（一）簡要歷史

19世紀(jì)中葉R．Virchow創(chuàng)立細(xì)胞病理學(xué)，至19世紀(jì)70年代，各種骨細(xì)胞的形態(tài)概念已經(jīng)確立，但骨折愈合過程的系統(tǒng)描述始于20世紀(jì)初［1，2］，稍后于倫琴（1895）發(fā)現(xiàn)X線。盡管浩瀚的文獻不斷豐富對骨折愈合的認(rèn)識，到20世紀(jì)70年代，骨折愈合過程仍然主要是形態(tài)學(xué)描述［1，2］，Danis于1947年提出骨折一期愈合的概念［3］，Ilizarov于1969年提出張力－應(yīng)力定律［4］，對骨折愈合的研究及臨床治療產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，但二者都未超出形態(tài)學(xué)的范疇。至20世紀(jì)70年代中期，骨折愈合的分子介質(zhì)機制逐步引起重視［2］。但到目前為止，骨折愈合的細(xì)胞分子事件尚未形成完整的系統(tǒng)理論。理想的細(xì)胞分子事件理論應(yīng)該能對各種形態(tài)現(xiàn)象，如一期愈合、二期愈合、骨延長愈合、植骨愈合、延遲愈合及骨不連等做出盡可能一元化的解釋，并富于推論。20世紀(jì)80年代末，F(xiàn)rost，Hulth均進行了杰出的嘗試［2，5］。

不難看出，骨折愈合的許多概念是歷史的產(chǎn)物，必然受歷史的局限。由于不能從細(xì)胞分子水平解釋骨折愈合，應(yīng)力遮擋效應(yīng)（stress－protection effect）這一概念反映了傳統(tǒng)理論無法解決的矛盾，有時被過分地夸大了它的作用，有時又被完全忽視了它的存在。

（二）基本假說

1．骨折愈合是初始骨痂反應(yīng)的重復(fù)與積累 骨折愈合的形態(tài)現(xiàn)象是細(xì)胞分子事件的宏觀表現(xiàn)，也是其規(guī)律性的具體表現(xiàn)。McKibbin于1978年描述了老鼠截肢殘端的修復(fù)現(xiàn)象［6］。老鼠截肢后的骨殘端也發(fā)生修復(fù)性骨痂反應(yīng)，但由于缺乏遠(yuǎn)端的應(yīng)力刺激，2周后這種骨痂反應(yīng)即停止生長而發(fā)生退化。這種短時的一次性的骨痂反應(yīng)稱為初始骨痂反應(yīng)（primary callus response，PCR）。PCR遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能解釋臨床骨折愈合所需要的漫長時間，因此有人推論，骨折愈合需要一個長期的依賴于骨折遠(yuǎn)端存在的繼發(fā)動力。

很顯然，骨折遠(yuǎn)端并不能提供新的物質(zhì)。因此，最合理的解釋是，骨折近遠(yuǎn)端的相互作用只不過是復(fù)制了損傷反應(yīng)，進而反復(fù)地重復(fù)了PCR。這種繼發(fā)動力在本質(zhì)上與PCR是一致的，并不存在二元的動力。機體的愈合機制盡管復(fù)雜，卻體現(xiàn)了經(jīng)濟節(jié)約的原則，重復(fù)與復(fù)制是生命現(xiàn)象最基本的規(guī)律。

2．骨折愈合是建立在非特異反應(yīng)基礎(chǔ)上的特異性識別過程 骨折修復(fù)生成骨組織而不是肝組織，其中的道理并非想當(dāng)然地簡單。肌腱修復(fù)過程中可以產(chǎn)生骨組織［7］。越來越多的證據(jù)表明，來自血液及血管旁的間充質(zhì)細(xì)胞（mesenchamal cells）在骨折愈合過程中可轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞，而骨組織本身的成骨細(xì)胞及前成骨細(xì)胞是十分有限的［2］。具有多向分化潛能的間充質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化需要一種特異性的識別與激活機制。

Millipore彌散室（millipore diffusion chamber）提供了很好的研究手段，它可以在體內(nèi)培養(yǎng)組織塊，與環(huán)境只有體液營養(yǎng)交換，而沒有細(xì)胞或血管的進入。老鼠跟腱損傷后1周的組織塊在體培養(yǎng)并不會分化出骨組織，但2周以后的組織塊在體培養(yǎng)卻可形成軟骨內(nèi)化骨［8］。這與初始骨痂反應(yīng)（PCR）的形成時間十分地巧合［6，9］，也與免疫過程的識別時間十分地巧合。據(jù)此可以推論損傷的肌踺未經(jīng)過充分的體內(nèi)識別時間則不能形成骨組織，PCR的識別過程至少需1周的時間。肌腱修復(fù)過程發(fā)生異位骨化現(xiàn)象是因為二者起源相近［8］。

