第二節(jié)　甘油三酯的代謝

甘油三酯是由1分子甘油和3分子脂肪酸脫水縮合后形成的酯，是機(jī)體內(nèi)主要的脂類。在正常情況下脂肪的合成與分解處于動(dòng)態(tài)平衡。

一、甘油三酯的分解代謝

除成熟紅細(xì)胞外，其他各組織細(xì)胞幾乎都有氧化利用脂肪及其代謝產(chǎn)物的能力，但它們很少利用自身的脂肪，而主要是利用脂肪組織中動(dòng)員的脂肪酸。

1．脂肪動(dòng)員

儲(chǔ)存在脂肪組織中的脂肪，在脂肪酶（包括甘油三酯脂肪酶、甘油二酯脂肪酶和甘油一酯脂肪酶）的依次催化下，逐步水解為脂肪酸和甘油釋放入血液，以供全身各組織利用，此過程稱為脂肪的動(dòng)員（水解）。脂肪的動(dòng)員過程如下：

其中，甘油三酯脂肪酶是脂肪動(dòng)員的限速酶，此酶受多種激素的調(diào)節(jié)，故稱為激素敏感性甘油三酯脂肪酶。腎上腺素、去甲腎上腺素、胰高血糖素、腎上腺皮質(zhì)激素等能使該酶活性增強(qiáng)，促進(jìn)脂肪水解，這些激素稱為脂解激素；胰島素、前列腺素可使該酶活性降低，抑制脂肪水解，故稱為抗脂解激素。這兩類激素的協(xié)同作用使體內(nèi)脂肪的水解速度得到有效的調(diào)節(jié)。禁食、饑餓或交感神經(jīng)興奮時(shí)腎上腺素等脂解激素分泌增加，脂肪分解加速；進(jìn)食后胰島素分泌增加，脂肪分解作用降低。

2．甘油的代謝

脂肪動(dòng)員所產(chǎn)生的甘油溶于水，直接由血液運(yùn)輸?shù)礁?、腎和小腸黏膜等組織細(xì)胞。一方面甘油經(jīng)甘油磷酸激酶催化生成α－磷酸甘油后，再脫氫生成磷酸二羥丙酮，后者可進(jìn)入糖代謝途徑徹底氧化分解生成CO₂和H₂O，并釋放能量；另一方面，甘油也可異生為葡萄糖和糖原。肌肉和脂肪組織因甘油磷酸激酶活性很低，故不能很好地利用甘油。甘油代謝過程如下：

3．脂肪酸的氧化

脂肪動(dòng)員所產(chǎn)生的游離脂肪酸釋放入血液后，與清蛋白結(jié)合形成脂酸－清蛋白，隨血液循環(huán)運(yùn)輸?shù)饺砀鹘M織進(jìn)行利用。在氧供應(yīng)充足的條件下，脂肪酸在體內(nèi)可分解為CO₂和H₂O，并釋放大量能量。機(jī)體除腦、神經(jīng)組織及紅細(xì)胞等不能直接利用脂肪酸外，大多數(shù)組織都能利用脂肪酸氧化供能，其中，以肝和肌肉最為活躍。脂肪酸在體內(nèi)的氧化分解是從羧基端β－碳原子開始的，故稱為β－氧化。β－氧化是在線粒體基質(zhì)中進(jìn)行的，大致可分為活化—轉(zhuǎn)移—氧化三個(gè)階段。

（1）脂肪酸的活化：脂肪酸氧化前先在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行活化。在輔酶A（CoA—SH）和Mg^2＋的參與下，由ATP供能，脂肪酸經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體外膜上的脂酰CoA合成酶催化，生成其活性形式——脂酰CoA。生成的脂酰CoA是一種高能化合物，水溶性強(qiáng)，從而提高了其代謝活性。脂肪酸的活化過程如下：

