8．2．2　放射損傷的機制

8．2．2．1　氧自由基的概念

自由基代謝中與人類關系最密切的是活性氧的代謝。氧是人類賴以生存的物質，但是氧同時又具有毒性。正常情況下98%的氧接受四個電子與氫還原成水，但是也有1%～2%采取單價還原形式產生活性氧（reactive oxygen，O₂＋e ─→）。活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）就是由氧形成的幾種活性物質的總稱，主要是指超氧陰離子（）、羥自由基（OH·）、過氧化氫（H₂O₂）和單線態(tài)氧（¹O₂）4種。前兩者是自由基，自由基的主要研究對象是。ROS在生物體內不斷地產生，但也不斷地被清除（見圖8－1）。在正常條件下，這些自由基在生物體內的濃度極低且處于平衡狀態(tài)，當處于逆境條件（脅迫）下其產生與清除便失去平衡。自由基會對人體組織和細胞結構造成損害，這種損害被稱為氧化應激。自由基在體內的積累導致膜脂過氧化和膜透性喪失，從而引起一系列生理生化變化、代謝紊亂，致使機體受到傷害。

圖8－1　活性氧的產生和消除

（引自文獻：Afonso V，Champy R，Mitrovic D，et al．Reactive oxygen species and superoxide dismutases：role in joint diseases．Joint Bone Spine，2007，74（4）：324－329）

自由基的主要來源如圖8－2所示。

圖8－2　內源性和外源性的自由基來源

（引自文獻：Afonso V，Champy R，Mitrovic D，et al．Reactive oxygen species and superoxide dismutases：role in joint diseases．Joint Bone Spine，2007，74（4）：324－329）

有人認為，20世紀80年代對自由基的研究與50年代進行的核酸機制的研究以及60年代末70年代初進行的cAMP研究等具有同等的重要意義。研究表明，離子輻射所產生的ROS可以導致細胞損傷，如DNA鏈斷裂、脂質過氧化、蛋白質的修飾。

8．2．2．2　氧自由基與放射損傷

A．放射線致病的發(fā)病機制

電離輻射包括電磁輻射（γ射線、X射線）和粒子輻射（α粒子、β粒子、中子、質子、負π介子、正電子等）。γ射線、X射線和不帶電中子穿透力強，可穿透皮膚作用于內臟器官的組織和細胞引起損傷。α粒子、β粒子是帶電粒子，尤其α粒子是氦核（⁴He₂），質量大，穿行距離短，單位距離吸收能量多，故具有很高的電離密度，攝入體內引起周圍組織和細胞損傷嚴重。

（1）對分子的作用。射線直接作用于生物大分子，大分子吸收能量后，發(fā)生激發(fā)、電離，引起化學鍵斷裂，生成大分子自由基。體內大量的水分子吸收電離輻射能量后，被電離、激發(fā)、共價鍵斷裂，生成氫自由基（H·）、羥自由基（OH·）、H₂、H₂O₂與水合電子，繼而生成性質活潑的氧自由基，可氧化機體內生物大分子，并可誘發(fā)自由基鏈式反應，導致大量生物大分子結構的破壞。

DNA受電離輻射直接作用或OH·的作用，氫鍵斷裂結構破壞，可導致基因突變、染色體畸變。

OH·與多種氨基酸（尤其是芳香族、含硫氨基酸）作用，使蛋白質結構破壞，影響蛋白質的活性，酶和受體等的功能。

不飽和脂肪酸受射線直接和OH·等作用，生成大量脂質過氧化物與其分解產物丙二醛，可致膜結構損傷，影響線粒體的氧化磷酸化與三磷酸腺苷的生成。

（2）對細胞的影響。細胞對電離輻射的敏感性與細胞增殖周期長短有關，造血干細胞、小腸隱窩細胞、精原細胞、繁殖期卵泡顆粒細胞、晶體上皮等細胞周期短，對射線敏感性高。淋巴細胞也呈高度輻射敏感性。結締組織細胞與內皮細胞中度輻射敏感?？赡孓D的分裂后細胞，如上皮、肝、腎、胰、汗腺、腎上腺、垂體等有較強的抗輻射力。神經元、骨骼肌細胞等分化高，細胞周期長，對電離輻射抗性最強，在大劑量照射下導致細胞間期（非增殖期）死亡。輻射敏感細胞增殖迅速，在較低劑量照射后即發(fā)生細胞凋亡（apoptosis）。

