第十九章　抗心絞痛藥及抗動脈粥樣硬化藥

學習目標

■硝酸甘油治療心絞痛的作用和用途、不良反應及用藥須知。

■β受體阻斷藥、鈣通道阻滯藥的用途、不良反應及用藥須知。

■常用抗動脈粥樣硬化藥的用途及不良反應。

第一節(jié)　抗心絞痛藥

心絞痛是冠心病常見癥狀，主要由于冠狀動脈供血不足，心肌急劇而短暫的缺血與缺氧所引起臨床綜合征。其發(fā)作時典型的臨床表現(xiàn)為胸骨后或左前胸陣發(fā)性壓榨樣疼痛或悶痛，并可向左上肢內(nèi)側或其他部位放射。心絞痛持續(xù)發(fā)作可發(fā)展為急性心肌梗死。臨床上，心絞痛分三種類型。

（1）勞累性心絞痛　此型最常見，多在情緒激動或勞累時發(fā)作，此型又分為穩(wěn)定型、初發(fā)型和惡化型。

（2）自發(fā)性心絞痛　包括臥位型（休息或熟睡時發(fā)生）、變異型（冠狀動脈痙攣所誘發(fā)）、梗死后心絞痛。其特點是疼痛發(fā)生與心肌需氧增加無明顯關系、疼痛時間長、程度較重、預后欠佳。

（3）混合性心絞痛　其特點是勞累性和自發(fā)性心絞痛混合出現(xiàn)。是在冠狀動脈狹窄的基礎上，出現(xiàn)短暫再損傷引起。臨床上把初發(fā)型、惡化型及自發(fā)性心絞痛統(tǒng)稱不穩(wěn)定型心絞痛。不穩(wěn)定型心絞痛被認為是穩(wěn)定型、勞累性心絞痛和心肌梗死之間的中間狀態(tài)。冠狀動脈粥樣硬化斑塊變化，血小板聚集和血栓形成是誘發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛的重要因素。

心絞痛發(fā)作是心肌組織氧供需失衡所致，與心肌耗氧量增加和（或）供氧量降低有關。抗心絞痛藥主要通過增加心肌供氧或減少心肌耗氧來調(diào)整氧的供需平衡，發(fā)揮治療作用。

臨床常用的抗心絞痛藥主要有：硝酸酯類、β受體阻斷藥和鈣通道阻滯藥，抗血小板聚集和抗血栓形成藥。

一、硝酸酯類藥

硝酸甘油（nitroglycerin）

案例分析

患者，男，48歲，患者白天活動、工作無任何不適，但夜間有胸悶、胸骨后疼痛，醒后開窗深吸氣能緩解，心電圖未見心肌缺血現(xiàn)象，近幾日夜間發(fā)作加重，有時被痛醒，難以自行緩解。對該病人宜選用什么藥物？

【藥動學特點】　口服有明顯的首關消除，生物利用度僅為8%，故臨床上不能口服用藥。舌下含服易通過口腔黏膜吸收，生物利用度達80%，一般1～2 min起效，維持20～30min，t1/2為2～4 min。硝酸甘油也可經(jīng)皮膚吸收，用2%硝酸甘油軟膏或貼膜劑睡前涂抹在前臂或貼在胸部皮膚，有效濃度可持續(xù)較長時間。硝酸甘油主要經(jīng)肝臟代謝，由腎臟排出。

【藥理作用】硝酸甘油最基本的藥理作用是松弛平滑肌，以對血管平滑肌作用最明顯。

1.降低心肌耗氧量

硝酸甘油可明顯擴張靜脈血管，使回心血量減少，心室充盈度降低，心室壁肌張力降低，減輕心臟前負荷，降低心肌耗氧量；稍大劑量，舒張動脈血管，特別是較大的動脈血管，降低心臟射血阻力，減輕心臟后負荷降低心肌耗氧。

2.增加缺血區(qū)心肌血流量

（1）擴張冠狀動脈　硝酸甘油明顯擴張冠脈系統(tǒng)較大的心外膜血管（輸送血管）和狹窄的冠狀血管及側支血管，而對阻力血管的舒張作用較弱。當冠狀動脈因粥樣硬化或痙攣而發(fā)生狹窄時，缺血區(qū)的阻力血管已因缺氧和代謝產(chǎn)物的聚集，而處于高度擴張狀態(tài)。非缺血區(qū)血管阻力比缺血區(qū)大，在硝酸甘油的作用下，就促使血液從非病變區(qū)從輸送血管經(jīng)側支血管流向缺血區(qū)，從而增加缺血區(qū)的血液供應（圖19-1）。

