美國E．D Thomas在1958年進(jìn)行第一例骨髓移植（bone marrow transplantation，BMT），最初主要是應(yīng)用于白血病等惡性腫瘤，但成功率低、進(jìn)展慢。隨后BMT亦開始應(yīng)用于一些嚴(yán)重非癌癥病種，如再生障礙性貧血及先天性免疫缺乏癥等。人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的研究是BMT能廣泛開展的重要因素。準(zhǔn)確詳細(xì)的HLA檢查能讓骨髓配型找到最合適的供者。過去數(shù)十年，發(fā)達(dá)國家的家庭人口減少，每個(gè)家庭子女?dāng)?shù)目只有1～2名，這令同胞移植的機(jī)會(huì)大大減低。非血緣無關(guān)供者骨髓庫最先在英國成立（anthony nolan foundation），各西方國家亦相繼成立國家骨髓庫，最大的是美國國家骨髓供者庫（National Marrow Donor Program，NMDP）。最近10年，我國的中華骨髓庫發(fā)展很快，已有100多萬志愿者登記并做HLA檢查。全球化的進(jìn)展亦包括各個(gè)國家的骨髓庫，在一個(gè)世界性組織的協(xié)調(diào)下，成員國的骨髓庫供者HLA數(shù)據(jù)可以互相尋找，對(duì)需要進(jìn)行移植的患者提供一個(gè)龐大的骨髓庫，能成功找到合適供者的機(jī)會(huì)大大提高。

骨髓移植是較熟悉的名詞，超過40年歷史，現(xiàn)今移植方法較以前多，骨髓移植只是造血干細(xì)移植的其中一種，故現(xiàn)較多用“造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）”一詞。移植是將器官或組織移入患者體內(nèi)，讓器官或組織能在患者體內(nèi)正常工作，如果器官是取自他人，便稱為“異體移植”（allogeneic transplant），如果是從患者本身體內(nèi)預(yù)早取出的器官或組織，在經(jīng)過一段時(shí)間儲(chǔ)藏后，再放回患者體內(nèi)，便稱“自體移植”（autologous transplant）。實(shí)體性器官移植是一種手術(shù)，如腎、心或肝移植，患者需要接受開刀手術(shù)，將患者有病的器官切除，再將一個(gè)健康的器官放回完來的位置上。但造血干細(xì)胞的植入過程不需開刀，干細(xì)胞移植與平常輸血差不多，只需經(jīng)過血管滴入，干細(xì)胞便會(huì)如老馬識(shí)途般返回骨髓內(nèi)（homing）。

一、造血干細(xì)胞移植種類

造血干細(xì)胞移植主要有3種，即骨髓移植、外周血干細(xì)胞移植和臍血移植。造血干細(xì)胞是原始的細(xì)胞，可發(fā)展成多種不同的血細(xì)胞，包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板。在正常的情況下，造血干細(xì)胞主要是在骨髓內(nèi)，故最早的移植是在骨髓中抽取造血干細(xì)胞進(jìn)行移植，即“骨髓移植”。多在盆骨髂嵴抽取骨髓進(jìn)行移植，每次用針筒抽數(shù)毫升骨髓，總量視乎患者的體重，一般是患者每千克體重需15ml骨髓。因需重復(fù)性插針，采髓過程需0．5～1h，所以采集骨髓會(huì)在全身麻醉下進(jìn)行，捐髓者一般只需休息一兩天便可回家，恢復(fù)正常工作或上學(xué)。平常外周血只有極少數(shù)量造血干細(xì)胞流通，不能夠采集足夠數(shù)量進(jìn)行一次移植，因此采集外周血干細(xì)胞必須先給捐贈(zèng)者注射4～5d白細(xì)胞刺激因子（GCSF），刺激骨髓制造大量造血干細(xì)胞，部分流入血液，經(jīng)采集后的干細(xì)胞數(shù)量便可足夠做一次移植，稱為“外周血干細(xì)胞移植”（peripheral blood stem cell transplantation，PBSCT）。另一種造血干細(xì)胞移植方法是“臍血移植”（umbilical cord blood transplantation，UCBT），亦稱“胎盤血移植”（plancental blood transplantation，PBT），出生時(shí)胎兒的血液有較多造血干細(xì)胞運(yùn)行，而胎盤是一個(gè)含血量頗大器官，胎盤內(nèi)血液有豐富干細(xì)胞數(shù)量，收集到的胎盤血可達(dá)100多毫升，干細(xì)胞的數(shù)量可夠一個(gè)兒童或者成年人進(jìn)行移植。收集胎盤血的方法是在嬰兒出生后，將針插入臍帶的血管收集臍血即收集胎盤血。

