶酶原活化為纖溶酶，使已凝固的纖維蛋白溶解，引起皮膚黏膜出血斑及內(nèi)臟廣泛出血，患者多死于內(nèi)臟出血、壞死與衰竭。所謂Shwartzman現(xiàn)象是通過經(jīng)家兔注射內(nèi)毒素的實(shí)驗(yàn)，得出與人的全身性DIC相類似的現(xiàn)象。細(xì)菌對(duì)機(jī)體的侵襲力和其產(chǎn)生的外毒素和(或)內(nèi)毒素，共同構(gòu)成胞外菌的毒力。

胞內(nèi)菌(包括立克次體、衣原體及兼性胞內(nèi)菌)與上述胞外菌的致病機(jī)制不同。胞內(nèi)菌需在宿主細(xì)胞內(nèi)寄生和生長繁殖，其致病性特征有:①胞內(nèi)菌自身特有的侵襲因子能與敏感的宿主細(xì)胞表面受體結(jié)合，使胞內(nèi)菌侵入細(xì)胞內(nèi);②胞內(nèi)菌毒性弱，可與所寄生細(xì)胞長期共存，可引起宿主免疫應(yīng)答，造成組織的免疫病理損傷，而不是細(xì)菌毒素的直接損傷作用;③胞內(nèi)菌感染呈慢性疾病過程，其潛伏期也較長;④胞內(nèi)菌感染常引起遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，即病理性細(xì)胞免疫應(yīng)答，這與機(jī)體對(duì)胞內(nèi)菌的抗感染免疫是以T細(xì)胞免疫為主有關(guān);⑤胞內(nèi)菌所致的病理損傷多為組織肉芽腫，病損較局限，當(dāng)肉芽腫破潰后，才能將胞內(nèi)菌播散至遠(yuǎn)處組織并形成新的肉芽腫病灶。

表16－2　外毒素與內(nèi)毒素的主要區(qū)別

二、細(xì)菌侵入的數(shù)量

病原菌除了必須有一定毒力物質(zhì)外，還需有足夠數(shù)量，才能導(dǎo)致感染的發(fā)生。侵入宿主菌量的多少，取決于致病菌毒力強(qiáng)弱和宿主免疫力的高低兩方面因素。細(xì)菌毒力愈強(qiáng)，引起感染所需菌量愈小;反之則菌量需大。例如，毒力強(qiáng)大的鼠疫耶爾森菌，在無特異性免疫力的機(jī)體中，有數(shù)個(gè)菌侵入就可發(fā)生感染;而毒力弱的某些引起食物中毒的沙門菌，多需攝入數(shù)億個(gè)細(xì)菌才引起急性胃腸炎。

三、細(xì)菌侵入的部位

具有一定毒力物質(zhì)和足夠數(shù)量的致病菌，必須侵入易感機(jī)體的適宜部位才能引起感染。如破傷風(fēng)梭菌的芽胞進(jìn)入深部創(chuàng)傷，在厭氧環(huán)境才能發(fā)芽;腦膜炎奈瑟菌經(jīng)呼吸道吸入;傷寒沙門菌必須經(jīng)口進(jìn)入等。也有一些致病菌的適宜入侵部位不止一種，例如，結(jié)核分枝桿菌經(jīng)呼吸道、消化道、皮膚創(chuàng)傷等部位都可以造成感染。不同致病菌有其不同的特定侵入部位，這與致病菌需要特定的生長繁殖微環(huán)境有關(guān)。

第二節(jié)　機(jī)體抗細(xì)菌感染的免疫性

病原菌侵入機(jī)體能否引起疾病，除與細(xì)菌的毒力、入侵?jǐn)?shù)量和門戶等有關(guān)外，還取決于機(jī)體的抗細(xì)菌感染的免疫性。所謂抗細(xì)菌感染的免疫性是指機(jī)體抵抗病原菌感染的防御功能，亦即機(jī)體抵御、消除病原菌及其有害產(chǎn)物，以保持或恢復(fù)機(jī)體正常生理平衡的一系列保護(hù)性功能。機(jī)體的抗感染免疫包括非特異性免疫與特異性免疫兩大部分，兩者都是在生物長期進(jìn)化發(fā)育過程中逐漸發(fā)展形成的，在抗感染過程中兩者相互協(xié)調(diào)、相互促進(jìn)，共同發(fā)揮作用。