骨折愈合與軟組織傷口愈合的最初反應(yīng)是一樣的，血小板因子可能是一系列細(xì)胞分子事件的啟動者［10］。最初的反應(yīng)是非特異的，只是提供血管生成反應(yīng)及把各種細(xì)胞招集到事件發(fā)生地，直到這時識別細(xì)胞才知道發(fā)生了什么，并啟動特異性的修復(fù)活動。因此，非特異性炎癥反應(yīng)是特異性修復(fù)活動的前提，抑制炎癥反應(yīng)的藥物，如吲哚美辛，可影響骨折愈合［5］。每一次微損傷不但復(fù)制了PCR，也復(fù)制了非特異性炎癥反應(yīng)。

3．骨改建是骨折愈合過程的生理回歸 Frost于1973年提出的基本多細(xì)胞單位（Basic multicellular units，BMU）理論已廣為接受［11］，BMU介導(dǎo)的骨改建過程必然導(dǎo)致新骨形成。但根據(jù)Wolf定律，骨骼的力學(xué)適應(yīng)機制是，在力線經(jīng)過的部位以新骨形成為主，而在非力線部位，如多余的骨痂，輕度的愈合后畸形等，則以骨吸收為主。唯一合理的解釋是BMU介導(dǎo)的骨改建主要發(fā)生在力線經(jīng)過的部位，而且是一個放大的過程，即其新骨形成要多于改建前。否則，這樣一個過程毫無生物學(xué)意義。

20世紀(jì)90年代，F(xiàn)rost強調(diào)骨改建（remodeling）只能維持或降低骨量，而不能增加骨量［12］，并提出了骨塑型（modeling）學(xué)說［13］。但骨塑型學(xué)說仍缺乏充分的細(xì)胞形態(tài)學(xué)證據(jù)。確切的事實表明，骨塑型最活躍的時期，即哺乳動物的幼年期，也是骨改建最活躍的時期［14］。骨塑型可能是骨改建等過程的宏觀表現(xiàn)，而不是一個獨立的過程。Frost骨塑型學(xué)說的一個很大的缺欠在于只強調(diào)了成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的作用，卻忽視了骨細(xì)胞（osteocyte）在骨量平衡機制（bone mass homeostasis）中的作用。而骨細(xì)胞在骨組織中占細(xì)胞數(shù)量的90%以上。

據(jù)此，BMU介導(dǎo)的骨改建與骨折愈合的初始骨痂反應(yīng)（PCR）也存在著相似之處。二者都可產(chǎn)生“剩余價值”，即放大的成骨作用，其參與的細(xì)胞也十分相似。骨折愈合部位存在著豐富的巨噬細(xì)胞［5，9］，這一現(xiàn)象始終未引起足夠的重視。巨噬細(xì)胞與破骨細(xì)胞可能起源于同一類細(xì)胞，這類細(xì)胞在抗原提呈與信號傳遞方面的生物學(xué)意義要遠(yuǎn)比其吞噬清除功能更為重要。破骨細(xì)胞啟動了BMU［11］，據(jù)此有理由推論，正是這類細(xì)胞的活動決定了骨改建與骨修復(fù)的特異性，即這類細(xì)胞的吞噬過程實際上是提取特異性信號的抗原處理過程。在其他組織的修復(fù)過程中，這類細(xì)胞也可提供啟動性信號［5］。這樣，骨折愈合的病理過程與骨改建的生理過程存在著天然的回歸聯(lián)系。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的大量事實已說明，任何病理機制都以生理機制為基礎(chǔ)。

4．骨吸收是一個不伴新骨形成的獨立過程 既然BMU介導(dǎo)的骨改建是一個放大的新骨形成反應(yīng)，必然存在一個與之相平衡的骨吸收過程。這個過程發(fā)生在肢體制動，各種肢體廢用及非力線經(jīng)過的部位，如多余的骨痂部位。這是一個非特異的無新骨形成的過程，其細(xì)胞機制尚不清楚。遺傳性疾病為骨硬化癥提供了一個很好的研究模型。已經(jīng)證實這種疾病的成骨機制是正常的，因此，大量的研究把病因定位于破骨細(xì)胞的骨吸收異常［15］。但這種學(xué)說有三點缺陷：一是在動物模型中，破骨細(xì)胞的數(shù)量可以增多、正?；驕p少。二是難以解釋以破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨改建功能正常。三是正常骨組織中很難發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞但并不存在骨吸收異常。

在有關(guān)骨組織的研究中，骨細(xì)胞是數(shù)量最大但又最受冷落的細(xì)胞群體。有證據(jù)表明，骨細(xì)胞最適于執(zhí)行骨吸收功能。Belonger于1969年提出骨細(xì)胞性骨溶解（osteocytic osteolysis）的概念［16］，表現(xiàn)為骨陷窩擴大，并能對甲狀旁腺激素（PTH）做出反應(yīng)。骨細(xì)胞表面有大量小管伸入骨基質(zhì)中，其形態(tài)和數(shù)量均有利于執(zhí)行骨鹽代謝功能，有利于對全身或局部的刺激做出反應(yīng)。用骨細(xì)胞性骨溶解的概念完全可以解釋骨硬化癥及骨改建放大作用的平衡。許多實驗已證明，鍛煉可以強化骨組織，而且是目前唯一被證實的增強骨化的有效方法。用BMU的放大作用很容易解釋這一現(xiàn)象。