二、造血干細(xì)胞移植的治療原理及過程

需要接受血干細(xì)胞移植的患者，其骨髓可能為病態(tài)，如白血病或再生障礙性貧血，移植是替患者換上一套健康的造血系統(tǒng)（即骨髓）。輸入異體血干細(xì)胞前，患者需先接受為期數(shù)天的極強(qiáng)治療，強(qiáng)化療或加上全身放療，稱為預(yù)處理治療（conditioning），抑制患者免疫系統(tǒng)，讓患者能接受外來造血干細(xì)胞，如患者是癌癥患者，預(yù)處理亦將體內(nèi)剩余癌細(xì)胞清除，減低患者移植后復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)。預(yù)處理治療可以單用數(shù)種化療藥物的組合，或化療加全身放射治療（total body irradiation，TBI）3～4d，至于采用何種方法，則按患者的病情及以前曾接受了何種治療而定。輸入供者造血干細(xì)胞后，供者干細(xì)胞在患者體內(nèi)植入，會(huì)產(chǎn)生一套新骨髓系統(tǒng)，同時(shí)供者白細(xì)胞也可能發(fā)揮移植物抗白血病作用（graft-versus leukaemia，GVL），可幫助徹底清除癌細(xì)胞而達(dá)到治愈。

自體干細(xì)胞移植是以患者預(yù)先儲(chǔ)存的干細(xì)胞作移植，主要用于一些晚期實(shí)體瘤，以4期神經(jīng)母細(xì)胞瘤最常應(yīng)用。因干細(xì)胞采自患者自身，故干細(xì)胞可能受癌細(xì)胞污染機(jī)會(huì)較高。大多中心都采集外周血干細(xì)胞，較少進(jìn)行骨髓采集。亦有在采集后對(duì)干細(xì)胞做凈化（purging）以減低癌細(xì)胞污染，如做CD34純化，因大多數(shù)實(shí)體瘤并不表達(dá)CD34，亦有采用對(duì)腫瘤特異抗體做體外清除。但上述凈化的功效尚未得到肯定。

三、何種疾病需要造血干細(xì)胞移植治療

并非所有癌癥都需要造血干細(xì)胞移植，是否需要移植治療，最重要的標(biāo)準(zhǔn)是與常規(guī)治療的效果作比較，如移植能夠明顯提高治愈機(jī)會(huì)，便考慮以移植做治療。雖是同一種癌癥（如急性白血?。行┗颊哂泻懿畹念A(yù)后因素，以化療治愈機(jī)會(huì)明顯較移植低，可考慮采用移植。移植的急性并發(fā)癥一般較化療高，并發(fā)癥的病死率亦較常見，但移植后的復(fù)發(fā)率較低，長(zhǎng)遠(yuǎn)的效果較佳。

白血病是兒童造血干細(xì)胞移植最常見的病種，隨著化療和靶向治療進(jìn)展，HSCT在兒童白血病中的作用也在發(fā)生變化。兒童異基因HSCT最常見的適應(yīng)證是預(yù)后不良的急性淋巴細(xì)胞性白血病（ALL），其次為預(yù)后不良的急性髓細(xì)胞性白血病（AML）。引入格列衛(wèi)（伊馬替尼）治療慢性髓細(xì)胞性白血病（CML）后，CML已經(jīng)多不馬上進(jìn)行HSCT。此外，HSCT的指征也受當(dāng)?shù)刂委熜Ч挠绊憽Ｒ韵率且恍┹^常以移植治療的癌癥。

（一）白血病及淋巴瘤

1．急性淋巴細(xì)胞白血病 ALL是最常見兒童癌癥，近年治愈率不斷提高，化療治愈率有70%～80%，故大多數(shù)患者均不會(huì)在第一次緩解時(shí)（CR1）進(jìn)行移植，只限于非常高危的患者CR1時(shí)移植。復(fù)發(fā)患者也不一定要做移植。HSCT的指征取決于疾病狀態(tài)（第一次或第二次緩解）、危險(xiǎn)因素如細(xì)胞遺傳學(xué)改變，和對(duì)早期治療的反應(yīng)，見表22-1。

（1）CR1移植指征：這些非常高?；颊撸瑧?yīng)少于10%。

①Ph陽性：以往Ph陽性預(yù)后很差，5年EFS低于25%，尤其是潑尼松反應(yīng)不好，差不多沒有存活，故一般都提議在CR1進(jìn)行HSCT，包括非血緣移植，5年EFS為50%。最近美國COG研究以化療加上伊馬替尼，初步3年EFS可以達(dá)到80%，但長(zhǎng)遠(yuǎn)效果還需要較長(zhǎng)時(shí)間追蹤。因病例少和隨訪時(shí)間短，現(xiàn)在還不知道該用何種劑量和多長(zhǎng)時(shí)間，需要作更多研究。如有合適同胞供者，很多中心還是提議在CR1時(shí)進(jìn)行移植，但是否作非血緣供者移植則有爭(zhēng)論。

