一、單核／巨噬細(xì)胞與AS

Ross等提出：AS形成重要的始動環(huán)節(jié)是內(nèi)皮細(xì)胞損傷，“損傷”的定義不僅包括形態(tài)學(xué)上可見的變化，而且包括功能及代謝的變化。內(nèi)皮損傷處有單核／巨噬細(xì)胞及LDL的聚積。實驗發(fā)現(xiàn)，損傷部位常有細(xì)胞間黏附分子、血管細(xì)胞黏附分子及P－選擇素的過度表達(dá)。單核細(xì)胞通過其表面分子與內(nèi)皮細(xì)胞上相關(guān)受體結(jié)合，如細(xì)胞間黏附分子－1、α4整合素、血管細(xì)胞黏附分子－1或P－選擇素，隨后在單核細(xì)胞趨化因子及其他趨化蛋白作用下遷入動脈內(nèi)壁。LDL可以直接遷入動脈壁，該過程呈LDL依賴性且無須受體介導(dǎo)。

1．單核細(xì)胞源性巨噬泡沫細(xì)胞的功能　單核細(xì)胞遷入動脈內(nèi)膜后分化形成巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞有很強(qiáng)的氧化能力，促使遷入動脈壁的LDL氧化，形成oxLDL。oxLDL被巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體或其家族中的其他成員識別，這些受體的表達(dá)不受細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平抑制，使得脂質(zhì)在巨噬細(xì)胞內(nèi)大量蓄積，巨噬細(xì)胞遂轉(zhuǎn)變成富含膽固醇的泡沫細(xì)胞。

脂紋中的巨噬細(xì)胞除形態(tài)學(xué)變化外，還有許多功能變化，例如合成大量載脂蛋白E及細(xì)胞因子。AS斑塊原位雜交分析表明，巨噬細(xì)胞內(nèi)含有編碼TF、Apo－E、TGF－β與TNF的mRNA。這些因子作為炎癥及免疫反應(yīng)的介質(zhì)，以自分泌或旁分泌方式參與白細(xì)胞、EC及SMC間的信息傳遞。由病變區(qū)巨噬細(xì)胞合成的細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞間信息傳遞可能在AS形成過程中控制著該部位細(xì)胞的主要功能，而病變區(qū)巨噬細(xì)胞的許多功能又是由單核細(xì)胞克隆刺激因子（M－CSF）來調(diào)節(jié)。AS斑塊區(qū)M－CSF含量高于正常動脈組織。缺乏M－CSF的小鼠經(jīng)高脂飲食喂養(yǎng)后，血中膽固醇水平高于對照組，但AS病變依然減少。因此，M－CSF可能影響AS的發(fā)展。

2．單核／巨噬細(xì)胞與AS中的脂質(zhì)形成和細(xì)胞死亡的機(jī)制　進(jìn)入內(nèi)皮下的單核細(xì)胞，以及其后分化的巨噬細(xì)胞，在吞噬LDL后形成AS脂肪條紋。脂肪條紋是否發(fā)展為粥樣斑塊是決定AS臨床發(fā)病的關(guān)鍵步驟。病變區(qū)的oxLDL具有細(xì)胞毒性，可引起平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞損傷，甚至死亡。

AS斑塊的中心部分為脂質(zhì)，一般認(rèn)為是由泡沫細(xì)胞死亡后，其胞質(zhì)內(nèi)的脂質(zhì)釋放出來形成的。巨噬細(xì)胞死亡會急劇增加脂質(zhì)池內(nèi)脂質(zhì)的含量。免疫組化分析表明，在纖維斑塊形成的早期就有LDL、LP（a）及HDL沉積在病變區(qū)的細(xì)胞外，說明脂質(zhì)池內(nèi)的脂質(zhì)也可能直接來源于血漿脂蛋白的脂質(zhì)。脂質(zhì)池內(nèi)還含有細(xì)胞碎屑，是由細(xì)胞死亡而來。

AS斑塊內(nèi)的細(xì)胞死亡以凋亡為主，也有少量壞死。不管是凋亡還是壞死都可促進(jìn)脂質(zhì)池增大。細(xì)胞大量凋亡和某些蛋白水解酶的增加使AS斑塊表面的纖維帽易于破裂，是急性冠狀動脈綜合征發(fā)病的主要原因。誘發(fā)病變區(qū)細(xì)胞凋亡的因素有TNF－α、IL－1β與IFN－γ。斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞可以合成IL－1β與TNF，還能將抗原呈遞給T淋巴細(xì)胞，使其合成IFN－γ，所有這些細(xì)胞因子協(xié)同作用誘導(dǎo)鄰近的SMC凋亡。

3．巨噬細(xì)胞與AS斑塊破裂　AS斑塊纖維帽的完整性及其對破裂的抵抗力主要靠細(xì)胞外基質(zhì)來維持，尤其是基質(zhì)中的膠原纖維。膠原纖維主要由SMC合成，由巨噬細(xì)胞降解。AS斑塊中的巨噬細(xì)胞能大量表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），從而降解細(xì)胞外基質(zhì)中幾乎所有的組分。MMPs是以酶原形式分泌的，在細(xì)胞外活化后才具有降解細(xì)胞外基質(zhì)的作用。

AS斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞源性蛋白酶的活性往往要大于其抑制劑（如金屬蛋白酶組織抑制劑）的活性。免疫組化分析表明，部分斑塊內(nèi)有MMP－1抑制物的表達(dá)，但絕大多數(shù)富含巨噬細(xì)胞及IL－8的斑塊內(nèi)卻無該抑制物的表達(dá)，說明IL－8可能有抑制MMPs抑制物的表達(dá)作用。由于斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞合成IL－8的能力較正常動脈壁強(qiáng)，故使得病變區(qū)MMPs與金屬蛋白酶組織抑制劑失去平衡，金屬蛋白酶組織抑制劑含量減少，而有活性的MMPs相對增多，從而使AS斑塊的不穩(wěn)定性增加。

概括起來，巨噬細(xì)胞在AS發(fā)展過程中的作用主要有：①通過清道夫受體攝取oxLDL；②釋放自由基；③合成具有生物活性的脂類物質(zhì)；④合成補(bǔ)體；⑤合成凝血因子；⑥分泌蛋白酶及其抑制物；⑦分泌細(xì)胞因子和趨化因子；⑧吞噬凋亡細(xì)胞。

此外，巨噬細(xì)胞對AS的發(fā)展也有抑制的一面，主要表現(xiàn)在：①巨噬細(xì)胞在吞噬膽固醇酯后可以離開斑塊；②巨噬細(xì)胞吞噬oxLDL和膽固醇酯可以保護(hù)平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞；③斑塊中的巨噬細(xì)胞能夠產(chǎn)生ApoE，后者抑制ICAM－1與VCAM－1的過表達(dá)。