一、解毒藥在治療重度與極重度中毒中的地位

由于有機(jī)磷殺蟲劑與ChE的親和力遠(yuǎn)超過氯解磷定與中毒酶的親和力，因此，體外實(shí)驗(yàn)證明：只要血液中存在不高濃度有機(jī)磷殺蟲劑，重活化藥就無法使ChE活性明顯提高。在體內(nèi)環(huán)境中，這種情況也同樣存在。相關(guān)的使用氧化樂果進(jìn)行小鼠染毒實(shí)驗(yàn)得到的結(jié)果是：如果單獨(dú)使用氯解磷定，劑量為10mg／kg腹腔注射，動物存活率僅為20%。如果單獨(dú)使用阿托品，在0．625～5．0mg／kg腹腔注射劑量范圍內(nèi)，動物存活率仍達(dá)到80%。如果采取重活化藥、M受體拮抗藥與N受體拮抗藥3種藥物合用，氯解磷定劑量為10mg／kg腹腔注射，美卡拉明劑量為0．1mg／kg腹腔注射，阿托品劑量為0．1mg／kg腹腔注射，動物存活率達(dá)到100%。由此可見，在中毒量大的情況下，抗膽堿藥在抗毒治療中仍然占據(jù)主導(dǎo)地位。但是，如果能夠進(jìn)一步證明重活化藥具有加速有機(jī)磷殺蟲劑在肝代謝過程的解毒作用。那么，在中毒量非常大的情況下，通過合理使用重活化藥，可降低有機(jī)磷殺蟲劑細(xì)胞毒性導(dǎo)致的病死率，這是值得重視的另一種重要解毒作用。

二、阿托品治療原則

對于重度與極重度急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒，其治療原則是防止病人發(fā)生死亡。對重度與極重度急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的所有中毒現(xiàn)象分析如下。

重度與極重度中毒的臨床特征與輕度以及中度中毒之間的最大區(qū)別：前一種情況出現(xiàn)了一個或多個可以危及生命的臨床表現(xiàn)。這些臨床表現(xiàn)包括：急性呼吸衰竭危象、遲發(fā)性呼吸衰竭、腺體過度分泌型肺水腫、肺循環(huán)障礙型肺水腫、ARDS、心功能衰竭、腦水腫、交感神經(jīng)興奮性降低引起的中樞性循環(huán)衰竭、農(nóng)藥細(xì)胞毒性引起的周圍性或混合性循環(huán)衰竭、DIC、腎衰竭以及其他器官功能衰竭等。這些中毒現(xiàn)象與阿托品以及氯解磷定療效之間存在以下關(guān)系：

1．如果急性呼吸衰竭危象是呼吸中樞興奮性降低引起的，這種情況使用阿托品與氯解磷定治療都有效。如果是呼吸肌麻痹引起的，則屬于N樣毒性反應(yīng)。N樣毒性反應(yīng)包括N受體過度激活型毒性反應(yīng)與N受體失敏型毒性反應(yīng)。針對前一種情況，N受體拮抗藥具有更強(qiáng)的療效，而不宜把阿托品作為首選治療藥物。但是，相對而言，在呼吸肌功能損害程度不是特別嚴(yán)重情況下，肟類重活化藥（例如氯解磷定）是防治呼吸肌麻痹的首選藥物。然而，一旦出現(xiàn)N受體失敏型毒性反應(yīng)導(dǎo)致的呼吸肌麻痹，無論使用何種抗膽堿藥治療，都難奏效，或根本無效，這時，使用機(jī)械通氣才是惟一可行的治療方案。由于N受體過度激活型毒性反應(yīng)引起的呼吸肌麻痹是在一定濃度有機(jī)磷殺蟲劑作用下所出現(xiàn)的接頭電位變化，而臨床上出現(xiàn)呼吸肌麻痹時，中毒量都很大。因此，當(dāng)臨床上出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸衰竭時，多數(shù)都屬于N受體失敏型毒性反應(yīng)。由于N受體失敏型毒性反應(yīng)引起的呼吸肌麻痹用抗膽堿藥治療無效，而在有機(jī)磷殺蟲劑中毒量大的情況下，重活化藥也無法使中毒酶有效重活化。因此，發(fā)生呼吸肌麻痹時，應(yīng)首先選擇機(jī)械通氣治療。

2．如果嚴(yán)重呼吸衰竭是有機(jī)磷農(nóng)藥遲發(fā)性毒性引起的，使用任何解毒藥治療都無效。

3．雖然可以使用氯解磷定治療腺體過度分泌型肺水腫，但是，氯解磷定給藥后，需要經(jīng)過一定的時間，在肝解毒功能的幫助下，逐漸使體內(nèi)ChE活性得到一定程度恢復(fù)。然而，在腸道大量農(nóng)藥吸收過程中，由于體內(nèi)出現(xiàn)高濃度有機(jī)磷殺蟲劑，重活化藥治療無法使體內(nèi)ChE活性恢復(fù)到器官最低生理需求水平。因此，在就診時已發(fā)生腺體過度分泌型肺水腫的情況下，合理使用阿托品應(yīng)該作為優(yōu)先考慮的治療方案。

4．其他中毒現(xiàn)象（這些現(xiàn)象包括腦水腫、ARDS、周圍性循環(huán)衰竭、DIC、腎衰竭以及其他器官功能衰竭等）的發(fā)生則與有機(jī)磷農(nóng)藥的細(xì)胞毒性有關(guān)，對于這些情況，氯解磷定療效較差，而阿托品治療就根本無效。