該反應(yīng)為脂肪酸分解中唯一耗能的反應(yīng)。

（2）脂酰CoA進(jìn)入線粒體：脂肪酸氧化的酶復(fù)合體存在于線粒體基質(zhì)內(nèi)，而長(zhǎng)鏈脂酰CoA不能直接通過線粒體內(nèi)膜進(jìn)入線粒體，需由線粒體內(nèi)膜兩側(cè)的特異轉(zhuǎn)運(yùn)載體——肉毒堿轉(zhuǎn)運(yùn)，并在位于線粒體內(nèi)膜兩側(cè)的肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和Ⅱ的催化下，穿過線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)入線粒體基質(zhì)中進(jìn)行氧化分解。

首先，存在于線粒體外膜的肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ（CATⅠ）催化肉堿和長(zhǎng)鏈脂酰CoA生成脂酰肉堿，后者即可在線粒體內(nèi)膜的肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶的作用下，通過內(nèi)膜進(jìn)入線粒體基質(zhì)內(nèi)。進(jìn)入線粒體基質(zhì)內(nèi)的脂酰肉堿，則在位于線粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)的肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ（CATⅡ）催化下，轉(zhuǎn)變?yōu)橹oA，并釋放肉堿。脂酰CoA即可在線粒體基質(zhì)中進(jìn)行氧化分解。整個(gè)過程如圖8－1所示。

圖8－1　脂酰CoA進(jìn)入線粒體示意圖

此轉(zhuǎn)運(yùn)過程是脂肪酸氧化的限速步驟，肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ是限速酶。當(dāng)處于饑餓、高脂低糖膳食等情況或患有糖尿病時(shí)，體內(nèi)的糖供應(yīng)相對(duì)不足，糖的利用率降低，需脂肪酸氧化供能時(shí)，該酶活性增高，脂肪酸氧化供能增加。

（3）飽和脂肪酸的β－氧化：進(jìn)入線粒體基質(zhì)的脂酰CoA，從脂酰基β－碳原子開始依次進(jìn)行脫氫、加水、再脫氫和硫解四步連續(xù)反應(yīng)。每一步反應(yīng)都需特異的酶催化，這些酶互相結(jié)合形成多酶復(fù)合體，稱為脂肪酸氧化酶體系。1分子脂酰CoA每進(jìn)行一次β－氧化，生成1分子乙酰CoA和1分子比原來少2個(gè)碳原子的脂酰CoA。每次β－氧化包括下面四個(gè)連續(xù)的酶促反應(yīng)。

①脫氫：脂酰CoA在脂酰CoA脫氫酶（輔基FAD）催化下，在α－碳原子和β－碳原子上各脫去1個(gè)氫原子，生成反Δ²－烯酰CoA，脫下的2個(gè)氫原子由輔基FAD接受生成FADH₂。

②加水：反Δ²－烯酰CoA經(jīng)烯酰水化酶的催化，加1分子H₂O生成β－羥脂酰CoA。

③再脫氫：β－羥脂酰CoA在β－羥脂酰CoA脫氫酶（輔酶NAD^＋）催化下，脫去β－碳原子上的2個(gè)氫原子，生成β－酮脂酰CoA，脫下的2個(gè)氫原子由NAD^＋接受生成NADH＋H^＋。

④硫解：β－酮脂酰CoA在β－酮脂酰CoA硫解酶的催化下和1分子CoA—SH作用，能使碳鏈斷裂，生成1分子乙酰CoA和1分子比原來少2個(gè)碳原子的脂酰CoA。

以上生成的比原來少2個(gè)碳原子的脂酰CoA再進(jìn)行脫氫、加水、再脫氫、硫解反應(yīng)，如此反復(fù)進(jìn)行，直至脂酰CoA完全氧化為乙酰CoA，最終完成脂肪酸β－氧化。脂酰CoA的β－氧化過程如圖8－2所示。

圖8－2　脂酰CoA的β－氧化過程

長(zhǎng)鏈偶數(shù)碳原子的脂肪酸可生成若干分子的乙酰CoA，同時(shí)產(chǎn)生若干還原型的FADH₂和NADH＋H^＋。乙酰CoA進(jìn)入三羧酸循環(huán)被徹底氧化生成H₂O和CO₂，并釋放能量，F(xiàn)ADH₂和NADH＋H^＋進(jìn)入呼吸鏈通過氧化磷酸化產(chǎn)生能量。