（2）增加心內(nèi)膜供血　由于心內(nèi)膜下血管是由心外膜血管垂直穿過心肌而來，其血流易受心室壁肌張力及心室內(nèi)壓的影響。在心絞痛發(fā)作時，心室壁壓力和心室內(nèi)壓增高，冠脈供血不足，心內(nèi)膜下區(qū)域極易缺血。硝酸甘油擴張靜脈血管，減少回心血量，降低心室壁內(nèi)壓，擴張動脈血管，降低心室壁張力，有利于血液從心外膜流向心內(nèi)膜缺血區(qū)。

3.保護缺血心肌細胞

硝酸甘油通過釋放NO，促進內(nèi)源性PGI2等物質釋放，對心肌產(chǎn)生保護作用。

【作用機制】　　硝酸甘油進入組織細胞后釋放出NO而發(fā)揮作用。NO是內(nèi)源性舒張血管活性物質，能激活鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP含量增加，進而激活依賴于cGMP的蛋白激酶，細胞內(nèi)Ca2+降低，血管平滑肌松弛。此外，NO還能抑制血小板聚集和粘附，有利于冠心病的治療。

【臨床用途】

1.防治心絞痛

舌下含服能迅速緩解各型心絞痛發(fā)作，常作首選藥。也可在有發(fā)作先兆時含服預防發(fā)作。

圖19-1　硝酸甘油對冠狀動脈的作用部位

2.急性心肌梗死

及早、小劑量、短時間靜脈注射硝酸甘油能降低心肌耗氧量，減輕心肌缺血損傷，縮小梗死范圍。

3.充血性心力衰竭

擴張血管，降低心臟前后負荷，治療充血性心力衰竭。

【不良反應及用藥須知】

1.血管舒張反應

如搏動性頭痛，顏面潮紅、心悸、眼內(nèi)壓升高等。青光眼及顱內(nèi)壓增高者禁用。劑量過大可致直立性低血壓，甚至誘發(fā)或加重心絞痛。

2.高鐵血紅蛋白血癥

大劑量或頻繁給藥時易發(fā)生。

3.耐受性

連續(xù)用藥2～3周可產(chǎn)生。但停藥1～2周耐受性可消失。為避免耐受性的產(chǎn)生，可采用小劑量、間歇給藥法。

課堂互動

患者一旦心絞痛發(fā)作，應馬上取坐位或半臥位，舌下含服硝酸甘油迅速緩解癥狀。能否口服給藥？為什么不宜取直立位？

硝酸異山梨酯

（isosorbide dinitrate）

作用較硝酸甘油弱，但持續(xù)時間長，不良反應與硝酸甘油相似。舌下含服2～3 min起效，維持2～3 h，用于心絞痛急性發(fā)作。口服15～30 min，維持2～5 h，用于緩解或預防心絞痛發(fā)作。

知識鏈接

硝酸甘油連續(xù)應用可出現(xiàn)耐受性。產(chǎn)生耐受性的機制還不十分清楚?？赡芘c消耗巰基有關。硝酸甘油在細胞內(nèi)生成NO過程，需要巰基。避免大劑量和無間歇給藥,與含巰基的藥（如卡托普利）合用或加用葉酸，可減少藥物耐受現(xiàn)象。

二、β受體阻斷藥

β受體阻斷藥如普萘洛爾、吲哚洛爾、噻嗎洛爾及選擇性β1受體阻斷藥美托洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾等均可用于心絞痛的治療，其作用基本相同。

普萘洛爾（propranolol）

【抗心絞痛作用】

1.降低心肌耗氧量

心絞痛發(fā)作時，交感神經(jīng)興奮性增高，心率加快，心肌收縮力加強，使心肌耗氧量進一步增加。普萘洛爾能阻斷β1受體，使心率減慢，心肌收縮力減弱，心肌耗氧量降低。

2.增加缺血區(qū)心肌供血

（1）阻斷β1受體，心率減慢，使舒張期相對延長，增加了冠脈的血液灌注時間，更有利于血液從心外膜流向缺血的心內(nèi)膜區(qū)。

（2）阻斷冠狀動脈的β2受體，α受體占優(yōu)勢使非缺血區(qū)血管收縮，而對缺血區(qū)由代謝產(chǎn)物引起的血管擴張無對抗作用，迫使血液從非缺血區(qū)流向缺血區(qū)，使缺血區(qū)心肌供血增加。