5．國內(nèi)中毒專家還提到：治療驚厥也是使用抗膽堿藥的主要目的之一。但在動物實(shí)驗(yàn)中，可以觀察到這一種能引起死亡的重要中毒現(xiàn)象，而且在神經(jīng)毒氣中毒的動物實(shí)驗(yàn)中，這種中毒現(xiàn)象也很容易觀察到。然而，在臨床上，情況就不一樣，急性有機(jī)磷殺蟲劑或有機(jī)磷農(nóng)藥中毒病人卻很少出現(xiàn)驚厥，而且，導(dǎo)致死亡的直接原因也并非與驚厥有關(guān)。通過對臨床現(xiàn)象進(jìn)行觀察而得出的結(jié)論與黃伯俊等在《農(nóng)藥中毒防治》書中的看法是一致的。這是因?yàn)椋荷窠?jīng)毒氣屬于吸入性中毒，這種方式中毒體內(nèi)ChE失活速度最快，并且神經(jīng)毒氣在中樞神經(jīng)分布濃度很高，因此發(fā)生神經(jīng)毒氣中毒后，在未能得到及時救治情況下很容易發(fā)生驚厥。在動物實(shí)驗(yàn)觀察到的有機(jī)磷殺蟲劑中毒情況也一樣，如果中毒后不給解毒藥治療，實(shí)驗(yàn)動物可出現(xiàn)驚厥。而在有機(jī)磷殺蟲劑或有機(jī)磷農(nóng)藥中毒，中毒實(shí)際情況就與動物實(shí)驗(yàn)完全不一樣。如果有機(jī)磷殺蟲劑中毒量很少，不會發(fā)生驚厥。如果中毒量大，在未發(fā)生驚厥前，首先出現(xiàn)的是胃腸道中毒癥狀，因此，通常在中毒早期，甚至在病人還未出現(xiàn)嚴(yán)重中毒癥狀前，就會給予大劑量抗膽堿藥治療。而且，如果中毒量大，阿托品劑量也越大。由于驚厥屬于N受體過度激活型毒性反應(yīng)，因此，通過高濃度阿托品產(chǎn)生的中樞性抗N受體過度激活型毒性反應(yīng)，通常都能夠達(dá)到抗驚厥效果，不容易發(fā)生驚厥。

對可能會很快出現(xiàn)肺水腫，或就診時已出現(xiàn)肺水腫，需要采取不同的給藥方案。如果就診時，病人已出現(xiàn)肺水腫，需要分成兩個階段，采取不同的治療方案。第一階段阿托品治療目的：通過阿托品治療，迅速控制腺體過度分泌型肺水腫，防止嚴(yán)重缺氧導(dǎo)致病人死亡。在這種情況下，阿托品采取分次大劑量靜脈推注，這一階段的給藥方案稱為“負(fù)荷劑量給藥方案”。接著，在肺水腫得到控制后，立即轉(zhuǎn)入第二階段治療。這一階段的阿托品治療目的：使用最小劑量阿托品，控制病程中不再出現(xiàn)肺循環(huán)障礙型肺水腫，以及不發(fā)生中樞性循環(huán)衰竭。這一階段的給藥方案稱為“維持劑量給藥方案”。

三、負(fù)荷劑量給藥階段阿托品給藥方案

（一）給藥目的

在病程最初階段，給藥目的是：通過短時間內(nèi)使用幾次較大劑量的阿托品，使腺體過度分泌型肺水腫迅速得到控制。當(dāng)病人發(fā)生腺體過度分泌型肺水腫，由于肺泡表面被大量分泌物覆蓋會影響肺泡換氣，而分泌物導(dǎo)致肺泡表面張力增加，可引起部分小肺泡閉塞，這樣會影響到肺泡通氣，使得缺氧變得更嚴(yán)重。由于通氣與換氣障礙引起嚴(yán)重缺氧，這種情況可以在極短時間內(nèi)造成病人死亡。所以，針對這種情況，呼吸道腺體分泌功能必須在最短時間內(nèi)迅速得到完全抑制，用藥的目的是盡可能減少被分泌物填塞與發(fā)生張力性閉塞的肺泡數(shù)量。這是因?yàn)椴〕讨袩o法進(jìn)行氣體交換的肺泡數(shù)量是缺氧嚴(yán)重程度的最主要決定因素，而缺氧情況的嚴(yán)重程度決定早期病程（肺水腫搶救階段）的病死率。

（二）治療原則

首次阿托品給藥劑量需要根據(jù)臨床中毒對生命所構(gòu)成的危險程度來決定，發(fā)生肺水腫時，對生命所構(gòu)成危險的中毒臨床表現(xiàn)有：①呼吸道可見分泌物數(shù)量；②啰音大小與分布范圍；③缺氧程度。這3項(xiàng)內(nèi)容的各自臨床意義是：呼吸道可見分泌物數(shù)量反映呼吸道腺體的分泌狀況；啰音大小與分布范圍代表小支氣管與細(xì)小支氣管被分泌物填塞的嚴(yán)重程度；缺氧程度反映發(fā)生分泌物填塞與發(fā)生張力性閉塞的肺泡數(shù)量。如果鼻腔與口腔泡沫樣分泌物特別多，或啰音多并且分布范圍大，這兩種情況都意味著將會很快有大量肺泡閉塞。缺氧情況越嚴(yán)重，說明被分泌物填塞以及發(fā)生閉塞的肺泡數(shù)量越多。由于這些情況對生命構(gòu)成嚴(yán)重威脅，因此，一旦呼吸道泡沫樣分泌物特別多，或啰音多并且分布范圍大，或伴隨的缺氧現(xiàn)象非常嚴(yán)重，阿托品劑量就需要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過控制肺水腫的最低治療劑量。在肺水腫得到有效控制前，如果鼻腔與口腔泡沫樣分泌物或肺部啰音越多，或缺氧情況越嚴(yán)重，為了保證藥物能達(dá)到阻斷呼吸道腺體分泌的療效，超過實(shí)際需要的給藥劑量允許越大，而其他方面的內(nèi)容不是反復(fù)使用大劑量阿托品的治療目的。而目前提出迅速達(dá)到阿托品化的想法則是錯誤的，這是因?yàn)椋喝绻凑漳壳暗陌⑼衅坊髞碛盟?，由于其中個別或多個阿托品化指標(biāo)可能較遲達(dá)到，甚至其中一些指標(biāo)是根本不可能達(dá)到。為了滿足多項(xiàng)阿托品化指標(biāo)而延長這種特大劑量阿托品治療的給藥時間，將有可能導(dǎo)致阿托品中毒。實(shí)際上，在治療的最初階段，只要完全阻斷了病人的呼吸道腺體分泌，并且解除了可能同時存在的不同程度的支氣管痙攣，使得腺體過度分泌型肺水腫完全得到控制以及缺氧得到糾正，就根本無須考慮其他方面的阿托品化指標(biāo)是否已達(dá)到。

（三）給藥方案

發(fā)紺不明顯者，首次給阿托品20mg靜脈注射。若病人發(fā)紺明顯或血氧飽和度＜90%，首次給阿托品40mg靜脈注射。再次給藥劑量是由缺氧對生命構(gòu)成的危險程度、給藥后呼吸道腺體分泌功能恢復(fù)情況（包括呼吸道可見分泌物與肺部啰音的消除速度）以及缺氧糾正情況這3種因素決定的。如果在給藥2～3min后口腔與外鼻孔分泌物與肺部啰音未見明顯減少，而且血氧飽和度＜93%，再給阿托品20mg靜脈注射，然后觀察5～15min，根據(jù)病情需要，每次間斷給藥5～20mg。