產(chǎn)生的能量，除一部分以熱能形式維持體溫外，其余以化學(xué)能形式儲(chǔ)存在ATP中?，F(xiàn)以軟脂酸為例計(jì)算ATP的生成量。軟脂酸是16個(gè)碳原子的飽和脂肪酸，需經(jīng)7次β－氧化，產(chǎn)生7分子FADH₂，7分子NADH＋H^＋及8分子乙酰CoA。因此在β－氧化階段生成（1．5＋2．5）×7＝28分子ATP，在三羧酸循環(huán)階段生成10×8＝80分子ATP。由于脂肪酸活化時(shí)消耗了相當(dāng)于2分子ATP。故1分子軟脂酸完全氧化分解凈生成28＋80－2＝106分子ATP。由此可見，脂肪酸是體內(nèi)重要的能源物質(zhì)。

知識(shí)鏈接

脂肪酸β－氧化

脂肪酸β－氧化的提出：1904年，Knoop用不能被機(jī)體分解的苯基標(biāo)記脂肪酸的ω甲基，以此喂養(yǎng)犬和兔，發(fā)現(xiàn)如果喂標(biāo)記偶數(shù)碳的脂肪酸，尿中排出的代謝物均為苯乙酸，如果喂標(biāo)記奇數(shù)碳的脂肪酸，則尿中排出的代謝物均為苯甲酸。據(jù)此他提出脂肪酸在體內(nèi)的氧化分解是從羧基端β－碳原子開始，且每次斷裂2個(gè)碳原子的“β－氧化學(xué)說”，這是同位素示蹤技術(shù)未建立前頗有創(chuàng)造性的實(shí)驗(yàn)。

4．酮體的代謝

脂肪酸在心肌、骨骼肌等組織中能夠徹底氧化成CO₂和H₂O，同時(shí)釋放能量。而在肝內(nèi)，由于β－氧化酶復(fù)合體的活性很高，同時(shí)又含有豐富的合成酮體的酶類，因此在肝中，脂肪酸β－氧化生成的大量乙酰CoA，除徹底氧化并釋放能量供肝利用外，另一個(gè)代謝去路是轉(zhuǎn)變?yōu)橐阴Ｒ宜?、β－羥丁酸和丙酮三種物質(zhì)，這三種物質(zhì)統(tǒng)稱為酮體。其中，β－羥丁酸約占酮體總量的70%，乙酰乙酸約占30%，丙酮含量極微。

（1）酮體的生成：酮體是肝臟中脂肪酸分解代謝特有的中間產(chǎn)物。在肝細(xì)胞線粒體內(nèi)，以乙酰CoA為原料合成，其基本過程如下。

①2分子乙酰CoA在乙酰乙酰CoA硫解酶催化下縮合成乙酰乙酰CoA，并釋放出1分子CoA～SH。

②乙酰乙酰CoA在羥甲基戊二酸單酰CoA合成酶的催化下，再與1分子乙酰CoA縮合生成羥甲基戊二酸單酰CoA（HMG CoA）。

③羥甲基戊二酸單酰CoA在HMG CoA裂解酶催化下裂解，生成1分子乙酰乙酸和1分子乙酰CoA。大部分乙酰乙酸在線粒體內(nèi)膜β－羥丁酸脫氫酶催化下被還原成β－羥丁酸（此過程為可逆反應(yīng)），乙酰乙酸也可自動(dòng)脫羧生成少量丙酮。酮體的生成過程如圖8－3所示。

圖8－3　酮體的生成過程

肝線粒體內(nèi)含有各種合成酮體的酶，因此生成酮體是肝特有的功能，是脂肪酸在肝內(nèi)進(jìn)行β－氧化的必然產(chǎn)物，也是肝向肝外組織輸出的一種能源物質(zhì)。但是肝氧化酮體的酶活性很低，所以肝不能氧化酮體，其產(chǎn)生的酮體可透過細(xì)胞膜進(jìn)入血液循環(huán)，運(yùn)輸?shù)礁瓮饨M織進(jìn)一步氧化利用。