②嬰兒ALL：t（4；11）或MLL基因重組陽性預(yù)后差，MLL基因重組5年存活率（OS）及EFS為50．8%及38．6%，而MLL基因無重組者5年OS和EFS達(dá)95．5%。國際嬰兒急淋99方案，高危組為6個(gè)月以下，白細(xì)胞＞300×109／L，或潑尼松反應(yīng)差，而同時(shí)有MLL重組，此組EFS＜20%，故可考慮在緩解后CR1進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，包括進(jìn)行非血緣供者移植。最近Interfant 99研究方案也肯定HSCT對(duì)高危組效果。

③誘導(dǎo)緩解失?。涸?～5周標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)緩解化療后仍不能達(dá)至緩解者預(yù)后差，即使再經(jīng)強(qiáng)化療達(dá)至CR1者，5年的EFS只有26%。故大多中心均將緩解失敗作為CR1移植指征，但移植前必需達(dá)至CR1，不能CR者而仍強(qiáng)行移植，在移植后差不多全都復(fù)發(fā)。在CR1后進(jìn)行移植，5年EFS為56%。

④早期反應(yīng)不佳：如D8潑尼松反應(yīng)差＋T細(xì)胞型，化療后復(fù)發(fā)率49．3%而DFS 45%。而HSCT的復(fù)發(fā)率低（34．2%），5年DFS達(dá)62．7%，如有同胞供者，可考慮進(jìn)行移植。

⑤其他：微量殘留白血?。∕RD）在治療3個(gè)月后陽性，初治后3～4個(gè)月，MRD的檢測(cè)成為預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的重要因素，并已經(jīng)納入部分化療方案中，5年EFS為50%，復(fù)發(fā)率35%，可考慮CR1進(jìn)行移植。

（2）復(fù)發(fā)移植指征：早期骨髓復(fù)發(fā)如再用化療醫(yī)治，治愈機(jī)會(huì)低，移植是較有效的治療方法。原低危ALL晚期骨髓復(fù)發(fā)（診斷后＞30～36個(gè)月）或髓外復(fù)發(fā)者化療與移植療效相當(dāng)，故多先以化療治療。BFM的復(fù)發(fā)研究中，51%復(fù)發(fā)發(fā)生在診斷30個(gè)月后，化療的EFS為45%。32%病例復(fù)發(fā)在診斷后18～30個(gè)月，化療的EFS為26%，而非常早期復(fù)發(fā)本（診斷＜18個(gè)月）約17%病例，但化療的EFS只有15%。T細(xì)胞型骨髓復(fù)發(fā)化療的EFS只有10%，而Ph復(fù)發(fā)化療EFS僅8%。BFM組按上述預(yù)后因素將復(fù)發(fā)患者分成4組。在診斷30個(gè)月后單純髓外復(fù)發(fā)為S1組，只需化療及局部治療如放療，此組EFS為75%，采用骨髓移植并無優(yōu)勝。診斷30個(gè)月內(nèi)髓外復(fù)發(fā)或30個(gè)月后骨髓復(fù)發(fā)為S2組，EFS為36%～53%，早期MRD對(duì)預(yù)后有重要意義，緩解治療后MRD＜10-3，EFS可接近90%，MRD陽性的EFS只有46%，故MRD陽性可考慮做骨髓移植。MRD的重要性在COG研究有類似結(jié)果。早期骨髓復(fù)發(fā)為S3（18～30個(gè)月）及S4（＜18個(gè)月）組，采用化療治療的EFS＜10%，若采用骨髓移植的EFS較佳，30%～35%。

（3）二次緩解或以上（≥CR2）移植指征：①初診后30～36個(gè)月內(nèi)骨髓復(fù)發(fā)或骨髓并髓外復(fù)發(fā)；②T-ALL復(fù)發(fā)；③t（4；11）或t（9；22）患兒復(fù)發(fā)。

2．急性髓性白血?。ˋML）

（1）AML第一次緩解（CR1）：隨著化療改善，整體約50%AML患者可達(dá)長(zhǎng)期DFS。多個(gè)大型研究肯定一些預(yù)后因素，對(duì)是否需在CR1階段作移植有指導(dǎo)作用。t（15；17）M3在維A酸配合化療的治療效果甚佳，＞80%DFS已是公認(rèn)，故現(xiàn)今不會(huì)將M3納入移植指征。其他染色體如t（8；21）及inv（16）亦有較佳預(yù)后，化療可達(dá)DFS 73%，故公認(rèn)不需在CR1階段進(jìn)行HSCT。反之5號(hào)或7號(hào)單倍體、復(fù)雜染色體轉(zhuǎn)變或FLT3IDT等預(yù)后較差，DFS只有約30%，故大多數(shù)中心均提議在CR1進(jìn)行移植。