（四）用藥技巧

沖擊劑量給藥階段的阿托品使用技巧可以簡單地概括為：短時、快速、足量、及時減量。這4個要點(diǎn)的具體內(nèi)容詳述如下。

1．短時 短時的含義：一旦分泌物從口腔與鼻腔消失，發(fā)紺完全消失，或者血氧飽和度≥94%，這種情況表示：不僅呼吸道腺體的分泌已被完全阻斷，而且可充氣的肺泡數(shù)目已恢復(fù)正常，威脅生命的狀況已解除，因此，這時就要立即減量給藥。而不是按照國內(nèi)目前普遍采取的治療方案：要等到病人出現(xiàn)大多數(shù)或全部“阿托品化”指標(biāo)后才開始減量，甚至要等到病人出現(xiàn)躁動才開始減量。

必須強(qiáng)調(diào)這一點(diǎn)：在動物實(shí)驗(yàn)中，阻斷動物涎液分泌所需的阿托品劑量并不大。而在沖擊劑量給藥階段，為了達(dá)到快速阻斷呼吸道腺體分泌這一治療目的，血液與肺循環(huán)中的阿托品濃度很高，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過阻斷呼吸道腺體分泌實(shí)際所需的最低藥物濃度。由于阿托品在體內(nèi)的消除半衰期為4h，如果每次阿托品給藥劑量都很大，那么持續(xù)給藥時間就不能太長，否則體內(nèi)將有可能出現(xiàn)極高的藥物峰濃度。血液中出現(xiàn)超高濃度的阿托品將有可能導(dǎo)致藥物毒性對身體功能的嚴(yán)重影響，其中最常見的嚴(yán)重后果有：①把高濃度阿托品抗N樣毒性引起的瞳孔不能散大理解為阿托品劑量不足。②把高濃度阿托品抗N樣毒性引起的交感神經(jīng)興奮性降低現(xiàn)象（包括皮膚與結(jié)膜蒼白以及肢體冰冷等）理解為阿托品劑量不足。③把高濃度阿托品抗N樣毒性引起的呼吸肌麻痹誤認(rèn)為嚴(yán)重有機(jī)磷殺蟲劑中毒導(dǎo)致的呼吸肌麻痹或中樞性呼吸衰竭。由于對病情的誤判，不斷加大阿托品劑量，結(jié)果引起阿托品中毒，甚至導(dǎo)致病人死亡。尤其需要特別強(qiáng)調(diào)這樣一個治療理念：沖擊劑量給藥只能是短時間允許的給藥方案，達(dá)到了呼吸道分泌物基本消除而且缺氧現(xiàn)象得到完全糾正后，就需要立即減少每次給藥劑量，并延長每次給藥間隔時間。通常情況，繼續(xù)減量給藥2～6次就可以了。

缺氧完全糾正代表可進(jìn)行有效氣體交換的肺泡已恢復(fù)到維持正常通氣與換氣所需的最低數(shù)量，這是沖擊劑量給藥階段阿托品開始減量的判斷指標(biāo)，而不應(yīng)該把肺部啰音完全消失作為沖擊劑量給藥階段阿托品減量的判斷指標(biāo)，更不應(yīng)該把血ChE活性開始出現(xiàn)回升或血ChE活性恢復(fù)到某一設(shè)定值作為沖擊劑量給藥階段阿托品減量的判斷指標(biāo)。尤其應(yīng)該注意：一旦呼吸道腺體在阿托品作用下完全停止分泌，呼吸道分泌物就會很快從口腔與鼻腔消失，但分泌物從肺部小氣道消失需要較長時間，而分泌物從肺泡吸收并且通過肺泡細(xì)胞分泌表面活性物質(zhì)使其表面張力恢復(fù)正常則需要更長時間。如果就診時病人缺氧情況不嚴(yán)重，這說明：啰音主要發(fā)生在呼吸氣道，而發(fā)生分泌物填塞與閉塞的肺泡數(shù)量較少。因此，大多數(shù)缺氧情況不嚴(yán)重的病人在大劑量阿托品治療后，肺部啰音會隨著口腔與鼻腔分泌物消失而迅速消失。但如果就診時病人缺氧情況較嚴(yán)重，說明發(fā)生分泌物填塞與閉塞的肺泡數(shù)量較多。由于填塞在肺泡的分泌物消除以及肺泡表面張力恢復(fù)正常要比氣管內(nèi)分泌物消除慢，因此，在口腔與鼻腔分泌物完全消失后，肺部仍存在著少量啰音。只要血氧飽和度恢復(fù)正常，說明可進(jìn)行有效氣體交換的肺泡已恢復(fù)到維持正常通氣與換氣所需的最低數(shù)量。這時即使仍存在啰音，呼吸道分泌物對肺通氣與換氣影響已不大。由于阿托品在體內(nèi)的消除半衰期約4h，因此，當(dāng)血氧飽和度恢復(fù)正常時，即使暫時停止使用阿托品，肺循環(huán)中的超高濃度阿托品仍然會繼續(xù)維持一段較長的時間，在這一過程中，隨著閉合肺泡的張力恢復(fù)正常，肺部啰音會逐漸消除。因此，當(dāng)血氧飽和度恢復(fù)正常時，就可以開始適當(dāng)減少每次的阿托品劑量。但是，當(dāng)呼吸道腺體分泌被抑制后，在伴有肺損傷病人，還有可能接著發(fā)生肺循環(huán)障礙型肺水腫，而交感神經(jīng)興奮性降低引起的肺循環(huán)障礙是N受體失敏型毒性反應(yīng)與M樣毒性反應(yīng)共同引起的。如果要對抗交感中樞N受體失敏型毒性反應(yīng)，需要給大劑量阿托品。因此，阿托品減量給藥的前提是：必須保證在減量給藥過程中血氧飽和度始終保持正常，否則需要繼續(xù)增加阿托品劑量。

