不同類型效應(yīng)T細(xì)胞作用于不同靶細(xì)胞，其生物學(xué)效應(yīng)及機(jī)制各異：①CD4＋Th1細(xì)胞識(shí)別靶細(xì)胞表面pMHCⅡ類分子復(fù)合物，主要通過(guò)分泌細(xì)胞因子、激活巨噬細(xì)胞而介導(dǎo)細(xì)胞免疫效應(yīng)；②CD8＋CTL細(xì)胞特異性識(shí)別靶細(xì)胞表面pMHCⅠ類分子復(fù)合物，通過(guò)釋放毒性顆粒及死亡受體途徑而介導(dǎo)靶細(xì)胞死亡；③CD4＋Th2細(xì)胞識(shí)別靶細(xì)胞表面pMHCⅡ類分子復(fù)合物，主要輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，介導(dǎo)體液免疫效應(yīng)；④Th17細(xì)胞主要活化上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，使之產(chǎn)生趨化因子，募集中性粒細(xì)胞，在感染早期發(fā)揮作用；⑤誘導(dǎo)性Treg細(xì)胞可抑制T細(xì)胞活性，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，阻止自身免疫的產(chǎn)生。下面重點(diǎn)介紹CD4＋Th1細(xì)胞和CD8＋CTL細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答。

（一）Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng)

Th1細(xì)胞在抵御胞內(nèi)寄生的病原體感染中發(fā)揮重要作用。多數(shù)情況下，巨噬細(xì)胞可殺傷胞內(nèi)寄生和吞噬的病原體，但若病原體慢性感染巨噬細(xì)胞，則可使之失能。如某些胞內(nèi)寄生的病原體（如分枝桿菌屬）主要在巨噬細(xì)胞的吞噬小體內(nèi)生長(zhǎng)，可通過(guò)抑制內(nèi)體與溶酶體融合或干擾內(nèi)體酸化，導(dǎo)致溶酶體酶激活受阻，從而有利于病原體在宿主細(xì)胞內(nèi)存活，并逃避特異性抗體和CTL的攻擊。針對(duì)此類病原體，Th1細(xì)胞可通過(guò)活化巨噬細(xì)胞及釋放各種細(xì)胞因子，并促進(jìn)B細(xì)胞分泌有限、高效的調(diào)理性抗體而清除之。但僅僅能向Th1細(xì)胞提呈特異性抗原的感染巨噬細(xì)胞才能被活化，從而有效、特異性地清除病原體。

1.Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用　Th1細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)需數(shù)小時(shí)，其有賴于新合成的細(xì)胞因子和膜分子，后者再通過(guò)多種途徑作用于巨噬細(xì)胞。而CD8＋CTL識(shí)別特異性抗原后，數(shù)分鐘內(nèi)即發(fā)揮細(xì)胞毒效應(yīng)。

（1）激活巨噬細(xì)胞：Th1細(xì)胞可同時(shí)向巨噬細(xì)胞提供兩種活化信號(hào)，即IFN-γ信號(hào)和提高巨噬細(xì)胞對(duì)IFN-γ敏感性的信號(hào)。①Th1細(xì)胞與巨噬細(xì)胞所提呈的特異性抗原結(jié)合，可誘生并分泌IFN-γ等效應(yīng)分子，直接作用于巨噬細(xì)胞；②Th1細(xì)胞表面CD40L與巨噬細(xì)胞表面CD40結(jié)合，可向后者提供敏感信號(hào)。

激活的巨噬細(xì)胞表達(dá)CD40并大量分泌TNF-α，與IFN-γ協(xié)同，通過(guò)不同機(jī)制促進(jìn)巨噬細(xì)胞殺傷病原體，如誘導(dǎo)NO和超氧離子產(chǎn)生、促進(jìn)溶酶體與內(nèi)體融合、合成并釋放各種抗菌肽和蛋白酶等。同時(shí)，Th1細(xì)胞可嚴(yán)密調(diào)控巨噬細(xì)胞的活化，使機(jī)體的防御機(jī)制具有高度特異性和有效性，防止某些介質(zhì)（如NO和超氧離子等）對(duì)宿主細(xì)胞的損傷。

激活的巨噬細(xì)胞可進(jìn)一步增強(qiáng)Th1細(xì)胞效應(yīng)：①激活的巨噬細(xì)胞高表達(dá)B7和MHCⅡ類分子，具有更強(qiáng)的提呈抗原和激活CD4＋T細(xì)胞的能力；②激活的巨噬細(xì)胞分泌IL-12，促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，進(jìn)一步擴(kuò)大Th1細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)。