3.改善心肌代謝

阻斷β受體，抑制脂肪分解酶活性，減少心肌游離脂肪酸的形成；增加心肌缺血區(qū)對葡萄糖的攝取和利用，改善糖代謝，減少耗氧；促進組織中血紅蛋白結合氧的解離，增加全身組織（包括心?。┑墓┭酰纳菩募〈x。

【臨床用途】

1.心絞痛

用于穩(wěn)定型心絞痛，對伴有高血壓和心律失常者更適用。與硝酸酯類合用，可提高療效。普萘洛爾可取消硝酸甘油引起的反射性心率加快；硝酸甘油可縮小普萘洛爾所引起的心室容積擴大，兩藥對耗氧量的降低有協(xié)同作用（表19-1）。

2.心肌梗死

用于心肌梗死可縮小梗死面積。

【用藥須知】

1.不宜用于變異型心絞痛

因阻斷β受體可使冠狀動脈收縮，減少心肌供血。

2.久用不可突然停藥

普萘洛爾有效劑量個體差異較大，宜從小劑量開始逐漸增量，久用停藥應逐漸減量，否則會加劇心絞痛的發(fā)作，引起心肌梗死或猝死。

3.合用藥物時劑量不宜過大

普萘洛爾與硝酸甘油合用對心肌耗氧量的降低有協(xié)同作用，但因兩藥均可使血壓降低，故合用時劑量不宜過大，以免血壓下降過劇對心肌供血不利。

表19－1　常用抗心絞痛藥作用比較

注：↑增加；↓減少；±不變。

三、鈣通道阻滯藥

常用于抗心絞痛的鈣通道阻滯藥有：硝苯地平（nifedipine）、維拉帕米（verapamil）、地爾硫 （diltiazem）等。

【抗心絞痛作用】

1.降低心肌耗氧量

通過抑制Ca2+內(nèi)流,使心肌收縮力減弱，心率減慢;血管平滑肌松弛，外周阻力降低，心臟負荷減輕，使心肌耗氧量減少。

2.增加缺血心肌血流量

通過擴張冠狀動脈，解除血管痙攣，增加側支循環(huán)，改善缺血區(qū)供血供氧。

3.保護缺血心肌細胞

通過抑制Ca2+內(nèi)流，減輕缺血心肌細胞的Ca2+超負荷而保護心肌細胞。

4.抑制血小板聚集

阻止Ca2+內(nèi)流，降低血小板內(nèi)Ca2+濃度，抑制血小板聚集。

【臨床用途】各型心絞痛。尤其適用于變異型心絞痛。硝苯地平與β受體阻斷藥合用，增加療效。維拉帕米與β受體阻斷藥合用可顯著抑制心肌收縮力及傳導系統(tǒng)，故應慎重。

第二節(jié)　抗動脈粥樣硬化藥

動脈粥樣硬化主要發(fā)生在冠狀動脈、腦動脈和主動脈，是心、腦血管疾病發(fā)生的主要病理基礎。動脈粥樣硬化與脂代謝異常、血管內(nèi)皮損傷、血栓形成、平滑肌細胞增生等因素有關。調(diào)血脂藥是抗動脈粥樣硬化藥中最重要的一類藥物。血脂是血漿中所含的脂類，包括膽固醇（CH）、三酰甘油（TG）、磷脂（PL）和游離脂肪酸等。CH又分為膽固醇酯（CE）和游離膽固醇（FC），兩者相加為總膽固醇（TC）。

血脂與載脂蛋白（apo）結合成各種顆粒大小及密度不同的脂蛋白（LP）溶于血漿，進行轉運和代謝。LP可分為乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、中間密度脂蛋白（IDL）、高密度脂蛋白（HDL）。凡血漿中VLDL、LDL、IDL及apoB濃度高于正常值為高脂蛋白血癥，易致動脈粥樣硬化。HDL、apoA濃度如果低于正常時也是動脈粥樣硬化的危險因素。各種脂蛋白在血漿中有恒定濃度以維持相互間平衡，如果比例失調(diào)為脂代謝失常。某些血脂或脂蛋白高出正常范圍稱為高脂血癥。一般將高脂血癥分為六型，各型特點見表19-2。

