第二節(jié)　黏附分子在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用

腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程早期的關(guān)鍵一步是腫瘤細(xì)胞之間的脫黏附，黏附分子起著重要作用。但黏附分子的表達(dá)和作用是復(fù)雜的，黏附分子與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附作用是腫瘤細(xì)胞分泌或誘導(dǎo)蛋白水解酶、降解細(xì)胞外基質(zhì)的前提，腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管后，腫瘤細(xì)胞之間黏附力增強(qiáng)形成團(tuán)塊有利逃逸免疫細(xì)胞的殺傷，也有利于腫瘤細(xì)胞在靶器官與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。這與早期腫瘤原發(fā)灶內(nèi)的腫瘤細(xì)胞之間的黏附力的降低有利腫瘤細(xì)胞向周?chē)忠u轉(zhuǎn)移不同，所以黏附分子的作用和表達(dá)水平在腫瘤發(fā)生發(fā)展的不同時(shí)期是有所不同的，某一階段需要減少黏附力，另一階段又需要增強(qiáng)黏附力。與腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)的細(xì)胞黏附分子有多種，包括鈣黏蛋白（cadherin）、整合素（integrin）、選擇素（selectin）等。

（一）鈣黏蛋白

有4類(lèi)：E－鈣黏蛋白、P－鈣黏蛋白、N－鈣黏蛋白和H－鈣黏蛋白。

E－鈣黏蛋白（E－Cad）是一種跨膜糖蛋白，有胞外區(qū)、胞內(nèi)區(qū)和跨膜區(qū)3個(gè)部分，胞外區(qū)通過(guò)Ca^2＋依賴(lài)的與鄰近細(xì)胞的E－Cad胞外區(qū)形成二聚體拉鏈結(jié)構(gòu)把細(xì)胞結(jié)合在一起，從而介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞之間的黏附。E－Cad的胞內(nèi)區(qū)與環(huán)連蛋白（catenins，Cat）結(jié)合，環(huán)連蛋白有α－、β^－、γ－和P120四種，它們相互作用的順序是，E－Cad的胞內(nèi)區(qū)與β^－Cat（或γ－Cat）結(jié)合，β^－Cat再與α－Cat結(jié)合，α－Cat再與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合，P120Cat作用于E－Cad，調(diào)節(jié)黏附分子的聚合和解離。這些黏附分子形成的復(fù)合物是以整體形式發(fā)揮細(xì)胞黏附功能，其中任何一種黏附分子的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，或表達(dá)量的減少都將引起復(fù)合體功能的異常，導(dǎo)致細(xì)胞脫黏附，發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移。

鈣黏蛋白由于它是跨膜蛋白，在細(xì)胞黏附中起著橋梁作用，它的主要生物學(xué)功能就是介導(dǎo)細(xì)胞間的黏附和細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移中有重要作用，有腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移抑制因子的美名。

很多實(shí)驗(yàn)室的研究都發(fā)現(xiàn)許多惡性腫瘤都有E－Cad表達(dá)的減少，例如食管癌、結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌等，由于鈣黏蛋白表達(dá)的減少導(dǎo)致腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。

Bremnes RM等用組織芯片分析了193例Ⅰ～Ⅲ期的NSCLC的標(biāo)本中E－Cad信號(hào)通路的生物學(xué)表現(xiàn)與臨床預(yù)后的意義，在10％、17％、8％、31％和61％的病例中分別觀察到有E－Cad、α－、β^－、γ－和P120Cat膜表達(dá)的缺乏或嚴(yán)重減少，淋巴結(jié)侵襲和轉(zhuǎn)移與E－Cad、γ－Cat表達(dá)水平之間存在反比關(guān)系。

Shibanuma H等用免疫組化技術(shù)分析了81例NSCLC的標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)E－Cad－Cat復(fù)合物表達(dá)水平降低與細(xì)胞的侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在密切關(guān)系。