一、非特異性免疫

非特異性免疫(nonspecific immunity)，是機(jī)體在長期種系發(fā)育與進(jìn)化過程中逐漸建立起來的天然防御功能，也稱為先天性免疫(congenital immunity)。其作用具有下列特點(diǎn):①先天性，生來就有，受遺傳基因控制，并能傳給后代，在同一生物種系中，個(gè)體差異不明顯，但生物種系不同，非特異性免疫即有差別;②非特異性，其作用不是針對(duì)某種微生物，而是對(duì)許多微生物都有防御能力，沒有特定的作用對(duì)象;③相對(duì)穩(wěn)定，對(duì)微生物的防御能力相對(duì)穩(wěn)定，不因抗原刺激而增強(qiáng)。非特異性免疫與人體組織結(jié)構(gòu)和生理功能密切相關(guān)，主要由以下3個(gè)方面因素組成。

(一)屏障結(jié)構(gòu)

人體的屏障結(jié)構(gòu)有體表屏障和內(nèi)部屏障，其中主要包括皮膚和黏膜屏障、血腦屏障和胎盤屏障等。

1．皮膚與黏膜　人體體表被覆有完整的皮膚，與外界相通的腔道則被覆有完整的黏膜。健康完整的皮膚和黏膜是阻止微生物向體內(nèi)入侵的第一道防線，其作用主要有以下3個(gè)方面。

(1)機(jī)械阻擋與排除作用　皮膚由多層扁平細(xì)胞組成，能阻擋病原菌的穿透，黏膜只有單層柱狀細(xì)胞，其機(jī)械防御作用不如皮膚，但可通過呼吸道黏膜的纖毛運(yùn)動(dòng)、消化道的腸蠕動(dòng)等將病菌驅(qū)之于體外。

(2)分泌殺菌物質(zhì)　如汗腺分泌乳酸、皮脂腺分泌脂肪酸、胃液中的胃酸、腸液中的蛋白酶以及唾液、乳汁、淚液等外分泌液中的溶菌酶等，都有一定的殺菌和抑菌作用。

(3)正常菌群的拮抗作用　寄居在人體皮膚上、口腔、腸道和陰道中的正常菌群，對(duì)某些病原菌有拮抗作用。例如，口腔中的唾液鏈球菌能產(chǎn)生過氧化氫，殺死腦膜炎球菌和白喉?xiàng)U菌。腸道中的大腸桿菌產(chǎn)生大腸菌素和酸性產(chǎn)物，能抑制志賀菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌等。

2．血－腦屏障　血－腦屏障主要由軟腦膜、腦毛細(xì)血管壁和包在血管壁外的由星狀膠質(zhì)細(xì)胞形成的膠質(zhì)膜所構(gòu)成。這些組織結(jié)構(gòu)致密，病原菌及其他大分子物質(zhì)通常不易通過，故能保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。血腦屏障隨個(gè)體發(fā)育而逐漸成熟，嬰幼兒和兒童由于血腦屏障發(fā)育尚未完善，容易發(fā)生腦部感染。

3．胎盤屏障　由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒絨毛膜共同構(gòu)成。此屏障不妨礙母胎之間營養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物等的交換，但能防止母體內(nèi)病原微生物的穿過，從而保護(hù)胎兒免受感染。但在妊娠的頭3個(gè)月內(nèi)，此屏障尚不完善，故母體在妊娠早期受風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒等感染或用藥不當(dāng)容易導(dǎo)致胎兒畸形、流產(chǎn)或死胎。因此在妊娠早期，應(yīng)盡量防止感染并注意用藥。