表19－2　高脂血癥分型

凡能使VLDL、LDL、TC、TG以及apoB降低或使HDL、apoA升高的藥物都具抗動脈粥樣硬化作用，稱調(diào)血脂藥。高血脂的防治首先要注意合理膳食，適當進行體育活動，避免不良生活習慣，如血脂仍不正常，再用調(diào)血脂藥治療。

按作用機制不同，調(diào)血脂藥分為四類，見表19-3所示。

表19－3　常用調(diào)血脂藥

續(xù)表

【常用制劑及用法】

硝酸甘油　片劑：1片0.3mg或0.5mg或0.6mg。1次0.3～0.6mg，舌下含化。貼劑：1片5mg 或7.5mg或10mg等，在24 h內(nèi)可分別吸收5及10 mg硝酸甘油，宜夜間貼用，1/d，貼皮時間不超過8 h。

硝酸異山梨酯（消心痛）片劑:1片2.5mg或5mg或10mg。1次5～10mg，舌下含化。

鹽酸普萘洛爾　片劑：1片10mg?？剐慕g痛：1次10 mg，3/d,可根據(jù)病情增減劑量。

硝苯地平（心痛定）片劑：1片10mg。1次10～20mg，3/d,口服。緩釋片，1次20mg，1～2/d。

洛伐他汀　片劑，口服，開始根據(jù)病情用10 mg/d或20mg/d，晚餐時一次頓服，4周后根據(jù)血脂變化調(diào)整劑量，最大量為40mg/d。

辛伐他汀　片劑：10mg，20mg；口服1次10mg，1/d。

普伐他汀　片劑：5mg，10mg；口服1次5～10mg,2/d。

氟伐他汀　片劑：1片5mg或20mg；口服1次20～40mg，1/d。

阿伐他汀　片劑：1片10 mg或20 mg或40 mg；初始劑量口服10 mg/d，必要時4周后可增加劑量，最多可達80mg/d。

考來烯胺　粉劑：口服，一般1次4～5g，3/d，飯前或飯時加于飲料中混合服。

考來替泊　粉劑：口服，1次4～5g，3/d，服法同考來烯胺。

吉非貝齊　片劑：600mg。1次600mg，2/d。

非諾貝特　片劑：100mg。1次100 mg，3/d。

苯扎貝特　片劑：200mg?？诜?，1次200 mg，3/d。緩釋片：1次400mg，1/d。

煙酸　片劑：1片25mg或50mg或100mg，由小劑量開始（1次0.1 g，3/d）,逐漸增至1～2 g/ d，3/d,飯后服用。

阿昔莫司　膠囊劑：250mg。飯后口服，1次250～500mg，2～3/d。

本章小結

抗心絞痛藥物主要包括硝酸酯類、β受體阻斷藥、鈣拮抗藥。其作用機制各有不同，但均可通過降低心肌耗氧量、改善缺血區(qū)的血液供應，使心肌供氧和需氧恢復平衡以控制心絞痛發(fā)作。硝酸酯類基本的藥理作用是松弛平滑肌，能明顯擴張靜脈與動脈，降低心肌耗氧量；同時，還可增加冠狀動脈血流量，增加缺血區(qū)心肌供血，可用于各型心絞痛發(fā)作、急性心肌梗死及充血性心力衰竭。β受體阻斷藥主要通過阻斷β1受體，使心率減慢，心肌收縮力減弱，心肌耗氧量降低來治療心絞痛，對穩(wěn)定型心絞痛、伴有高血壓和心律失常者更適用，但不宜用于變異型心絞痛。鈣拮抗藥通過抑制Ca2+內(nèi)流，使心肌收縮力減弱，心率減慢，血管平滑肌松弛，心臟負荷減輕，使心肌耗氧量減少；另外，尚具有增加缺血心肌血流量、保護缺血心肌細胞和抑制血小板聚集作用，用于治療各型心絞痛，尤其適用于變異型心絞痛。

調(diào)血脂藥是一類能使VLDL、LDL、TC、TG及apoB降低或使HDL、apoA升高的藥物。具有防治動脈粥樣硬化作用。常見的藥物有HMG-CoA還原酶抑制藥洛伐他汀、苯氧酸類氯貝丁酯、煙酸類煙酸、膽汁酸螯合劑考來烯胺等。

復習思考題

1.硝酸酯類、β受體阻斷藥、鈣拮抗藥抗心絞痛的作用各有何特點？如何正確選藥？

2.常用調(diào)血脂藥主要有哪幾類？主要用途及不良反應各有哪些？