表22-1　急性淋巴細(xì)胞白血病移植指征

約50%患者未有上述的染色體轉(zhuǎn)變，這些患者是否需在CR1移植，或以何種移植方法（同胞相合移植、自體移植、非血緣供者移植），仍有爭(zhēng)議。CCG2891研究顯示同胞移植比自體移植或化療有較佳生存率（70%vs 54%，57%）及無病生存率（60%vs 48%，53%）。自體移植比化療并無優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)在大多數(shù)中心已停止自體移植治療AML。英國MRC AML 10研究顯示同胞移植比化療有較佳DFS（70%vs 46%），但患者復(fù)發(fā)后以移植作為拯救治療，最終總生存率并無分別。早期以非血緣供者移植，因GVHD較嚴(yán)重而移植相關(guān)病死率高，有些報(bào)道CR1進(jìn)行非血緣供者移植的DFS只有33%，所以很多中心在CR1時(shí)不考慮進(jìn)行非血緣HSCT。但近年HLA配型改善及支持治療優(yōu)化，有報(bào)道同胞與非血緣移植的效果十分相近，這些中心亦包括非血緣供者作為CR1移植的選擇。移植后一般白血病復(fù)發(fā)較低，與移植物抗白血?。℅VL）有關(guān)，但移植后亦有較高的治療相關(guān)死亡率。

（2）AML復(fù)發(fā)及第二次緩解（CR2）：誘導(dǎo)未能緩解（占新診斷患者5%～10%）或復(fù)發(fā)的患兒，化療效果不好，生存率＜25%，多數(shù)移植中心推薦HSCT。約40%患者CR后復(fù)發(fā)，＞50%經(jīng)化療再誘導(dǎo)緩解治療，可達(dá)CR2，但CR2時(shí)間一般很短，在數(shù)個(gè)月內(nèi)會(huì)再次復(fù)發(fā)，故應(yīng)盡早安排做HSCT。CR2移植的DFS約為50%，供者包括同胞、非血緣骨髓或臍血，效果并無明顯分別。一些研究顯示復(fù)發(fā)患兒CR1時(shí)間長(zhǎng)（＞1～1．5年）再次化療預(yù)后較好，生存率達(dá)到40%；而CR1時(shí)間短者預(yù)后差，生存率＜10%。早期復(fù)發(fā)的AML有指征使用不全相合或半相合HSCT。

3．慢性粒細(xì)胞性白血?。–ML） 兒童期CML不常見，HSCT仍是目前唯一治愈CML治療手段。在伊馬替尼常規(guī)使用前，HSCT適用于所有患者，是兒童期CML的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。HSCT后兒童期CML的10年總生存率約為70%。慢性期1年內(nèi)做HSCT可提高無復(fù)發(fā)生存率。德國最近報(bào)道176例兒童CML進(jìn)行HSCT的效果，其中158例為慢性期，9例加速期，9例急變期，預(yù)處理方案采用全身照射或白消安并無分別。41例同胞移植的5年存活率為87%，71例非血緣全相合供者移植為52%。在慢性期診斷后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行HSCT與7～12個(gè)月及＞12個(gè)月的比較，5年存活率較佳（分別為74%、62%、62%）。5年的復(fù)發(fā)率為20%。

引入伊馬替尼及其他激酶抑制藥治療后，大部分患者已能長(zhǎng)時(shí)間以藥物有效控制，甚或達(dá)至分子生物學(xué)緩解，存活期亦大大增長(zhǎng)，1年內(nèi)分別有95%和76%的CML患兒可達(dá)血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解，而主要分子學(xué)指標(biāo)緩解率為57%。慢性期患兒使用伊馬替尼治療，54個(gè)月時(shí)無進(jìn)展生存率達(dá)93%。多數(shù)CML患兒可耐受伊馬替尼，HSCT能達(dá)至長(zhǎng)遠(yuǎn)無病存活，但HSCT治療相關(guān)死亡率較高，達(dá)17%～31%，高?；颊吒_(dá)50%～70%，移植的危險(xiǎn)因素為：①急變期或加速期；②＞20歲；③診斷＞1年；④非血緣或非全相合近親供者。在西方國家伊馬替尼是新診斷CML患兒的一線用藥，HSCT只用于伊馬替尼治療失敗、或估計(jì)對(duì)伊馬替尼反應(yīng)不好的CML患兒做搶救性治療。伊馬替尼需長(zhǎng)期使用，費(fèi)用甚高，尚未肯定能否停止治療，而在兒童中長(zhǎng)期使用伊馬替尼，是否有未知不良反應(yīng)，有報(bào)道可能對(duì)骨骼生長(zhǎng)有影響。HSCT好處是一次性治療，但風(fēng)險(xiǎn)較高，移植相關(guān)死亡是一重要考量的因素，但在兒童及早期慢性期出現(xiàn)并發(fā)癥死亡機(jī)會(huì)較低，在經(jīng)濟(jì)條件較差的患兒，HSCT的費(fèi)用低于長(zhǎng)期使用伊馬替尼維持治療，所以一些中心亦考慮同胞相合供者HSCT做一線治療。