(二)吞噬細(xì)胞

機(jī)體內(nèi)具有吞噬功能的細(xì)胞統(tǒng)稱為吞噬細(xì)胞，主要包括血液中的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和多種組織中的巨噬細(xì)胞。當(dāng)病原菌突破體表屏障后，可向機(jī)體內(nèi)部入侵、擴(kuò)散，此時(shí)，分散于機(jī)體各部的吞噬細(xì)胞，開始發(fā)揮對(duì)入侵病原菌的吞噬和消化功能，構(gòu)成機(jī)體抵抗感染的第二道天然防線。吞噬細(xì)胞在體內(nèi)的吞噬過程，包括以下幾個(gè)連續(xù)步驟。

1．吞噬細(xì)胞與病原菌的接觸　吞噬細(xì)胞普遍存在于人體各組織及血液，當(dāng)病原菌侵入機(jī)體后，就會(huì)與吞噬細(xì)胞隨機(jī)相遇而接觸，也可通過趨化因子的吸引使吞噬細(xì)胞定向運(yùn)動(dòng)，到達(dá)病原菌所在部位而發(fā)生接觸。趨化因子包括某些細(xì)菌的多糖物質(zhì)，補(bǔ)體活化產(chǎn)物(C3a、C5a、C567)，以及組織、細(xì)胞損傷時(shí)釋放的一些酶類物質(zhì)等。另外，傷寒桿菌、綠膿桿菌等革蘭陰性菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素，以及破傷風(fēng)桿菌的外毒素等，可以麻痹吞噬細(xì)胞，阻止吞噬細(xì)胞向感染部位移動(dòng)，此為陰性趨化作用。

2．吞入病原菌　吞噬細(xì)胞與細(xì)菌接觸后，伸出偽足并在其遠(yuǎn)端合攏，將細(xì)菌包圍其中，形成吞噬小體。吞噬細(xì)胞對(duì)病原菌的吞噬能力，可因抗體和補(bǔ)體的調(diào)理作用及免疫黏附作用而增強(qiáng)。

3．殺死、破壞病原菌　吞噬小體形成后，與細(xì)胞內(nèi)溶酶體融合形成吞噬溶酶體，先由溶酶體內(nèi)的溶菌酶、吞噬細(xì)胞殺菌素、髓過氧化物酶、堿性磷酸酶等將細(xì)菌殺死，再由蛋白酶、多糖酶、酯酶、核酸酶等將細(xì)菌分解，最后將不能消化的殘?jiān)懦黾?xì)胞外(圖16－1)。

病原菌被吞噬細(xì)胞吞噬后，其后果隨病原菌種類、毒力以及人體免疫力不同而異。一般有兩種結(jié)果:①完全吞噬，大多數(shù)病原菌被吞噬后，5～10 min內(nèi)被殺死，30～60 min內(nèi)被消化，如化膿性球菌等;②不完全吞噬，某些胞內(nèi)寄生菌，如結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌、傷寒桿菌、布氏桿菌等，在無特異性免疫力的機(jī)體中，雖可被吞噬，但不能被殺滅，甚至細(xì)菌可在吞噬細(xì)胞中繁殖，并隨吞噬細(xì)胞的游走而擴(kuò)散。此時(shí)的吞噬細(xì)胞還可成為細(xì)菌的保護(hù)體，使藥物和血清中的抗菌物質(zhì)不能對(duì)胞內(nèi)寄生菌發(fā)揮殺傷作用。

(三)組織和體液中的抗菌物質(zhì)

在正常人體的組織和體液中存在有多種抗菌物質(zhì)，包括補(bǔ)體、溶菌酶、乙型溶素、吞噬細(xì)胞殺菌素等，這些物質(zhì)對(duì)不同細(xì)菌可分別表現(xiàn)出抑菌、殺菌或溶菌等作用。但這些物質(zhì)的直接作用不大，常是配合其他殺菌因素發(fā)揮作用。較重要的有以下幾種。