Retera JMAM等用免疫組化技術(shù)分析了101例NSCLC外科手術(shù)切除的標(biāo)本中的β^－Cat和E－Cad的表達(dá)（免疫染色程度），發(fā)現(xiàn)在原發(fā)瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)中的β^－Cat的免疫染色程度有明顯差別，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移階段存在反比關(guān)系，表明在手術(shù)治療的NSCLC患者中β^－Cat表達(dá)的減少與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后有明顯的相關(guān)性。

鈣黏蛋白表達(dá)減少的原因可能與下列幾個(gè)環(huán)節(jié)有關(guān)：鈣黏蛋白基因的突變、基因表達(dá)調(diào)控異常，包括鈣黏蛋白基因啟動(dòng)子的甲基化異常和轉(zhuǎn)錄抑制。

有研究表明在乳腺癌和家族性胃癌中存在E－Cad基因的突變，并影響了E－Cad的黏附功能。在人乳腺癌、前列腺癌和肝細(xì)胞癌中均發(fā)現(xiàn)E－Cad基因啟動(dòng)子區(qū)域有高度甲基化，使E－Cad表達(dá)水平下降，如Hu XC等在24例原發(fā)性侵襲性乳腺導(dǎo)管癌中發(fā)現(xiàn)有6例患者的E－Cad基因啟動(dòng)子存在高甲基化，而所檢測(cè)的正常皮膚標(biāo)本中的E－Cad基因啟動(dòng)子沒(méi)有1例有甲基化。Kanai Y等用甲基化敏感與不敏感的限制性?xún)?nèi)切酶消化DNA，結(jié)果顯示，慢性肝炎和肝硬化患者的E－Cad基因啟動(dòng)子CpG甲基化發(fā)生率有46％，原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者的E－Cad基因啟動(dòng)子CpG甲基化發(fā)生率有67％。免疫組化分析結(jié)果顯示，59％原發(fā)性肝細(xì)胞癌有E－Cad表達(dá)減少，甲基化與E－Cad表達(dá)下降顯著相關(guān)，因此導(dǎo)致細(xì)胞間的黏附能力下降。

（二）整合素

整合素（integrin）是一種跨膜糖蛋白，由α和β兩個(gè)亞基組成，由它們的胞外部分構(gòu)成配體結(jié)合單位，β亞基的胞內(nèi)部分可以與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合，傳遞細(xì)胞信號(hào)。在細(xì)胞黏附中起主要作用，它中介細(xì)胞黏附到細(xì)胞外基質(zhì)分子上，并與其相互作用，基質(zhì)分子包括膠原、纖連蛋白、層連蛋白（leminin）和玻連蛋白（vetronectin）。整合素等黏附分子形成異源二聚體發(fā)揮作用，它們都是跨膜蛋白，在細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)域較短，受體的多樣性和與配基結(jié)合的多種作用決定于細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，通過(guò)18個(gè)α和9個(gè)β亞基特異性配對(duì)最少形成24種異二聚體家族。

整合素在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中各個(gè)階段的表達(dá)和作用不同，有4種情形：①正常組織和惡性腫瘤中的表達(dá)不同，例如Cambier S等發(fā)現(xiàn)αvβ8在正常氣管上皮中有表達(dá)，在肺癌中卻缺失，將αvβ8導(dǎo)入肺癌或結(jié)腸癌細(xì)胞株可抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。②不同的腫瘤或同一種腫瘤細(xì)胞可表達(dá)不同類(lèi)型的整合素和不同水平的整合素。例如Shimizu H等發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移乳腺癌細(xì)胞α2和β4的表達(dá)都降低，只有轉(zhuǎn)移乳腺癌細(xì)胞同正常乳腺細(xì)胞一樣表達(dá)α5和α6。③同一種整合素在不同的腫瘤中的表達(dá)不同，例如Shimizu報(bào)道β4在乳腺癌細(xì)胞中表達(dá)降低，而Kitajiri S等報(bào)道β4在乳頭狀甲狀腺瘤細(xì)胞中卻表達(dá)增加，并且發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳頭狀甲狀腺瘤中β4的表達(dá)高于沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。④同一種整合素在同一種腫瘤的不同發(fā)展階段表達(dá)不同。