生物電現(xiàn)象與骨折愈合及骨改建有肯定的聯(lián)系［1］，但毫無疑問，骨折愈合與骨改建是細(xì)胞的結(jié)果，生物電是細(xì)胞活動的伴隨現(xiàn)象。

（三）基本推論

推論一 一期愈合是一種低動力的愈合方式，它更多的是一種形態(tài)現(xiàn)象而不是一種愈合理論。這已為越來越多的作者所接受［6，2］。

推論二 骨延長愈合是一種高效的愈合方式，但并不是一種新的愈合機制。盡管許多作者認(rèn)為骨延長的骨生成機制與骨折愈合不同［17，4］，但二者具有相同的細(xì)胞分子基礎(chǔ)則顯而易見，其起點和終點亦相同［18］。細(xì)胞分子事件的表現(xiàn)形式可因外因條件而差異，一期愈合也是如此。Hulth認(rèn)為骨延長意味著在一個封閉的空間里對初始骨痂持續(xù)不斷的再骨折［5］。骨延長已超出了進化的范疇，很難想象生物體要為骨科醫(yī)師創(chuàng)造或保留一種特殊的愈合機制。

推論三 自體骨移植可以提供放大的成骨作用，這是臨床植骨愈合的前提。其啟動機制與骨折愈合相同。有實驗支持移植骨可提供成骨細(xì)胞［19，20］，但問題在于這些細(xì)胞究竟發(fā)揮多大作用。骨松質(zhì)容易再血管化，而再血管化是啟動愈合機制的前提。

推論四 骨不連是相對的，可以通過適當(dāng)操作不需植骨重新啟動骨愈合。這已為實踐所證明［21，22］。

推論五 骨不連的原因主要有三點：一是不能重復(fù)有效的初始骨痂反應(yīng)（PCR），如骨缺損、過牽、應(yīng)力遮擋等。二是識別障礙，如軟組織介入，纖維組織形成，滑液形成等。三是不應(yīng)期再損傷，如固定不可靠，過量異?；顒?。修復(fù)細(xì)胞似乎并不能直接辨別壓力、張力或剪力，Ilizarov的實驗工作有力地否定了壓應(yīng)力促進骨折愈合，而張應(yīng)力妨礙骨折愈合的觀點［4］。

推論六 應(yīng)力遮擋效應(yīng)的核心是降低了骨折間隙的愈合動力，從而延遲骨折愈合。一期愈合是應(yīng)力遮擋的具體表現(xiàn)。應(yīng)力遮擋的主要效應(yīng)部位在骨折間隙，它使骨折間隙的彈性降低。即使在沒有介入性固定的時候也可以發(fā)生應(yīng)力遮擋。主要有兩種情況：非解剖復(fù)位本身即可降低骨折間隙彈性而產(chǎn)生遮擋。雙骨折先愈合的一方可以妨礙另一方的愈合，如腓骨遮擋，腓骨切斷術(shù)仍為治療脛骨骨不連可以選擇的術(shù)式之一［2］。可以把這兩種情況稱為自身應(yīng)力遮擋（圖4－28）。

圖4－28 （1）解剖復(fù)位，骨折間隙為彈性空間；（2）孔形骨缺損，形成應(yīng)力保護空間；（3）非解剖復(fù)位，骨折間隙彈性降低，形成自身遮擋

推論七 理想的骨折固定方法應(yīng)符合彈性固定原則，使骨折間隙具有一定主動或被動的可操作性，從而有利于重復(fù)初始骨痂反應(yīng)（PCR）。

推論八 骨折愈合怎樣啟動就怎樣結(jié)束。當(dāng)骨折愈合強度達到或接近正常，不足以產(chǎn)生初始骨痂反應(yīng)（PCR），骨折愈合的動力就消失了，骨折愈合的病理過程就轉(zhuǎn)變?yōu)楣歉慕ǖ纳磉^程。

推論九 骨組織存在一種特異性修復(fù)抗原，在正常情況下不發(fā)揮作用，而在損傷或骨改建時引發(fā)特異性修復(fù)反應(yīng)。肌腱損傷后可發(fā)生異位成骨現(xiàn)象，可能因為二者起源相近［8］。BMP在骨修復(fù)中的確切地位有待于進一步探討。

（四）結(jié)語

Hunt把傷口愈合定義為“信號與反應(yīng)的持續(xù)系列”，他呼吁應(yīng)盡快完成由形態(tài)概念向細(xì)胞分子事件概念的過渡。否則，“人類傷口愈合研究將徘徊在機遇之門之外”［10］。骨折愈合也是間斷事件的連續(xù)組合，傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)概念及分期已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能適應(yīng)臨床及科研的需要，甚至在某種程度上束縛了人們的思維。

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