染色體由DNA、組蛋白、非組蛋白和少量RNA組成，故對電離輻射敏感。照射后引起染色體結構改變，一般稱為染色體畸變，如外周血淋巴細胞染色體可見雙著絲粒體、粒環(huán)、末端缺失、臂間倒位等畸變，與輻射劑量有關。

（3）對組織器官的影響。不同器官的實質細胞對輻射敏感性不同。大劑量照射后，實質細胞明顯減少，再生不全，常代以纖維化組織。間質中血管內皮細胞損傷而纖維組織增生，可致血管壁增厚、管腔狹窄，微循環(huán)障礙，器官功能下降。

造血器官是電離輻射的主要靶器官，干細胞的輻射敏感性很高，照射后骨髓造血細胞增殖能力明顯受抑，其中幼紅細胞與淋巴細胞影響最早，粒細胞和巨核細胞次之，血竇也有明顯破壞。但在一定劑量范圍內，骨髓細胞有較強的再生修復能力，5Gy照射時，正常人骨髓細胞中10%左右可存活，因而重度骨髓型急性放射病度過極期后，骨髓細胞有可能很快增殖，恢復正常造血功能。

淋巴細胞對電離輻射高度敏感，脾、胸腺、淋巴結和腸道淋巴濾胞等組織淋巴細胞減少或完全消失，B淋巴細胞與T淋巴細胞均敏感，但B細胞周期死亡較T細胞快，抑制性T細胞（Ts）敏感性高于輔助性T細胞（TH）。機體免疫功能下降，易致感染發(fā)生。

凝血系統(tǒng)在大劑量照射后早期可被激活，血小板聚集反應增強，血液黏滯性升高，出現(xiàn)血液高凝性改變，導致微小血栓形成和微循環(huán)障礙，成為極期輻射損傷的加重因素。極期時由于凝血因子消耗增多而生成不足，血小板減少、聚集功能降低，常導致出血綜合征。

消化系統(tǒng)以小腸對電離輻射最為敏感，依次為食管、胃、結腸、直腸、口腔。小腸隱窩細胞變性、壞死、脫落、腸壁變薄。但腸道上皮細胞增殖力強，恢復快，照后5日已可再生。

內分泌系統(tǒng)中垂體前葉照后初期分泌細胞增多，分泌功能增強，數(shù)日后漸減退。腎上腺皮質和甲狀腺功能照射后增強，后漸減弱。性腺對射線很敏感，睪丸生精上皮細胞消失快，3Gy以上照射即可產生永久性不育。而分泌性激素的間質細胞對射線反應較慢或不敏感。女性受輻射不僅破壞生殖上皮細胞，也影響卵巢濾泡，使性激素分泌減少，導致骨代謝紊亂。1．25Gy照射可引起停經，3Gy以上照射有可能發(fā)生永久性不育。

神經系統(tǒng)在照射后早期大腦皮質興奮，有煩躁、恐懼、頭痛、失眠等癥狀。以后進入抑制期，最后功能恢復。致死劑量照射，由于炎癥、水腫或栓塞可引起下丘腦、間腦、延髓、交感神經節(jié)、心臟、腸壁副交感神經節(jié)功能與形態(tài)變化。超致死劑量照射，小腦顆粒細胞壞死，大腦水腫、出血，發(fā)生運動功能失調、定向障礙、四肢抽搐，甚至昏迷。

皮膚的輻射損傷先出現(xiàn)的是小血管擴張，并可能伴有水腫與表皮細胞退變。約一周后，血管損傷，皮下組織間液體潴留可形成水皰。表皮及真皮層細胞壞死、脫落后可形成潰瘍。

B．自由基與放射損傷

放射損傷效應的主要機制即自由基損傷，因為各種分子的輻射分解是產生自由基的主要化學途徑之一。自由基不僅在急性放射病的過程中起重要作用，而且在假愈期后的放射病極期內繼續(xù)造成組織的損傷。

研究表明，放射產生的自由基特別是ROS是引起損傷的主要原因之一。ROS的連鎖反應導致生物分子的氧化損傷，引發(fā)放射早期效應和纖維化等放射后效應。因此，阻斷ROS的產生或清除已產生的ROS是防治放射損傷的有效策略。以為底物的SOD是生物體防御氧化損傷的一種重要的酶，是放射損傷較理想的防護劑。自從SOD在1969年被發(fā)現(xiàn)后，人們就發(fā)現(xiàn)它有保護生化系統(tǒng)免受超氧陰離子自由基毒性的作用，從那以后，發(fā)現(xiàn)SOD在大范圍的生化系統(tǒng)內都能減少輻射損傷。