圖16－1　吞噬細(xì)胞吞噬殺菌過程

1．補(bǔ)體(complement)補(bǔ)體是存在于正常人血清中的一組具有酶活性的球蛋白。當(dāng)補(bǔ)體各成分被激活后，可呈現(xiàn)出多種生物學(xué)活性。首先補(bǔ)體的活化可直接導(dǎo)致細(xì)菌裂解和其他多種有關(guān)細(xì)胞溶解;其次，補(bǔ)體能通過趨化作用、調(diào)理作用、免疫黏附作用等擴(kuò)大吞噬細(xì)胞的吞噬功能;補(bǔ)體也能通過促炎癥作用擴(kuò)大機(jī)體抗感染的作用。尤其是補(bǔ)體旁路途徑的活化可在特異性抗體形成之前，即發(fā)揮防御作用，因此是一種重要的抗某些病原菌感染的防御機(jī)制。

2．溶菌酶(lysozyme)主要來源于吞噬細(xì)胞，并廣泛分布于血清、唾液、淚液、汗液、乳汁、呼吸道及消化道等外分泌液中?；瘜W(xué)成分為一種低相對(duì)分子質(zhì)量的不耐熱堿性蛋白。能作用于革蘭陽性菌的細(xì)胞壁肽聚糖，破壞N－乙酰葡萄糖胺與N－乙酰胞壁酸的聯(lián)結(jié)，使細(xì)胞壁受損導(dǎo)致細(xì)菌裂解。因革蘭陰性菌肽聚糖外尚有脂蛋白、脂質(zhì)雙層、脂多糖三層包圍，因此單獨(dú)溶菌酶對(duì)革蘭陰性菌無作用，但若同時(shí)存在有相應(yīng)抗體和補(bǔ)體，則溶菌酶也可破壞革蘭陰性菌。

3．乙型溶素(β－lysin)為正常血清中一種耐熱的堿性多肽。當(dāng)血液凝固時(shí)，乙型溶素自血小板中釋出，故其含量在血清中遠(yuǎn)高于血漿。乙型溶素作用于革蘭陽性菌的細(xì)胞膜，產(chǎn)生非酶性破壞效應(yīng)，使細(xì)菌溶解。但其溶菌作用不如溶菌酶徹底，對(duì)革蘭陰性菌也無作用。

二、特異性免疫

特異性免疫(specific immunity)是個(gè)體出生后，在生活過程中與病原體及其毒性代謝產(chǎn)物等抗原物質(zhì)接觸后產(chǎn)生的免疫，又稱為獲得性免疫(acquired immunity)。其特點(diǎn)如下。①獲得性:特異性免疫不是生來就有，而是需與抗原接觸才能誘生出來或被動(dòng)輸入免疫效應(yīng)物質(zhì)后才獲得的免疫力，因個(gè)體接觸過的抗原類型不同，因此有顯著個(gè)體差異。②特異性:機(jī)體接受某一病原菌刺激所產(chǎn)生的免疫力，只能對(duì)該病原菌起作用，而不能對(duì)其他無關(guān)的細(xì)菌起作用。③記憶性:特異性免疫效應(yīng)比非特異性免疫強(qiáng)，并在再次接觸相同抗原刺激時(shí)，能更快、更強(qiáng)地發(fā)揮免疫效應(yīng)。特異性免疫根據(jù)獲得方式分為自動(dòng)免疫(包括自然自動(dòng)免疫和人工自動(dòng)免疫)和被動(dòng)免疫(包括自然被動(dòng)免疫和人工被動(dòng)免疫)。根據(jù)發(fā)生機(jī)制分為體液免疫和細(xì)胞免疫，在具體的感染之中，以何種免疫為主，因微生物不同而異。抗體難于進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)對(duì)胞內(nèi)寄生菌發(fā)揮作用，因此體液免疫主要對(duì)細(xì)胞外生長的細(xì)菌及其毒素起作用。對(duì)細(xì)胞內(nèi)寄生的細(xì)菌則主要靠細(xì)胞免疫發(fā)揮作用。

(一)體液免疫

體液免疫是指由抗體起主要作用的免疫應(yīng)答。當(dāng)體內(nèi)B細(xì)胞受某種細(xì)菌或其毒性產(chǎn)物刺激后，可分化增殖為漿細(xì)胞，因免疫原性物質(zhì)和進(jìn)入途徑等不同，漿細(xì)胞可合成IgG、IgA、IgM、IgD和IgE 5類免疫球蛋白，其中有抗細(xì)菌感染作用的抗體主要是IgG、IgM 和sIgA。