HSCT治療CML，該處理方案大多采用非放療方案，白消安加環(huán)磷酰胺是最常用的預(yù)處理方案，非血緣供者移植一般加入ATG。干細(xì)胞多采用骨髓或外周血干細(xì)胞，研究顯示以非血縁臍血移植的植入率低，可能與干細(xì)胞數(shù)少有關(guān)，故大多數(shù)中心不建議以臍血進(jìn)行移植。除預(yù)處理方案的大劑量化療清除癌細(xì)胞外，移植物抗白血?。╣raft versus leukemia，GVL）在CML亦是重要治療手段。若患者在移植后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，可考慮供者淋巴細(xì)胞輸注（donor lymphocyte infusion，DLI），通過免疫途徑清除CML細(xì)胞，64%患者可再次獲得緩解，長(zhǎng)期無病存活率（DFS）可達(dá)60%，而加速期或急變期者，DFS只達(dá)20%。但DLI可以引起嚴(yán)重移植物抗宿主病，亦有出現(xiàn)造血功能抑制。移植后復(fù)發(fā)亦可以用伊馬替尼治療。

4．幼年型粒單細(xì)胞性白血病（JMML） JMML兒童期罕見，僅占兒童白血病2%～3%。造血干細(xì)胞移植是唯一有效治療JMML的方法，化療對(duì)JMML一般作用不大，強(qiáng)烈化療并無確實(shí)療效，少數(shù)患者能達(dá)至緩解，但緩解期一般不長(zhǎng)，且不良反應(yīng)大，兒童MDS工作組建議強(qiáng)化療應(yīng)只用于移植前作為預(yù)處理的部分，不應(yīng)廣泛使用。美國兒童癌病協(xié)作組（CCG）曾做過一項(xiàng)大型研究，90例JMML患者接受強(qiáng)化療，若有HLA相合親屬供者在緩解后進(jìn)行移植，研究結(jié)果為緩解率58%，而6年存活率31%，與其他一些不做強(qiáng)化療而直接進(jìn)行移植的報(bào)道比較并無優(yōu)勢(shì)。目前推薦使用異基因HSCT治療JMML，故多數(shù)中心在診斷后盡快找尋HSCT供者，而不做大劑量強(qiáng)化療。近來的研究顯示親緣性和無關(guān)供者HSCT的5年EFS分別為55%和49%。HSCT前采用何種化療方案、是否做脾切除、細(xì)胞遺傳學(xué)異常的類型似乎與預(yù)后無關(guān)。

歐洲及日本的較大樣本病例報(bào)道，約50%JMML患者可通過移植治愈。預(yù)處理方案大多采取非放療方案，白消安、環(huán)磷酰胺和美法侖是較常用的預(yù)處理方案。同胞供者與非血緣相合供者的移植效果相近，5年EFS為55%與49%，而非血緣臍血移植是另一選擇，歐洲血液骨髓移植會(huì)報(bào)道42例非血緣臍血移植，2年EFS為42%。非相合近親移植個(gè)案不多，成效未知。移植物抗白血病對(duì)JMML移植的成效有重要影響。有報(bào)道當(dāng)移動(dòng)后早期復(fù)發(fā)，在撤除免疫抑制藥后，可以清除癌細(xì)胞而達(dá)至緩解。減低或縮短移植物抗宿主?。℅VHD）的預(yù)防免疫抑制藥的應(yīng)用，或能有效增強(qiáng)抗白血病能力，有個(gè)案采用供者白細(xì)胞輸注治療復(fù)發(fā)，但與CML不同，大多均不成功。亦有報(bào)道復(fù)發(fā)后進(jìn)行第二次移植，部分患者在移植后治愈。