（2）酮體的利用：肝外許多組織具有活性很強(qiáng)的氧化利用酮體的酶，如心、腎、腦及骨骼肌線粒體中均有琥珀酸單酰CoA轉(zhuǎn)硫酶，在琥珀酰CoA存在下，可使乙酰乙酸活化成乙酰乙酰CoA，再經(jīng)硫解酶作用分解成2分子乙酰CoA，后者進(jìn)入三羧酸循環(huán)被徹底氧化，這是酮體利用的主要途徑。

另外，心、腎、腦線粒體中還存在乙酰乙酸硫激酶，可使乙酰乙酸活化生成乙酰乙酰CoA，后者經(jīng)硫解酶作用分解為2分子乙酰CoA，再進(jìn)入三羧酸循環(huán)徹底氧化。

β－羥丁酸脫氫后轉(zhuǎn)變成乙酰乙酸，再經(jīng)上述途徑氧化。

正常情況下，丙酮量少、易揮發(fā)，可經(jīng)肺呼出。

酮體的利用過程如圖8－4所示。

圖8－4　酮體的利用

（3）酮體代謝的生理意義：酮體是肝輸出能源的一種形式。與脂肪酸相比，酮體分子小，易溶于水，便于血液運(yùn)輸，容易通過血腦屏障和毛細(xì)血管壁。所以在正常情況下，肝生成的酮體能迅速被肝外組織利用。酮體是肌肉，尤其是腦組織的重要能源。由于腦組織不能氧化脂肪酸卻能利用酮體，因此當(dāng)長(zhǎng)期饑餓及糖供應(yīng)不足時(shí)，酮體可代替葡萄糖成為腦組織的主要能源。

正常人的血液中僅含有少量酮體，為0．03～0．5mmol/L。但是在長(zhǎng)期饑餓（糖供應(yīng)不足）、患有嚴(yán)重糖尿?。ㄌ抢谜系K）時(shí)，胰島素分泌減少或作用低下，而胰高血糖素、腎上腺素等分泌上升，導(dǎo)致脂肪動(dòng)員加強(qiáng)。若脂肪酸在肝內(nèi)分解增多，則酮體生成過多，尤其對(duì)于未控制糖尿病患者，血液酮體的含量可高出正常情況的數(shù)十倍，這時(shí)，丙酮約占酮體總量的一半。丙酮有揮發(fā)性和特殊氣味，?？蓮幕颊叩臍庀⑿岬狡涮赜械臓€蘋果味，可借此對(duì)疾患作出診斷。當(dāng)酮體生成超過肝外組織利用的能力時(shí)，會(huì)引起血液中酮體異常增多，稱為酮血癥。由于酮體中的乙酰乙酸、β－羥丁酸是有機(jī)酸，體內(nèi)酮體過多可導(dǎo)致代謝性酸中毒，過多的酮體可隨尿排出，引起酮尿。

二、甘油三酯的合成代謝

人體大部分組織都可以合成甘油三酯，但主要合成場(chǎng)所是肝、脂肪組織和小腸。甘油三酯的合成是在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行的，其合成過程包括α－磷酸甘油的生成、脂肪酸的合成以及甘油三酯的合成。

1．α－磷酸甘油的生成

α－磷酸甘油主要由糖代謝的中間產(chǎn)物磷酸二羥丙酮還原生成。在α－磷酸甘油脫氫酶催化下，糖酵解途徑的中間產(chǎn)物磷酸二羥丙酮還原生成α－磷酸甘油；α－磷酸甘油也可來自甘油的磷酸化，即在甘油激酶的催化下，消耗ATP生成α－磷酸甘油。α－磷酸甘油的生成過程如圖8－5所示。

圖8－5　α－磷酸甘油生成過程

2．脂肪酸的合成

（1）合成原料：合成脂肪酸的原料是乙酰CoA，主要來自糖的氧化分解。合成脂肪酸的酶系在細(xì)胞質(zhì)。因此，在線粒體中產(chǎn)生的乙酰CoA必須進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中才能作為合成脂肪酸的原料。乙酰CoA自身不易透過線粒體內(nèi)膜，須通過檸檬酸－丙酮酸循環(huán)，將其由線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)，如圖8－6所示。