1．IgG抗體　IgG抗體在血清中含量最高，并易通過毛細(xì)血管壁彌散到組織間隙，因此身體任何組織中均有IgG分布。IgG是體內(nèi)最主要的抗菌抗體和抗外毒素抗體。其作用具體表現(xiàn)為與細(xì)菌表面相應(yīng)抗原特異性結(jié)合，抑制細(xì)菌繁殖;又能激活補(bǔ)體導(dǎo)致細(xì)菌溶解，通過Fc段與吞噬細(xì)胞膜上Fc受體結(jié)合而發(fā)揮調(diào)理作用，從而促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)病原菌的吞噬;能中和外毒素的毒性作用; IgG也是唯一能通過胎盤的抗體，在新生兒的抗菌免疫中起重要作用。

2．IgM抗體　IgM是機(jī)體接受抗原刺激后最早產(chǎn)生的抗體，在細(xì)菌感染的早期發(fā)揮重要作用。IgM存在于血液中，由于它是五聚體、相對(duì)分子質(zhì)量大，不能通過胎盤，也不能穿過血管壁到達(dá)組織，是血液中重要的抗菌抗體。IgM的調(diào)理作用比IgG大100～1 000倍，結(jié)合補(bǔ)體的能力也強(qiáng)得多，是一種高效能的抗菌抗體。若IgM缺乏，易患嚴(yán)重的革蘭陰性菌敗血癥。

3．sIgA抗體　sIgA由呼吸道、消化道、泌尿生殖道等處的黏膜固有層漿細(xì)胞產(chǎn)生，存在于外分泌液中，在黏膜表面起抗菌、抗毒素、抗細(xì)菌黏附等作用，是機(jī)體局部黏膜抗感染的重要因素。若sIgA缺乏，易發(fā)生呼吸道或消化道感染。

(二)細(xì)胞免疫

T細(xì)胞與病原菌接觸后分化增殖為致敏T細(xì)胞，并產(chǎn)生一系列淋巴因子。細(xì)胞免疫是指由致敏T細(xì)胞(包括Tc和Th1)和淋巴因子發(fā)揮的免疫應(yīng)答。但在抗細(xì)菌感染的細(xì)胞免疫方面，目前尚未證實(shí)Tc有直接殺傷作用，而主要是由Th1釋放淋巴因子，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的功能，從而發(fā)揮細(xì)胞免疫效應(yīng)。

細(xì)胞免疫主要在傷寒桿菌、結(jié)核桿菌、軍團(tuán)菌、布氏桿菌等胞內(nèi)寄生菌感染方面發(fā)揮免疫效應(yīng)。前已述及，胞內(nèi)寄生菌侵入尚無特異性免疫力的機(jī)體中，易形成不完全吞噬，即病原菌不能被吞噬細(xì)胞殺死，反而在細(xì)胞內(nèi)繁殖并擴(kuò)散。胞內(nèi)菌感染毒力低，利于病菌和宿主細(xì)胞長期共存，呈慢性過程，否則，宿主細(xì)胞快速死亡就使胞內(nèi)菌失去賴以生存的微環(huán)境。由于胞內(nèi)菌毒力低，其感染的潛伏期較長，病程緩慢，因而持續(xù)的刺激形成了胞內(nèi)菌常有的肉芽腫病變特征。肉芽腫既有阻擋病菌擴(kuò)散的作用，亦對(duì)宿主局部造成一定的病理損傷。機(jī)體的T細(xì)胞與病原菌接觸后，就逐漸增殖分化為致敏T細(xì)胞，當(dāng)再次受到相同細(xì)菌抗原的刺激，Th1則釋放淋巴因子。其中巨噬細(xì)胞趨化因子能吸引游走的巨噬細(xì)胞進(jìn)入病菌侵犯部位;巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子能使巨噬細(xì)胞定位于病灶中;巨噬細(xì)胞激活因子則能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬和殺滅功能。在這些淋巴因子協(xié)同作用下，巨噬細(xì)胞對(duì)病原菌的吞噬和殺滅能力明顯增強(qiáng)。此種吞噬功能的加強(qiáng)，不僅對(duì)原來的細(xì)菌，而且對(duì)其他胞內(nèi)寄生菌也表現(xiàn)出同樣的增強(qiáng)作用。