2．快速 快速的含意：在最初3次阿托品給藥時，不必按照目前大家普遍做法間隔15min或30min給藥1次。第2次給藥與首次給藥之間的最短間隔時間可以縮短到2～3min，第3次阿托品給藥可允許選擇間隔時間為5～10min。如何選擇最初2次給藥的間隔時間，這需要根據(jù)治療前病人呼吸道可見分泌物數(shù)量、肺部啰音分布以及病人缺氧程度來決定，并且還需要參考給藥后呼吸道可見分泌物的減少情況、肺部啰音的消除情況與缺氧的糾正情況。具體做法是：病情特別嚴(yán)重，以及給藥后呼吸道可見分泌物以及肺部啰音并不明顯減少，所選擇的給藥間隔時間宜短；病情相對較輕，或給藥后呼吸道可見分泌物與肺部啰音明顯減少，所選擇的給藥間隔時間宜長。以后給藥間隔時間根據(jù)經(jīng)過3次給藥后缺氧糾正速度、呼吸道可見分泌物消除情況以及肺部啰音消除速度來決定。在這3項(xiàng)中，缺氧糾正速度最重要，其次是呼吸道可見分泌物消除情況。如果缺氧糾正過程很快，或呼吸道可見分泌物與肺部啰音消除較快，則給藥間隔時間宜長些。如果缺氧糾正過程較慢，或呼吸道可見分泌物與肺部啰音消除較慢，則給藥間隔時間宜短些。由于在呼吸道腺體分泌被快速阻斷后，呼吸道分泌物消除以及肺泡表面張力恢復(fù)正常仍需要有一定的過程，因此，在多數(shù)情況下，可能需要在靜脈注射阿托品3～5min后或需要更長時間，才可以明顯觀察到呼吸道可見分泌物與肺部啰音減少。但由于阿托品在體內(nèi)的消除半衰期為4h，因此，在3min內(nèi)分2次共靜脈注射60mg阿托品（首次給藥40mg，第2次給藥20mg），與在90min內(nèi)分6次共靜脈注射60mg阿托品（即目前大家普遍建議的阿托品給藥方案：間隔15min給藥，每次給藥10mg），這兩種不同的給藥方法出現(xiàn)藥物峰濃度時間有明顯差別。由于消除呼吸道分泌物較容易，一旦發(fā)生張力性肺泡閉塞，使其張力恢復(fù)正常就需要一定的時間。因此，當(dāng)呼吸道出現(xiàn)大量分泌物，就需要盡早使病情迅速得到控制。如果應(yīng)用傳統(tǒng)的治療方案，在25min內(nèi)阿托品累計(jì)劑量只能達(dá)到20mg。但是，如果應(yīng)用新的治療方案，如果病情需要的話，經(jīng)過20min，阿托品累計(jì)給藥劑量就可達(dá)到80mg。很顯然，在病人出現(xiàn)立即危及生命中毒現(xiàn)象（嚴(yán)重缺氧）的情況下，這兩種治療方案的療效將有很大的差別。

3．足量 足量的含意：對于首次就診時肺水腫較嚴(yán)重的病人，在最短時間內(nèi)阿托品就宜給足劑量。對于重度中毒病人，目前大家普遍提出的治療方案是首次阿托品劑量為3～10mg。這一治療方案是針對目前中毒程度分級方案中的所有重度中毒病人的普遍情況，這其中包括大多數(shù)未發(fā)生肺水腫病人。而對于已出現(xiàn)肺水腫的病人，沖擊劑量給藥階段的阿托品濃度最高，因此，如果就診后立即給予肌內(nèi)注射2．5～3．0g氯解磷定，通過延緩病程初期體內(nèi)ChE失活速度，可以在一定程度上減少沖擊劑量給藥階段的阿托品劑量，這樣就降低了阿托品最大毒性反應(yīng)。但是，從理論上來講，由于病程首日體內(nèi)存在著高濃度有機(jī)磷殺蟲劑，在早期病程中，重活化藥很難起到使ChE活性有效恢復(fù)的治療效果。如果經(jīng)過＞1周的病程未見ChE活性明顯恢復(fù)，不少有機(jī)磷殺蟲劑中毒酶最終都會發(fā)生老化。尤其是有些農(nóng)藥半老化時間很短，例如敵敵畏與樂果引起中毒酶半老化時間分別為4．2h與12．4h。如果中毒量特別大，而且中毒酶半老化時間較短，這種情況使用重活化藥治療后，在體內(nèi)有機(jī)磷殺蟲劑濃度未降到足夠低的水平情況下，藥物對ChE活性恢復(fù)無法發(fā)揮出有效的治療效果。由于在中毒量很大的情況下，即使使用了大劑量重活化藥治療，也無法幫助體內(nèi)ChE活性恢復(fù)到維持器官正常生理所需的最低水平，因此合理使用抗膽堿藥是治療肺水腫的最關(guān)鍵環(huán)節(jié)。為了能夠迅速控制肺水腫，首次阿托品劑量應(yīng)該更大些。具體做法是：根據(jù)就診時病人肺水腫與缺氧的嚴(yán)重程度決定首次藥物劑量，尤其是當(dāng)病人呼吸道有大量泡沫樣分泌物，甚至伴有嚴(yán)重缺氧現(xiàn)象時，通過首次靜脈注射阿托品40mg，或必要時間隔3min后再次靜脈注射阿托品20mg，可以使肺循環(huán)盡早出現(xiàn)能迅速糾正腺體過度分泌型肺水腫的藥物峰濃度。這樣可以在最短時間內(nèi)迅速阻斷呼吸道腺體分泌，通過減少發(fā)生分泌物充填與引起閉塞的肺泡數(shù)量，使得體內(nèi)缺氧情況不再加重并且缺氧迅速得到糾正，從而達(dá)到降低病死率的治療目的。有必要指出，目前國內(nèi)也有人提出類似治療方案：對于重度中毒病人，首次靜脈推注阿托品40mg，然后間隔15min反復(fù)給藥，直至阿托品化。可認(rèn)為這一治療方案不妥，因?yàn)椴⒎撬兄囟戎卸静∪嗽诰驮\后都需要超劑量阿托品治療。如果病人尚未出現(xiàn)肺水腫，就不存在著導(dǎo)致肺泡發(fā)生張力性閉塞的危急情況，這種情況給適量阿托品治療更安全。

4．及時減量 及時減量的含意：為了降低阿托品毒性引起循環(huán)衰竭與呼吸肌麻痹的發(fā)生率，以及盡可能降低藥物引起心腦器官不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。一旦肺水腫得到控制以及血氧飽和度恢復(fù)正常后，就應(yīng)該開始減少阿托品劑量。減量階段的每次阿托品給藥劑量為2～5mg，間隔10～20min給藥1次。減少阿托品劑量并繼續(xù)給藥的目的是：在沖擊劑量方式給藥結(jié)束后，由于阿托品在組織重分布過程會引起肺組織中藥物濃度迅速降低。這樣，通過減量繼續(xù)給藥，使得在呼吸系統(tǒng)分泌物完全吸收前，肺組織中仍保持較高的藥物濃度。由于阿托品的半衰期很長，一旦啰音消失與血氧飽和度完全恢復(fù)正常，根據(jù)中毒嚴(yán)重程度來判斷，繼續(xù)給2～6次阿托品治療后，接著就要更改阿托品用法，按照以下提出的維持劑量給藥階段的阿托品用法來調(diào)整阿托品劑量。