合成中所需的供氫體NADPH＋H^＋，由磷酸戊糖途徑產(chǎn)生；此外，還需CO₂、Mg^2＋、Mn^2＋、ATP和生物素參加。

在細(xì)胞質(zhì)中，以乙酰CoA為原料合成脂肪酸的過程并不是β－氧化的逆過程，而是以丙二酸單酰CoA為基礎(chǔ)的連續(xù)反應(yīng)。

（2）丙二酸單酰CoA的合成：脂肪酸的合成過程中僅有1分子乙酰CoA是直接參與反應(yīng)，其他均需先羧化，即乙酰CoA在乙酰CoA羧化酶的催化下，由碳酸氫鹽提供CO₂，ATP供給能量，生成丙二酸單酰CoA，才能參與脂肪酸的合成。

圖8－6　檸檬酸－丙酮酸循環(huán)

乙酰CoA羧化酶是脂肪酸合成的限速酶，此酶活性受膳食成分和體內(nèi)代謝物的調(diào)節(jié)。

（3）脂肪酸合成：脂肪酸是乙酰CoA及丙二酸單酰CoA在脂肪酸合成酶系催化下合成的。脂肪酸合成酶系是由7種酶蛋白和?；d體蛋白（ACP）聚合在一起構(gòu)成的一個(gè)多酶復(fù)合體，脂肪酸的合成過程實(shí)際上是以ACP為核心，完成7種酶所催化的反應(yīng)。脂肪酸的合成就是由7分子丙二酸單酰CoA與1分子乙酰CoA在脂肪酸合成酶系催化下，經(jīng)過“縮合－加氫－脫水－再加氫”的循環(huán)反應(yīng)過程，每次循環(huán)使碳鏈延長(zhǎng)2個(gè)碳原子，連續(xù)7次循環(huán)后，最后生成軟脂酰，經(jīng)硫酯酶水解釋放十六碳軟脂酸。

軟脂酸的合成總反應(yīng)式如下：

體內(nèi)合成的脂肪酸經(jīng)硫激酶催化，ATP提供能量，與CoA—SH反應(yīng)生成脂酰CoA后，再參與甘油三酯的合成。

（4）脂肪酸碳鏈的加長(zhǎng)：脂肪酸合成酶催化合成的脂肪酸是軟脂酸。更長(zhǎng)碳鏈的脂肪酸則是對(duì)軟脂酸的加工，使其碳鏈延長(zhǎng)。碳鏈延長(zhǎng)在肝細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或線粒體中進(jìn)行。

3．甘油三酯的合成

人體合成甘油三酯是以α－磷酸甘油和脂酰CoA為原料，主要在肝、脂肪組織及小腸細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中經(jīng)脂?；D(zhuǎn)移酶的催化逐步合成的。合成過程有以下兩個(gè)途徑。

（1）甘油一酯途徑：該途徑的主要特點(diǎn)如下：以甘油一酯為起始物，與2分子脂酰CoA在脂酰CoA轉(zhuǎn)移酶的催化下生成甘油三酯。此途徑是小腸黏膜細(xì)胞利用食物脂類物質(zhì)的消化降解產(chǎn)物為原料合成甘油三酯的主要途徑。反應(yīng)過程如圖8－7所示。

圖8－7　甘油一酯途徑

（2）甘油二酯途徑：該途徑的主要特點(diǎn)如下：以脂酰CoA先后酯化α－磷酸甘油及甘油二酯合成甘油三酯的過程。此途徑是肝細(xì)胞及脂肪細(xì)胞內(nèi)生成甘油三酯的主要途徑。反應(yīng)過程如圖8－8所示。

圖8－8　甘油二酯途徑

一般情況下，脂肪組織是儲(chǔ)存脂肪的倉(cāng)庫(kù)。肝細(xì)胞雖能合成大量脂肪，但不能儲(chǔ)存脂肪。肝合成的甘油三酯主要與載脂蛋白、磷脂和膽固醇組裝成極低密度的脂蛋白（VLDL），由肝細(xì)胞分泌入血，經(jīng)血液循環(huán)向肝外組織輸出。若磷脂合成不足、載脂蛋白合成障礙或甘油三酯合成量超過了肝臟的外運(yùn)能力，多余的甘油三酯會(huì)在肝細(xì)胞中聚集，導(dǎo)致脂肪肝。