（2）誘生并募集巨噬細(xì)胞：Th1細(xì)胞可產(chǎn)生IL-3和GM-CSF，促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞；并產(chǎn)生TNF-α和TNF-β，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)黏附分子，促進(jìn)巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮，并穿越血管壁趨化到局部組織。

（3）清除慢性感染的巨噬細(xì)胞：慢性感染胞內(nèi)寄生菌的巨噬細(xì)胞非但不能被活化而清除病原體，反而成為其庇護(hù)所。Th1細(xì)胞可通過(guò)表達(dá)FasL而殺傷表達(dá)Fas的靶細(xì)胞（包括感染的巨噬細(xì)胞）。某些分枝桿菌可進(jìn)入胞質(zhì)但不進(jìn)入細(xì)胞囊泡，從而對(duì)巨噬細(xì)胞活化不敏感，但卻可被CD8＋CTL殺傷。巨噬細(xì)胞被殺傷后釋放的病原體，可被新生的巨噬細(xì)胞攝取并消滅。

2.Th1細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的作用　Th1細(xì)胞可產(chǎn)生IL-2等細(xì)胞因子，促進(jìn)T細(xì)胞（包括Th1細(xì)胞、CTL細(xì)胞等）增殖，從而放大免疫效應(yīng)。

3.Th1細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞的作用　Th1細(xì)胞分泌的IFN-γ可促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生具有強(qiáng)調(diào)理作用的抗體（如IgG1和IgG3），從而進(jìn)一步增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)病原體的吞噬。

（二）CTL細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)

CTL細(xì)胞多為CD8＋，其殺傷效應(yīng)受MHCⅠ類分子限制；約10%CTL為CD4＋，其殺傷效應(yīng)受MHCⅡ類分子限制。CTL可高效、特異性殺傷腫瘤細(xì)胞、病毒與某些胞內(nèi)寄生菌感染的宿主細(xì)胞，而不損害正常組織。其細(xì)胞毒效應(yīng)過(guò)程包括效-靶細(xì)胞結(jié)合、CTL極化、致死性攻擊和靶細(xì)胞崩解。

1.效-靶細(xì)胞結(jié)合　CD8＋T細(xì)胞在淋巴組織內(nèi)增殖、分化為效應(yīng)CTL，在趨化因子的作用下離開(kāi)淋巴組織向感染灶或腫瘤部位聚集。效應(yīng)性CTL表面黏附分子（如LFA-1、CD2等）表達(dá)水平比初始細(xì)胞高2～4倍，可有效結(jié)合低表達(dá)相應(yīng)配體（ICAM、LFA-3等）的靶細(xì)胞。若靶細(xì)胞不表達(dá)特異性抗原，CTL即脫離該細(xì)胞，繼續(xù)與其他靶細(xì)胞黏附，直至遇到特異性抗原。一旦CTL的TCR特異性識(shí)別靶細(xì)胞表面pMHCⅠ類分子復(fù)合物，該激活信號(hào)（無(wú)需共刺激信號(hào)參與）可增強(qiáng)效-靶細(xì)胞表面黏附分子與相應(yīng)配體結(jié)合的親和力，在細(xì)胞接觸部位形成緊密、狹小的空間（即免疫突觸），使CTL分泌的非特異性效應(yīng)分子集中于此空間，選擇性殺傷所接觸的靶細(xì)胞，而不影響鄰近正常細(xì)胞。

2.CTL的極化　CTL的TCR與靶細(xì)胞表面pMHCⅠ類分子復(fù)合物特異性結(jié)合后，TCR及共受體向效-靶細(xì)胞接觸部位聚集，導(dǎo)致CTL的極化（polarization），即細(xì)胞骨架系統(tǒng)（如肌動(dòng)蛋白、微管）、高爾基復(fù)合體及胞質(zhì)顆粒等均向效-靶細(xì)胞接觸部位重新排列和分布（圖8-8），從而保證CTL分泌的非特異性效應(yīng)分子定向分泌并作用于所接觸的靶細(xì)胞。

圖8-8　CTL極化

3.致死性攻擊　CTL主要借助兩類效應(yīng)分子殺傷靶細(xì)胞，即儲(chǔ)存于胞質(zhì)顆粒中的細(xì)胞毒素和誘導(dǎo)性合成的膜分子與細(xì)胞因子（圖8-9）。