在沖擊劑量給藥階段，由于僅僅在初始治療階段給予1～3次較大劑量阿托品，這樣對控制呼吸道腺體細(xì)胞過度分泌引起肺水腫起效快，而在這種肺水腫得到控制后，應(yīng)很快減量給藥。如果在就診時就給足氯解磷定劑量，這樣還有可能通過延緩體內(nèi)ChE失活速度，使阿托品達(dá)到控制肺水腫時使用劑量減少。因此，在臨床上，沖擊劑量給藥階段阿托品用藥總劑量很少。有一個病人吞服了近450ml樂果，就診時口腔與鼻腔有大量泡沫樣分泌物，并且出現(xiàn)類似窒息死亡病人的嚴(yán)重發(fā)紺，伴嚴(yán)重呼吸抑制。這個病人的沖擊劑量給藥階段持續(xù)了近3h，在這個治療階段，按照目前的肟類重活化藥給藥方案，使用了足量的氯解磷定治療，阿托品用藥總劑量為256mg。

四、維持劑量給藥階段的治療方案

（一）給藥目的

在維持劑量給藥階段，阿托品治療的目的有：

1．控制病程中不再出現(xiàn)腺體過度分泌型肺水腫。

2．控制已發(fā)生肺損傷病人在病程中不出現(xiàn)肺循環(huán)障礙型肺水腫。

3．防止發(fā)生交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性降低引起的中樞性循環(huán)衰竭。

在這3個用藥目的中，控制已發(fā)生肺損傷病人在病程中不出現(xiàn)肺循環(huán)障礙型肺水腫是最關(guān)鍵的治療環(huán)節(jié)。肺損傷的病理生理改變主要有兩個方面：肺間質(zhì)炎癥與肺毛細(xì)血管通透性增加。雖然阿托品與氯解磷定對治療這病理生理改變無效，但是，通過改善肺循環(huán)功能，可以降低肺循環(huán)障礙型肺水腫的發(fā)生率。而這種治療作用對降低重度中毒病人病死率是至關(guān)重要的。因?yàn)橐坏┌l(fā)生肺水腫，由于大量肺泡閉塞，會導(dǎo)致病情迅速惡化，因此，如果給藥方法不當(dāng)，病人會發(fā)生死亡。

（二）給藥方案的制定

在維持劑量治療階段，阿托品治療作用包括：抑制呼吸道腺體分泌、解除支氣管痙攣，以及通過提高交感神經(jīng)興奮性，改善體循環(huán)與肺循環(huán)。針對這些治療目的，可以采取如下阿托品對抗措施：

1．用抗膽堿藥阻斷呼吸道腺體分泌 針對這一治療目的，可以把藥物對消化道腺體分泌抑制作為藥物對呼吸道腺體分泌抑制的參考，即把口腔完全干燥作為指導(dǎo)阿托品劑量的判斷指標(biāo)之一。但應(yīng)該強(qiáng)調(diào)：口腔完全干燥指的是用紙巾擦口腔時在紙巾上無唾液沾染，而不是指目前阿托品化判斷指標(biāo)中所提到的憑病人感覺來描述的口干癥狀。在臨床上，如果憑病人感覺來描述的口干癥狀，這樣不僅無法可靠反映出病人唾液腺分泌受抑制程度，而且許多意識障礙的病人根本就無法對口干感覺做出描述，因此，最簡單的辦法用紙巾檢測口腔是否干燥，這是唾液腺分泌是否被完全抑制的最可靠判斷方法。這就是說，阿托品療效的判斷至少應(yīng)該達(dá)到這種程度：檢測口腔唾液分泌情況時，紙巾完全無唾液沾染。

2．用抗膽堿藥阻斷呼吸道平滑肌收縮 由于支氣管痙攣引起的哮鳴音在有機(jī)磷殺蟲劑或有機(jī)磷農(nóng)藥中毒病例中并不多見，因此，針對這種情況，可以把消化道平滑肌與膀胱逼尿肌的收縮作為呼吸道平滑肌收縮的參考，即用藥至腸鳴音完全消失與出現(xiàn)嚴(yán)重尿潴留。

3．通過抗膽堿藥治療提高交感神經(jīng)興奮性 通過抗膽堿藥治療，提高交感神經(jīng)興奮性，可以防止發(fā)生肺循環(huán)障礙型肺水腫與中樞性循環(huán)衰竭。

五、未出現(xiàn)肺循環(huán)障礙的給藥方案

如果有條件進(jìn)行肺毛細(xì)血管楔壓監(jiān)測，通過監(jiān)測肺毛細(xì)血管楔壓，在病程中不出現(xiàn)肺毛細(xì)血管楔壓升高，那么這種情況說明病人未發(fā)生肺循環(huán)障礙。針對這種情況，只需考慮阻斷呼吸道腺體分泌以及解除支氣管痙攣就行了。由于呼吸道腺體分泌亢進(jìn)與支氣管痙攣都屬于M樣毒性反應(yīng)，在動物實(shí)驗(yàn)中證明：用于抗家兔唾液分泌作用所需的阿托品劑量為0．52mg／kg，而用于阻斷豚鼠離體回腸收縮作用所需的阿托品濃度為2．9μmg／L。這兩個實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)都說明：如果要達(dá)到阻斷呼吸道腺體分泌與解除支氣管痙攣的治療目的，并不需要使用特大劑量的阿托品治療。但是，由于嚴(yán)重中毒時，體內(nèi)器官內(nèi)源性ACh蓄積量非常大，這種情況就需要阿托品達(dá)到很高的濃度，才足以有效抑制細(xì)胞M受體。此外，在中毒嚴(yán)重時，細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的變化起到誘導(dǎo)M受體增敏的作用，使得細(xì)胞對ACh作用的敏感性增加，而對阿托品的敏感性降低，因此，臨床上用于糾正呼吸道腺體過度分泌所需的阿托品劑量要比在正常動物實(shí)驗(yàn)中的藥物劑量大。在體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，只要血液中的乙酰甲胺磷濃度達(dá)到128mg／L，就可以使血ChE活性降到接近于最低水平。從理論上講，一旦體內(nèi)ChE活性降到最低水平，體內(nèi)器官內(nèi)源性ACh蓄積量就不再隨著中毒量增大而增加，因此。即使中毒量更大，當(dāng)體內(nèi)阿托品達(dá)到一定的濃度，繼續(xù)增加阿托品劑量，并不能形成更強(qiáng)的抗M樣作用。由此可見，在臨床上需要注意到：如果阿托品用藥目的僅僅在于控制病程中不發(fā)生腺體過度分泌型肺水腫，在有機(jī)磷殺蟲劑中毒量特別大的情況下，阿托品治療的需要劑量與中毒量之間不成正比例。