細(xì)胞免疫功能缺陷者，易患胞內(nèi)寄生菌感染、病毒性感染或全身真菌感染。

第三節(jié)　傳染的發(fā)生、發(fā)展與結(jié)局

傳染又稱之為感染(infection)，是細(xì)菌侵入機(jī)體后與宿主防御功能相互作用的過程。傳染的發(fā)生、發(fā)展與結(jié)局取決于細(xì)菌的致病性和機(jī)體抗細(xì)菌感染的免疫性。

一、傳染的來源

傳染來源于宿主體外的稱為外源性感染(exogenous infection)，如來自患者、帶菌者或患病、帶菌的動(dòng)物;傳染來自宿主自身的體內(nèi)或體表，則稱為內(nèi)源性感染(endogenous infection)。

(一)外源性感染

1．患者　患者在疾病的潛伏期一直到病后一段恢復(fù)期內(nèi)，都有可能通過一定方式向體外排菌，從而將病原體傳播給周圍他人。若能對(duì)患者及早做出診斷并采取治療措施，是控制和消滅傳染源的一項(xiàng)根本措施。

2．帶菌者　帶菌者是最危險(xiǎn)的傳染源，因?yàn)樗麄冸m攜帶病原菌而沒有臨床癥狀，易被忽視;他們不斷將病原菌排出體外，污染環(huán)境，危害極大。例如，腦膜炎球菌、白喉?xiàng)U菌等可有健康帶菌者，傷寒桿菌、痢疾桿菌等可有恢復(fù)期帶菌者。

3．患病或帶菌動(dòng)物　有些病原菌只引起人類疾病，如傷寒桿菌、霍亂弧菌、腦膜炎球菌、淋球菌等，故只有患者或帶菌者是傳染源。但有些細(xì)菌則引起人畜共患病，如沙門菌、結(jié)核桿菌、耶爾森菌、炭疽桿菌等，其傳染源可以是人，也可以是動(dòng)物，即患病或帶菌動(dòng)物的病原菌也可傳給人。在一些特定的地理環(huán)境中(如原始森林、大沙漠和沼澤地等)，一些人畜共患病的病原體存在于某些野生動(dòng)物(如鼠類)體內(nèi)，并通常以節(jié)肢運(yùn)動(dòng)(如鼠蚤、恙螨等)為傳播媒介，在野生動(dòng)物之間引起疾病流行，這些地區(qū)則形成了自然疫源地。隨著經(jīng)濟(jì)開發(fā)，人類進(jìn)入自然疫源地的機(jī)會(huì)增加，人畜共患病的發(fā)病率也會(huì)隨之上升。

4．醫(yī)院內(nèi)感染　醫(yī)院內(nèi)感染也稱醫(yī)源性感染，是指住院患者和醫(yī)院內(nèi)工作人員在醫(yī)院內(nèi)受到感染并出現(xiàn)癥狀者。醫(yī)院內(nèi)感染多為外源性交叉感染，是由患者與患者、患者與工作人員之間的相互直接傳染，以及通過污染物品與人體間的間接感染。這種感染往往由于醫(yī)院管理制度不嚴(yán)格、消毒滅菌不嚴(yán)格、空氣環(huán)境不清潔等原因引起。

(二)內(nèi)源性感染

引起內(nèi)源性感染的細(xì)菌在發(fā)生感染前已經(jīng)存在于宿主體內(nèi)，其中多數(shù)為正常菌群中的條件致病菌，少數(shù)是以隱伏狀態(tài)留居體內(nèi)的病原菌(如結(jié)核桿菌)。正常情況下并不引起疾病，當(dāng)機(jī)體大量使用廣譜抗生素導(dǎo)致菌群失調(diào)時(shí)，或長期應(yīng)用免疫抑制劑等藥物使機(jī)體免疫功能降低時(shí)，這些細(xì)菌將迅速繁殖發(fā)生疾病。