圖8-9　CTL殺傷靶細(xì)胞

（1）細(xì)胞毒素：儲(chǔ)存于CTL胞質(zhì)中的細(xì)胞毒素可在5min內(nèi)殺傷表達(dá)特異性抗原的靶細(xì)胞。該細(xì)胞毒素主要為穿孔素和顆粒酶。①穿孔素（perforin）：穿孔素的生物學(xué)效應(yīng)類似于補(bǔ)體激活所形成的膜攻擊復(fù)合體（MAC）。穿孔素單體以鈣離子依賴性方式與靶細(xì)胞膜磷酰膽堿結(jié)合，聚合成直徑為16nm的孔道，其外面為親脂性，內(nèi)面為親水性，可使水、鈉迅速進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致靶細(xì)胞崩解。②顆粒酶（granzyme）：顆粒酶屬絲氨酸蛋白酶，隨CTL脫顆粒而出胞，循穿孔素在靶細(xì)胞膜所形成的孔道進(jìn)入靶細(xì)胞，通過(guò)激活凋亡相關(guān)酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使與DNA酶（caspase activated deoxyribonuclease，CAD）相結(jié)合的抑制物水解，DNA酶活化而入核，繼而水解DNA，導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。凋亡細(xì)胞內(nèi)膜的磷脂酰絲氨酸可翻轉(zhuǎn)至膜外，進(jìn)而被吞噬細(xì)胞識(shí)別、吞噬和降解，但并不誘導(dǎo)其表達(dá)共刺激分子。因此，正常情況下凋亡細(xì)胞不會(huì)刺激免疫應(yīng)答。

（2）膜分子與細(xì)胞因子：效應(yīng)CTL表面表達(dá)FasL，并分泌TNF-α、TNF-β，可分別與靶細(xì)胞表面的Fas和TNF受體結(jié)合，激活胞內(nèi)Caspase系統(tǒng)，介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。此外，CTL分泌IFN-γ，可抑制病毒復(fù)制、激活巨噬細(xì)胞、誘導(dǎo)感染細(xì)胞表達(dá)MHC分子，從而提高靶細(xì)胞對(duì)CTL攻擊的敏感性。

CTL殺死靶細(xì)胞后即與之脫離，并再次與表達(dá)相同特異性抗原的靶細(xì)胞結(jié)合，對(duì)其發(fā)動(dòng)攻擊，從而高效、連續(xù)、特異性地殺傷靶細(xì)胞。此外，CTL誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡的同時(shí)，可保護(hù)正常組織細(xì)胞不受傷害；在靶細(xì)胞凋亡過(guò)程中激活的內(nèi)源性核酸酶亦可降解病毒DNA，阻止凋亡細(xì)胞釋放的病毒再度感染鄰近正常組織細(xì)胞。

（三）效應(yīng)性T細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸

在應(yīng)答晚期病原體被清除后，效應(yīng)性T細(xì)胞發(fā)生凋亡，僅保留少數(shù)長(zhǎng)壽命的記憶淋巴細(xì)胞進(jìn)行再循環(huán)。當(dāng)再次遇到相同病原，記憶淋巴細(xì)胞可迅速被激活而產(chǎn)生應(yīng)答。

1.效應(yīng)性T細(xì)胞的清除方式

（1）被動(dòng)性凋亡：免疫應(yīng)答晚期抗原被清除以后，由于生長(zhǎng)信號(hào)和抗原刺激信號(hào)減弱，效應(yīng)性T細(xì)胞內(nèi)線粒體釋放細(xì)胞色素C，激活Caspase9而誘導(dǎo)T細(xì)胞被動(dòng)性凋亡。

（2）活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（activation induced cell death，AICD）：應(yīng)答晚期外來(lái)抗原被清除后，因交叉反應(yīng)而被活化的自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆卻可持續(xù)受自身抗原刺激，從而高表達(dá)FasL和Fas，通過(guò)激活Caspase8導(dǎo)致AICD，從而有效維持自身免疫耐受。

2.記憶性T細(xì)胞的產(chǎn)生　免疫記憶是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的重要特征之一，其產(chǎn)生是由于適應(yīng)性應(yīng)答過(guò)程中形成的對(duì)特異性抗原有記憶能力、長(zhǎng)壽命的記憶性細(xì)胞。CD4＋記憶性Th細(xì)胞在應(yīng)答第5天，由效應(yīng)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)化而成并達(dá)到高峰。CD8＋記憶性T細(xì)胞的產(chǎn)生則有賴于CD4＋Th細(xì)胞輔助（提供CD40L和IL-2）。記憶性T細(xì)胞可分為兩類：①中樞性記憶性T細(xì)胞，主要輔助記憶性B細(xì)胞激活；②效應(yīng)性記憶性T細(xì)胞，其接受抗原刺激后，可迅速成為效應(yīng)T細(xì)胞，并分泌大量IL-4、IL-5和IFN-γ。