總之，在腺體過度分泌型肺水腫被控制后，如果其后病程中不出現(xiàn)肺毛細(xì)血管楔壓升高，臨床療效的綜合判斷指標(biāo)包括以下7點(diǎn)：

1．病人的胃腸道中毒癥狀（惡心、嘔吐與腹痛）消除。

2．胸悶癥狀消除。

3．檢測口腔唾液分泌情況時，紙巾完全無唾液沾染。

4．腸鳴音完全消失。

5．嚴(yán)重尿潴留。

6．在病人不出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)前提下，皮膚轉(zhuǎn)紅與轉(zhuǎn)溫。

7．病程中不出現(xiàn)肺部啰音。

六、出現(xiàn)肺循環(huán)障礙時的給藥方案

（一）治療原理

如果病程中出現(xiàn)肺毛細(xì)血管楔壓升高，這種情況的阿托品用藥目的是通過提高交感神經(jīng)興奮性，改善肺循環(huán)，降低肺毛細(xì)血管壓，防止在病程中發(fā)生肺循環(huán)障礙型肺水腫。在這種情況下，阿托品的治療原理是：通過抗N受體失敏型毒性反應(yīng)藥理作用，降低了N受體失敏型毒性反應(yīng)與M樣毒性反應(yīng)，這就提高了交感神經(jīng)興奮性。通過這種治療作用，使肺動脈張力得到一定程度的恢復(fù)，使肺循環(huán)得到改善。與治療腺體過度分泌型肺水腫不同的是，內(nèi)源性ACh蓄積量越大，細(xì)胞內(nèi)環(huán)境改變就越嚴(yán)重，根據(jù)藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系，用于糾正這種內(nèi)環(huán)境改變所需的抗膽堿藥劑量就越大。此外，由于農(nóng)藥中毒量越大，肺間質(zhì)炎癥與肺毛細(xì)血管通透性增加會越嚴(yán)重，在這種情況，肺毛細(xì)血管對其可承受壓力閾值就越低。因此，為了降低肺毛細(xì)血管壓，阿托品劑量就需要更大。這就是為什么在臨床上會存在：有機(jī)磷農(nóng)藥中毒量越大，用于控制肺水腫使用的阿托品劑量需要越大。一份臨床資料提到：搶救成功的4例樂果中毒病人，病人樂果乳油吞食量為100～200ml，阿托品總劑量分別為33g、64．82g、30．06g與26．75g。雖然，這樣的阿托品用法肯定是不合理的。這是因?yàn)椋杭词故翘貏e嚴(yán)重的中毒病人，無須給如此大劑量的阿托品治療，也同樣可以使病人治愈。這種藥物用法雖然使個別中毒量大的病人生存下來，但肯定會增加阿托品中毒導(dǎo)致的病死率。然而，這份資料中的藥物劑量特點(diǎn)顯然不能用阿托品阻斷呼吸道腺體分泌來解釋。這說明：在一些中毒嚴(yán)重的病人，如果僅僅給予阻斷呼吸道腺體分泌所需劑量的阿托品治療，這是不夠的。

（二）治療方案

在阿托品劑量大的情況下，為了減少阿托品不良反應(yīng)，只要達(dá)到了糾正肺水腫與中樞性循環(huán)衰竭這一治療目的，就要盡可能少用阿托品。通常情況，只需要把阿托品劑量調(diào)整到略低于不出現(xiàn)肺水腫時的肺動脈楔壓就行了。具體做法如下：

1．先把肺動脈楔壓調(diào)整到接近于正常最高參考值12mmHg，如果病人仍存在肺水腫，通過增加藥物劑量，把肺動脈楔壓逐漸調(diào)低，直至肺水腫得到控制。

2．如果在肺水腫得到控制時，病人心率持續(xù)＞140／min，對于這種情況，需要注意是否存在引起心率增快的其他原因，并采取相應(yīng)的治療措施。例如：如果存在血容量不足，需要糾正血容量不足；如果存在心功能障礙，給抗心力衰竭治療；如果采取其他治療措施后仍存在肺水腫，就需要更換成或配伍使用對心臟毒性低的N受體拮抗藥鹽酸戊乙奎醚（商品名長托寧）治療。

3．肺水腫控制時，病人心率持續(xù)＞140／min，從理論上來講，也可以配伍使用N受體拮抗藥美卡拉明治療。由于這種藥物與N受體的親和力比阿托品強(qiáng)，因此，對N受體失敏型毒性反應(yīng)就會起到更好的治療作用。但是，這種藥物顯示出對副交感神經(jīng)的抗N樣作用（例如表現(xiàn)出散瞳、口干、便秘、排尿困難等）很弱，因此，要同時達(dá)到更好的抗M樣作用，美卡拉明必須與阿托品配伍使用，在動物實(shí)驗(yàn)中已得到證明：美卡拉明無法單獨(dú)應(yīng)用于治療重度有機(jī)磷殺蟲藥中毒。由于阿托品與N受體親和力較弱，如果單獨(dú)使用阿托品，只有在高濃度情況下，才可以發(fā)揮N受體失敏型毒性反應(yīng)。然而，由于高濃度阿托品可引起體內(nèi)無法承受的心腦器官嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，配伍美卡拉明治療，這樣就可以減少阿托品劑量，降低阿托品不良反應(yīng)。但是，由于美卡拉明的注射劑型目前在國內(nèi)尚未上市，國內(nèi)對賓賽克嗪應(yīng)用于治療有機(jī)磷殺蟲劑中毒的研究也尚停留在動物實(shí)驗(yàn)階段，對這兩種N受體拮抗藥的臨床應(yīng)用尚缺經(jīng)驗(yàn)，而國內(nèi)在鹽酸戊乙奎醚臨床應(yīng)用方面已積累了很多經(jīng)驗(yàn)。尤其是這種藥對心臟毒性低是其最大的藥理特點(diǎn)，而且對N受體親和力（在動物離體器官進(jìn)行的藥理實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出的抗N樣作用強(qiáng)度）大約為美卡拉明的2倍，如果藥物使用合理，這兩大藥理特點(diǎn)更有利于對伴有中樞性循環(huán)衰竭或伴有肺循環(huán)障礙型肺水腫的重度中毒病人的搶救。如果重度中毒病人在使用大劑量阿托品治療過程中仍伴有明顯肺循環(huán)障礙或體循環(huán)衰竭，把阿托品與鹽酸戊乙奎醚配伍作為常規(guī)治療方案，這一藥物聯(lián)合治療方案比單用其中一種抗膽堿藥更合理。臨床上具體方法：在使用阿托品治療基礎(chǔ)上，如果出現(xiàn)較嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，首次肌內(nèi)注射鹽酸戊乙奎醚1mg，目的是使藥物在血液中迅速出現(xiàn)一定的基礎(chǔ)濃度；接著把鹽酸戊乙奎醚5mg加入0．9%氯化鈉溶液500ml內(nèi)靜脈滴注，根據(jù)“用藥中觀察與觀察中用藥”這一基本給藥原則，在病程中不斷調(diào)控鹽酸戊乙奎醚靜脈滴注的速度，同時減少阿托品劑量，直至肺水腫被控制，而且阿托品嚴(yán)重不良反應(yīng)情況也得到控制。