5．繼發(fā)性白血?。╯econdary leukemia） 繼發(fā)性白血病主要包括兩類非原發(fā)性白血病，一類為骨髓異常增生綜合征（MDS）轉(zhuǎn)化的AML，包括一些有遺傳性骨髓病，如凡可尼貧血癥。另一類為治療相關(guān)性白血?。╰herapy-related leukemia，t-L），患者曾接受化療、放療或接觸一些特別的環(huán)境因素。t-MDS-AML預(yù)后一般較差，50%t-MDS在短時(shí)間內(nèi)急變?yōu)锳ML?；煵荒芫S持長(zhǎng)期緩解，異基因造血干細(xì)胞移植是較徹底治愈手段。t-MDS患者可直接進(jìn)行HSCT，t-AML患者在接受化療達(dá)至完全或部分緩解后，應(yīng)盡快安排接受移植。染色體異常影響化療的反應(yīng)，若有-5，-7染色體，化療效果一般較差。預(yù)后好的染色體轉(zhuǎn)變?nèi)鐃（15；17），t（8；20），inv（16），及前期并未有MDS的患者，誘導(dǎo)化療緩解率可達(dá)79%，而-5，-7染色體只有14%緩解率。繼發(fā)性APL的預(yù)后與原發(fā)APL在CR及存活方面無分別。繼發(fā)AML有11q23異常者，預(yù)后較原發(fā)11q23差，CR率只有42%（vs 77%）。供者可為HLA相合同胞，非血緣供者，亦可考慮半相合近親供者。西雅圖移植中心報(bào)道99例t-MDS／AML移植，原發(fā)第一癌癥包括33例HD、12例NHL、5例ALL，移植前狀況為51例AML、15例RAEBT、19例RAEB、12例RA，供者為同胞5例，非血緣供者34例及半相合近親8例。移植后復(fù)發(fā)率28%，死亡原因有感染18例、器官衰竭17例、GVHD7例、出血4例。6年的存活率僅12%，而早期MDS（RA）的效果最好，12例中有7例為長(zhǎng)期存活，指示t-MDS應(yīng)盡早安排移植。與原發(fā)MDS／AML的移植比較，t-MSD／AML的移植相關(guān)死亡率較高。

6．兒童骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS） 難治性血細(xì)胞減少（refractory cytopenia，RC）是兒童MDS最常見一類，約占50%。MDS在RC階段而并無7號(hào)單體或其他復(fù)雜細(xì)胞遺傳學(xué)異常，可進(jìn)行觀察治療，需要時(shí)輸注紅細(xì)胞或血小板，早期骨髓功能失敗或與T細(xì)胞抑制骨髓造血有關(guān)，免疫抑制治療亦可試用于MDS。當(dāng)病情進(jìn)展至晚期者需考慮干細(xì)胞移植，RAEB與RAEB-T是否需先以強(qiáng)烈化療治療仍有爭(zhēng)論，歐洲EWOGMDS研究結(jié)果提示，在移植前做強(qiáng)烈化療并沒有增高存活率，故建議不需AML誘導(dǎo)緩解治療而直接進(jìn)行移植。RC患者若有7號(hào)單體或其他復(fù)雜細(xì)胞遺傳學(xué)異常，進(jìn)展至晚期MDS概率高，故應(yīng)考慮及早找尋骨髓供者以安排HSCT。干細(xì)胞來源可選擇骨髓、外周血干細(xì)胞或臍血。預(yù)處理方案為白消安16mg／kg、環(huán)磷酰胺120mg／kg、美法侖140mg／kg，非血緣供者移植大多加入ATG。同胞相合或一位點(diǎn)近親不相合供者，與非血緣相合供者的移植效果相近。若有同胞相合供者而RC是正常細(xì)胞遺傳學(xué)者，亦可考慮以減低強(qiáng)度（非清髓性）預(yù)處理方案進(jìn)行，以減少移植相關(guān)并發(fā)癥及死亡率。移植相關(guān)病死率為15%～25%。5年白血病復(fù)發(fā)率約25%，而5年的EFS為60%（同胞供者）和40%（非血緣供者）。

7．非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）及霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HD） 兒童NHL及HD的預(yù)后一般較佳，以化療治療EFS超過75%。即使是第4期等晚期NHL／HD，強(qiáng)力化療亦能達(dá)到較好效果，故不提議在CR1時(shí)進(jìn)行HSCT。不能達(dá)致完全緩解或復(fù)發(fā)等病例，預(yù)后甚差，故大多數(shù)中心均提議進(jìn)行HSCT。至于以自體或異基因移植較佳，尚未有明確數(shù)據(jù)，需進(jìn)行移植的上述病例少，難以做對(duì)照研究。復(fù)發(fā)時(shí)骨髓有淋巴瘤細(xì)胞浸潤時(shí)，采集骨髓或外周血干細(xì)胞（PBSC）時(shí)，癌細(xì)胞污染干細(xì)胞機(jī)會(huì)較高，較多中心傾向于異基因移植。而復(fù)發(fā)為局部性時(shí)，較多采用自體外周血干細(xì)胞移植。預(yù)處理方案以純化療為主，較常用的有CBV（環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、依托泊苷、VP-16），BEAM（卡莫司汀、VP-16、阿糖胞苷、美法侖Melphalan）等，在復(fù)發(fā)位置是否加上局部放療效果較難評(píng)估。T-細(xì)胞淋巴瘤有骨髓復(fù)發(fā)者，情況與T-ALL復(fù)發(fā)相近，故大多以全身放療（TBI）為基礎(chǔ)的預(yù)處理，而傾向以異基因移植。HD的骨髓復(fù)發(fā)少，大多數(shù)報(bào)道均是自體PBSCT。移植后總體生存率約50%，影響移植成功因素包括對(duì)復(fù)發(fā)后治療的反應(yīng)，在移植時(shí)仍有明顯殘余腫瘤病者，在移植后的復(fù)發(fā)率高。