二、傳染的途徑

前已述及各種病原菌侵入機(jī)體時(shí)，均有其特定的入侵門戶，根據(jù)病原菌的入侵門戶不同可將傳染的途徑分為以下幾種。

1．呼吸道傳播　患者或帶菌者通過咳嗽、噴嚏、大聲談笑等，將帶有病原菌的分泌物或飛沫排出，散布到空氣中，被他人經(jīng)呼吸道吸入而感染，如流腦、百日咳、白喉、結(jié)核等。

2．消化道傳播　患者或帶菌者的糞便等排泄物污染食物、水源或手指，經(jīng)口進(jìn)入他人消化道而引起感染，如菌痢、傷寒、霍亂、食物中毒等。

3．接觸傳播　病原菌通過人與人或人與動(dòng)物的直接接觸或通過用具等間接接觸而感染，如淋病、麻風(fēng)病、布氏菌病等。

4．節(jié)肢動(dòng)物媒介傳播　有的病原菌以吸血節(jié)肢動(dòng)物為媒介，當(dāng)帶有病原菌的節(jié)肢動(dòng)物叮咬人時(shí)，將病原菌注入人體引起疾病，如鼠間鼠疫可由鼠蚤傳染給人。

5．創(chuàng)傷感染　細(xì)菌經(jīng)皮膚黏膜的細(xì)小裂隙或創(chuàng)傷破損進(jìn)入人體而引起感染，如破傷風(fēng)、氣性壞疽、癤等皮膚化膿性炎癥。

三、傳染的類型

病原菌的致病性(包括毒力、侵入數(shù)量及門戶)和宿主的抗菌免疫能力(包括非特異性免疫、特異性免疫)是決定傳染發(fā)生、發(fā)展和結(jié)局的兩個(gè)關(guān)鍵因素。根據(jù)雙方力量較量的結(jié)果，可出現(xiàn)隱性感染、顯性感染和帶菌狀態(tài)三種傳染類型。這三種類型并非絕對(duì)，隨著雙方力量的消長，可以出現(xiàn)移行、轉(zhuǎn)化和交替的動(dòng)態(tài)變化。

(一)隱性感染

當(dāng)機(jī)體抗感染免疫力強(qiáng)，侵入的病原菌毒力較弱或數(shù)量不多時(shí)，侵入的細(xì)菌只在體內(nèi)短時(shí)間地生長繁殖，對(duì)機(jī)體的損害輕微，不出現(xiàn)或僅出現(xiàn)不明顯的臨床癥狀，稱之為隱性感染(inapparent infection)，或稱亞臨床感染。在一次傳染病流行中，隱性感染者一般占人群的90%或更多。有些隱性感染者可向體外排出病菌而成為帶菌者。機(jī)體通過隱性感染也可獲得特異性免疫，可防止同種細(xì)菌的再次感染。

(二)顯性感染

當(dāng)機(jī)體抗感染免疫力較弱，侵入的病原菌毒力較強(qiáng)、數(shù)量較多時(shí)，侵入的細(xì)菌在體內(nèi)生長繁殖，以致機(jī)體的組織細(xì)胞受到較嚴(yán)重?fù)p害，生理功能也發(fā)生障礙，并出現(xiàn)一系列臨床癥狀，稱之為顯性感染(apparent infection)，即傳染病。臨床上按病情緩急不同，可分為急性和慢性。①急性感染:發(fā)病急、病程較短，只有數(shù)日至數(shù)周，如流腦、菌痢、霍亂等。②慢性感染:發(fā)病慢、病程長，數(shù)月或數(shù)年，如結(jié)核、麻風(fēng)等。若根據(jù)感染部位與性質(zhì)的不同，顯性感染又可分為局部感染和全身感染。

1．局部感染　病原菌僅局限于機(jī)體某一部位，引起局部病變，如癤、癰等。

2．全身感染　病原菌及其毒性代謝產(chǎn)物向全身播散，引起全身癥狀，臨床上常有下列幾種情況。

(1)菌血癥(bacteremia)病原菌由局部侵入血流，但未在血液中生長繁殖，只是短暫地經(jīng)血到體內(nèi)有關(guān)部位，再進(jìn)行繁殖而致病，如傷寒病早期的菌血癥期。