此外，尤其是在治療頑固性肺水腫時，采取酚妥拉明與去甲腎上腺素以一定的劑量比例配伍，如果掌握其治療原理與使用技巧，這一治療方案的療效非常明顯。這2種藥物的治療原理與臨床用法將在后面章節(jié)內(nèi)容中做詳細(xì)介紹。必要時，還可以使用血管擴(kuò)張藥硝普鈉或硝酸甘油靜脈滴注。通過藥物代謝后產(chǎn)生的一氧化氮（NO）擴(kuò)張肺靜脈，進(jìn)一步降低肺毛細(xì)血管壓力。臨床實(shí)踐初步證明：尤其是配伍酚妥拉明與去甲腎上腺素，如果掌握這兩種藥的配伍使用技巧，可以明顯提高頑固性肺水腫與循環(huán)衰竭的治愈率。

七、無法監(jiān)測肺毛細(xì)血管楔壓時的阿托品給藥方案

受醫(yī)療條件限制，國內(nèi)基層醫(yī)院普遍缺乏對中毒病人進(jìn)行血液循環(huán)動力學(xué)監(jiān)測的醫(yī)療設(shè)備與掌握實(shí)施這種監(jiān)測所需的相關(guān)技術(shù)。在這種情況下，就無法準(zhǔn)確地判斷出病人是否發(fā)生肺循環(huán)障礙，也就無法直接根據(jù)肺循環(huán)的損害程度制定出相應(yīng)的給藥方案。為了解決這一問題，就需要進(jìn)一步探討哪些臨床表現(xiàn)可作為控制肺水腫給藥劑量的參考指標(biāo)，哪些臨床表現(xiàn)不可作為控制肺水腫給藥劑量的參考指標(biāo)。

（一）可用于控制肺循環(huán)障礙型肺水腫給藥劑量的參考指標(biāo)

當(dāng)病人中毒情況嚴(yán)重，阿托品治療目的是提高交感神經(jīng)興奮性，以防止發(fā)生肺循環(huán)障礙型肺水腫或發(fā)生中樞性循環(huán)衰竭。在這種情況下，通常需要較大劑量的阿托品治療，才能有效對抗交感中樞N受體失敏型毒性反應(yīng)。在阿托品劑量大的情況下，需要考慮阿托品的毒性問題，需要把阿托品毒性引起的不良反應(yīng)控制在生理上可持續(xù)耐受的最高血藥濃度范圍內(nèi)。阿托品的致命毒性主要包括：①對心臟的毒性。②對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性。③阻斷呼吸肌接頭N受體。

針對以上3種情況，可以采取相應(yīng)的治療措施。但是，在中毒特別嚴(yán)重的情況下，通常需要使用大劑量阿托品治療。高濃度阿托品可以使細(xì)胞膜上部分N受體轉(zhuǎn)入功能抑制態(tài)，藥物對呼吸肌接頭的影響存在3種不同情況。

1．如果呼吸肌麻痹屬于N受體過度激活型毒性反應(yīng)，通過藥物抗N受體過度激活型毒性反應(yīng)的藥理作用，可以解除接頭持續(xù)去極化狀態(tài)，從而使其電生理得到一定程度恢復(fù)。在這種情況下，阿托品起到防治呼吸肌麻痹的作用。

2．如果呼吸肌麻痹屬于N受體失敏型毒性反應(yīng)，在這種情況下，阿托品對呼吸肌功能恢復(fù)不起治療作用。

3．如果藥物使用過量，對呼吸肌產(chǎn)生抗N樣毒性可引起呼吸肌麻痹。

在有機(jī)磷殺蟲劑中毒量大的情況下，無論是有機(jī)磷殺蟲劑急性毒性，或是阿托品抗N毒性，或是有機(jī)磷農(nóng)藥遲發(fā)性毒性，都會在不同程度上影響到呼吸肌收縮力。但無論如何，與肺水腫對生命構(gòu)成的危險性相比，對一些中毒情況嚴(yán)重的病人，在阿托品達(dá)到控制肺水腫的最低有效血藥濃度時，甚至必須允許藥物抗N樣毒性引起的呼吸肌麻痹。而且，在阿托品劑量大的情況下，要分辨出呼吸肌麻痹究竟是由有機(jī)磷殺蟲劑急性毒性引起的，或是由阿托品抗N樣毒性引起的，或是由農(nóng)藥遲發(fā)性神經(jīng)毒性引起的。這3種情況并無很明顯的可區(qū)分的界限。在有機(jī)磷農(nóng)藥中毒病人，不管出現(xiàn)任何原因引起的呼吸衰竭，都可以通過使用機(jī)械通氣得到有效治療。因此，對于阿托品引起的致命毒性主要考慮：一是藥物對心臟的毒性；二是藥物對中樞神經(jīng)的毒性。

（二）給藥方法

受醫(yī)療條件限制，如果醫(yī)院缺乏監(jiān)測肺動脈楔壓醫(yī)療設(shè)備與臨床應(yīng)用技術(shù)，在這種情況就無法知道病人是否存在肺循環(huán)障礙，這樣，就無法根據(jù)用藥后出現(xiàn)的肺動脈楔壓變化來調(diào)控給藥劑量，因此，阿托品的用法就比較復(fù)雜。