異基因移植的其中一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是移植物抗淋巴瘤，可減少移植后的復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)，但移植相關(guān)死亡率較高，有研究指自體與異體移植的長(zhǎng)期生存率并無明顯分別。歐洲EBMT組織分析1 185例異基因及14 687例自體移植的結(jié)果，NHL4年生存率為40%，HD為25%。近期采取非清髓性預(yù)處理，NHL及HD的無進(jìn)展生存率（PFS）為32%及55%，而1年的生存率為52%及72%。有少數(shù)NHL在復(fù)發(fā)后或不需移植，間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）在復(fù)發(fā)后可以化療重新誘導(dǎo)緩解，再以長(zhǎng)春堿每周1次注射1年，一些病例可達(dá)長(zhǎng)期緩解。

（二）實(shí)體瘤

如果是早期的實(shí)體瘤，傳統(tǒng)治療（手術(shù)、化療、放療）已可達(dá)到頗佳的效果，故不采用移植治療。一些晚期的腫瘤，如腎母細(xì)胞瘤、胚胎性腫瘤等，用強(qiáng)烈化療亦可達(dá)到不錯(cuò)的治愈率，故亦不考慮移植。很多的晚期的實(shí)體瘤，雖然世界各地的醫(yī)療中心都有嘗試用移植方法，希望提高治愈率，但大多成效不好，只是在摸索階段。實(shí)體腫瘤移植與白血病移植的最大分別是一般采用自體造血干細(xì)胞移植，不選擇異體移植。實(shí)體腫瘤并非原發(fā)性的骨髓病，雖然第4期的實(shí)體癌有骨髓轉(zhuǎn)移，在初步化療后，骨髓轉(zhuǎn)移可清除，外周血干細(xì)胞采集亦減少癌細(xì)胞污染移植細(xì)胞。實(shí)體瘤移植的成功機(jī)會(huì)，重要因素是移植前腫瘤是否受到控制，如患者仍有可測(cè)量到的腫瘤，即不能達(dá)到完全緩解，移植后復(fù)發(fā)率高。以下數(shù)種腫瘤較多中心采用移植治療。

1．神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB） 神經(jīng)母細(xì)胞癌是最常見顱外實(shí)體腫瘤，60%發(fā)病時(shí)為4期，傳統(tǒng)治療成效不好，復(fù)發(fā)率高，是兒童腫瘤中自體移植最常見指征。首先以強(qiáng)烈化療達(dá)至緩解（CR，VGPR，PR），再做手術(shù)切除，原發(fā)部位放療，跟著骨髓清除性化療±放療（TBI），輔以自體干細(xì)胞移植，移植后再用維A酸治療，有些中心用抗體（GD2）進(jìn)行免疫治療。高危NB在化療后的DFS只有約20%，高危NB包括＞12個(gè)月的4期NB，或3期NB而同時(shí)有N-myc擴(kuò)增，美國CCG報(bào)道自體干細(xì)胞移植的3年DFS為43%，最近長(zhǎng)期追蹤報(bào)道顯示上述DFS可維持。移植后復(fù)發(fā)是主要治療失敗原因，一些研究采用不同方法希望減低復(fù)發(fā)。腫瘤細(xì)胞污染自體干細(xì)胞可能引致移植后復(fù)發(fā)，有研究在采集自體骨髓后做純化，以抗體清除殘留在干細(xì)胞中的腫瘤細(xì)胞，亦有采用CD34純化外周血干細(xì)胞，NB細(xì)胞表面不表達(dá)CD34，故純化后可減少癌細(xì)胞污染的機(jī)會(huì)。但上述凈化干細(xì)胞是否能降低復(fù)發(fā)率仍有爭(zhēng)論，有學(xué)者認(rèn)為移植后的復(fù)發(fā)源于患者體內(nèi)的殘留腫瘤細(xì)胞，并非是回輸干細(xì)胞內(nèi)的NB細(xì)胞。近年較多研究以抗體做體內(nèi)治療，COG進(jìn)行GD2抗體在移植前及移植后輸注的對(duì)照組研究，初步數(shù)據(jù)顯示可降低復(fù)發(fā)率。另一研究是以靶向體內(nèi)MIBG（meta-iodo-benzyl-guanidine）放療配合自體干細(xì)胞移植，大劑量MIBG放療（12～18mCi／kg）可幫助清除殘留NB細(xì)胞，但亦引致嚴(yán)重骨髓抑制，故需配合HSCT。在化療、放療及自體移植后，出現(xiàn)繼發(fā)性白血病機(jī)會(huì)可能增高，在移植后應(yīng)長(zhǎng)期追蹤。另一治療方法是以2～3次大劑量化療配以干細(xì)胞拯救（tandem transplant），希望在每3～4周重復(fù)強(qiáng)力化療可以更有效清除癌細(xì)胞，但因個(gè)案少而并無對(duì)照研究，其效果未能肯定。重復(fù)性強(qiáng)力化療或會(huì)引致嚴(yán)重免疫抑制，有報(bào)道EBV相關(guān)的淋巴細(xì)胞增生癥（EBVLPD）出現(xiàn)率增高（3．5%），亦是需要小心考慮因素。預(yù)處理方案大多采用高劑量化療（卡鉑、VP-16及美法侖），較少采用全身放療（TBI）。