(2)毒血癥(toxemia)病原菌只在局部繁殖而不侵入血液，只有其產(chǎn)生的毒素進(jìn)入血流，引起獨(dú)特的臨床中毒癥狀，如白喉、破傷風(fēng)等。

(3)敗血癥(septicemia)病原菌侵入血流，并在其中大量生長繁殖，產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物，引起嚴(yán)重的全身中毒癥狀，如高熱，皮膚、黏膜有出血斑點(diǎn)，肝脾腫大等。

(4)膿毒血癥(pyemia)指化膿性細(xì)菌侵入血流，在其中大量繁殖產(chǎn)生毒素，在引起敗血癥的同時(shí)，化膿性細(xì)菌隨血流到達(dá)機(jī)體其他組織或器官，產(chǎn)生新的化膿性病灶。例如，金黃色葡萄球菌的膿毒血癥，可導(dǎo)致多發(fā)性肝膿腫、皮下膿腫、腎膿腫等。

(5)內(nèi)毒素血癥(endotoxemia)革蘭陰性菌侵入血流，并在其中大量繁殖，崩解后釋放出大量內(nèi)毒素;也可由病灶內(nèi)大量革蘭陰性菌死亡，釋放的內(nèi)毒素入血所致。在嚴(yán)重革蘭陰性菌感染時(shí)，常發(fā)生內(nèi)毒素血癥。癥狀因血中內(nèi)毒素量的不同而異。輕則只有發(fā)熱，重則可有DIC，休克甚至死亡。例如小兒急性中毒性細(xì)菌性痢疾。

上述全身性感染，除菌血癥外臨床表現(xiàn)都很嚴(yán)重，危害性極大。

(三)帶菌狀態(tài)

帶菌狀態(tài)指攜帶病原菌的機(jī)體及向體外排出病原菌的狀態(tài)，包括短暫帶菌狀態(tài)(潛伏期或一過性隱性感染帶菌狀態(tài))和慢性帶菌狀態(tài)。處于帶菌狀態(tài)的個(gè)體，稱為帶菌者(carrier)。慢性帶菌者(chronicarrier)是指隱性感染后或顯性感染的主要癥狀體征已消失，但機(jī)體仍持續(xù)或間歇性地向體外排出病原菌達(dá)6個(gè)月以上者，例如，傷寒慢性帶菌者、白喉慢性帶菌者。

(四)醫(yī)院內(nèi)感染

在眾多的感染類型中，還有一種因特殊環(huán)境造成的感染——醫(yī)院內(nèi)感染(nosocomial infection)。這是一種由住院患者、陪護(hù)者或醫(yī)院工作人員在醫(yī)院期間受到的感染并出現(xiàn)臨床癥狀。造成院內(nèi)感染的醫(yī)源性因素有:某些治療措施造成患者免疫功能下降;不合理使用抗生素，導(dǎo)致耐藥菌株增加;某些診斷、治療器械的使用不當(dāng)，增加機(jī)體感染機(jī)會(huì);醫(yī)院內(nèi)環(huán)境消毒、衛(wèi)生清理不到位等。目前醫(yī)院內(nèi)感染的發(fā)生率呈不斷上升的趨勢。常見的醫(yī)院內(nèi)感染主要有下呼吸道感染、泌尿生殖道感染、手術(shù)傷口感染及胃腸道感染等。根據(jù)感染的來源不同，可將醫(yī)院內(nèi)感染分為以下幾種:

1．交叉感染　由醫(yī)院內(nèi)患者、工作人員或陪護(hù)者相互之間直接或間接傳播引起的感染。

2．內(nèi)源性感染　也稱自身感染，是在治療過程中由患者自身體內(nèi)的正常菌群引起的感染。

3．醫(yī)源性感染　在預(yù)防、診斷及治療過程中，因所用器械消毒不嚴(yán)而引起的感染。

(李振江)