異基因移植或可減低因可能有癌細(xì)胞污染干細(xì)胞引致的復(fù)發(fā)，但異基因的移植相關(guān)死亡率比自體移植高，而移植物抗癌細(xì)胞作用在NB亦是有疑問，至今并未有研究顯示異基因移植在NB有任何優(yōu)勢(shì)，故一般情況下不考慮異基因移植，尤其是非血緣供者移植。

2．尤因肉瘤（Ewing′s Sarcoma） 近年化療、手術(shù)及放療的改善，尤因肉瘤的治愈率已達(dá)60%，但高危如4期有轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的尤因肉瘤，預(yù)后甚差，HSCT治療的研究有較長(zhǎng)的歷史。歐洲EBMT組織報(bào)道自體移植治療尤因肉瘤的EFS為21%～32%，而異體移植EFS則是20%，在化療及手術(shù)達(dá)至緩解后，以VP-16及美法侖進(jìn)行預(yù)處理，再回輸冷凍自體PBSC。Euro-Ewing在進(jìn)行對(duì)照組研究，比較自體移植與化療兩種方法，但尚未完成研究。

3．腦瘤 一些預(yù)后差而同時(shí)對(duì)化療有較好反應(yīng)的惡性腦腫瘤，一些中心嘗試以強(qiáng)力化療配自體干細(xì)胞移植進(jìn)行治療，希望能提高治愈率。以上述方法治療的腦腫瘤較多為高危髓母細(xì)胞瘤，包括診斷時(shí)已有轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，4度膠質(zhì)瘤（GBM）。預(yù)處理以VP-16、塞替派及卡鉑為主，因這些藥物可有效透過血-腦屏障進(jìn)入CNS。＜3歲的髓母細(xì)胞瘤患者亦是自體干細(xì)胞移植的研究對(duì)象，希望以強(qiáng)力化療配合HSCT可避免放療以減低放療對(duì)年幼患者腦部破壞，或可以將放療推遲數(shù)年。HSCT的效果較難評(píng)估，最重要的預(yù)后因素是移植前殘留腫瘤的狀態(tài)，若化療及手術(shù)或加上放療能達(dá)到微量或CR狀態(tài)，一些報(bào)道生存率達(dá)50%，但有明顯殘留腫瘤者，在HSCT后只有＜10%能長(zhǎng)期存活。

4．其他實(shí)體瘤 HSCT在其他實(shí)體瘤的療效不大清楚。一些高危的實(shí)體瘤，如復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移骨肉瘤、4期橫紋肌肉瘤、復(fù)發(fā)腎母細(xì)胞瘤、復(fù)發(fā)生殖細(xì)胞瘤、復(fù)發(fā)肝母細(xì)胞瘤，均有一些個(gè)案報(bào)道以HSCT治療成功，大多是個(gè)案報(bào)道，而結(jié)果亦有較大差異，故很難評(píng)估HSCT的治療效果。

造血干細(xì)胞移植最大困難是供者的來源，因我國獨(dú)生子女政策，很多家庭只有一個(gè)孩子，而供者必須是白細(xì)胞抗原相合（HLA），兄弟姊妹有1／4機(jī)會(huì)相合，父母或其他近親相合的機(jī)會(huì)少于1%，故很多國家都成立非親屬的自愿捐贈(zèng)者骨髓庫或臍帶血庫，我國亦開始成立這些血庫，造血干細(xì)胞移植的風(fēng)險(xiǎn)較高，費(fèi)用昂貴，在進(jìn)行移植前，需與化療做比較，有明顯優(yōu)勢(shì)時(shí)才采用移植方法。

（李志光）

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