首先，可以把在生理情況下體內(nèi)可長時間承受的心率作為調(diào)整阿托品劑量的參考指標(biāo)。在能夠有效控制肺水腫前提下，最好把阿托品用藥劑量調(diào)節(jié)至略超過正常心率的最高范圍（100±10／min）。也就是說，如果經(jīng)過阿托品治療能夠有效控制肺水腫，最理想的情況是把心率控制在100／min左右，把最低心率盡可能控制在不持續(xù)＜90／min，把最高心率盡可能控制在不持續(xù)＞110／min。如果心率持續(xù)較長時間超過這個范圍，就要調(diào)整阿托品劑量。但是，臨床上，由于大劑量抗膽堿藥對大腦皮質(zhì)或皮質(zhì)下情感調(diào)控中樞具有興奮作用，受到這種藥物不良反應(yīng)的影響，病人往往會出現(xiàn)行為與肢體活動失控等現(xiàn)象，這種現(xiàn)象臨床上稱為躁動。由于存在影響心率的各種復(fù)雜情況（例如，躁動），心率在短時間內(nèi)的變化幅度較大，因此，在觀察心率時，通常需要每次持續(xù)觀察15min，把這期間觀察到的持續(xù)時間較長而且波動幅度較小的心率作為調(diào)整阿托品用藥的參考指標(biāo)。如果連續(xù)觀察30min以上，心率超過設(shè)定指標(biāo)范圍，就需要調(diào)整阿托品劑量。

使用心率作為調(diào)整阿托品劑量的參考指標(biāo)時，還需考慮另一方面的重要因素是：在重度中毒病人，個體之間中毒程度差別很大。例如，就有機(jī)磷殺蟲劑急性毒性引起的呼吸肌功能損害程度而言，較輕程度中毒者僅表現(xiàn)為呼吸增快，或出現(xiàn)血氧飽和度輕度降低，這種情況只需鼻導(dǎo)管給氧。而嚴(yán)重中毒者則出現(xiàn)呼吸肌麻痹，這種情況必須使用機(jī)械通氣治療。由于在有效控制肺水腫的情況下，阿托品劑量越少，阿托品對心腦器官造成的毒性損害也越小，搶救成功率就越高。因此，在設(shè)定調(diào)整阿托品劑量的心率參考指標(biāo)時，不可以對所有重度中毒病人都使用固定的心率參考指標(biāo)。在設(shè)定調(diào)整阿托品劑量的參考指標(biāo)時，可選擇的另一條最佳參考指標(biāo)是呼吸頻率。這是因?yàn)椋涸诟邼舛瓤鼓憠A藥所產(chǎn)生的抗M樣作用完全阻斷體內(nèi)器官M(fèi)受體功能的情況下，這一指標(biāo)仍然可以反映出體內(nèi)器官N受體的失敏程度。如果暫時不考慮存在一些復(fù)雜的因素會影響到病人的呼吸頻率，那么病人的呼吸頻率越接近于正常（呼吸頻率≤16／min），這種情況反映出呼吸肌N受體失敏程度也就越輕。由于呼吸肌N受體狀況可以在一定程度上間接地反映體內(nèi)其他組織N受體狀況，因此，設(shè)定用于調(diào)整阿托品劑量的心率參考指標(biāo)就應(yīng)該接近于正常生理范圍。如果病人呼吸頻率越快，說明呼吸肌接頭上失敏態(tài)N受體所占的比例越多，這就意味著體內(nèi)其他器官N受體失敏程度也同樣很嚴(yán)重，因此，這種情況將需要更大劑量的阿托品治療，這樣才有可能有效控制在病程中不發(fā)生肺循環(huán)障礙型肺水腫。針對這種情況，可以根據(jù)呼吸頻率的變化情況，制定出相應(yīng)的調(diào)整阿托品劑量的心率參考指標(biāo)，盡可能把心率控制在心臟正常生理功能可允許的100～140／min范圍內(nèi)。由于中毒后病人的呼吸頻率通常在16～32／min范圍內(nèi)，因此，根據(jù)臨床上普遍存在的這種情況，如果中毒情況不嚴(yán)重，即呼吸頻率≤16／min，把心率控制在100±10／min。當(dāng)呼吸頻率＞16／min時，根據(jù)心率增加與呼吸頻率增快之間的比例（140～100）∶（32～16），計(jì)算后得出的近似結(jié)果是：心率增加與呼吸頻率增快之間的比例為2．5。即如果呼吸頻率＞16／min，呼吸頻率每增加1次，用于調(diào)整阿托品劑量的心率控制指標(biāo)就需要增加2．5次。例如，假設(shè)病人的呼吸頻率為26／min，那么心率控制指標(biāo)設(shè)定為125±10／min。

但是，由于影響心率的因素較復(fù)雜，當(dāng)心率達(dá)到設(shè)定的參考指標(biāo)范圍時，一些病人仍然有可能尚未達(dá)到控制不出現(xiàn)肺水腫所需的最低有效血藥濃度。在這種情況下，當(dāng)藥物劑量調(diào)整到剛好能使肺水腫得到控制時，這時的心率為調(diào)整阿托品劑量的參考指標(biāo)。但是無論什么情況，最好應(yīng)該把用于調(diào)整阿托品劑量的最高心率參考指標(biāo)限制在心臟可持續(xù)承受的最大生理限度范圍內(nèi)，即最高心率參考指標(biāo)限制≤140／min。如果在治療過程中，心率超過了設(shè)定的參考指標(biāo)范圍，病人仍發(fā)生肺水腫，就需要查找引起心率增快的原因，例如是否存在血容量不足或心功能障礙，然后采取相應(yīng)的治療措施。如果采取其他治療措施后仍存在肺水腫，除了在病程中使用足量的氯解磷定外，最好的辦法是配伍使用或更換成對心臟毒性低的N受體拮抗藥鹽酸戊乙奎醚治療。如果使用酚妥拉明與去甲腎上腺素配伍，對治療頑固性肺水腫往往會取得更好的治療效果。經(jīng)過這些治療措施后，如果肺水腫仍然無法得到控制，還可使用硝普鈉或硝酸甘油靜脈滴注，來進(jìn)一步解除肺靜脈痙攣，從而使肺毛細(xì)血管壓降低。但是應(yīng)用這兩種血管活性藥物治療肺循環(huán)障礙時需要注意：硝普鈉或硝酸甘油是通過代謝后產(chǎn)生一氧化氮（NO），使肺靜脈擴(kuò)張，從而達(dá)到降低肺毛細(xì)血管壓的治療效果。使用這種藥物治療，病人是否存在肺靜脈痙攣，這是決定這種藥物療效的關(guān)鍵因素。然而，由于有機(jī)磷殺蟲劑中毒時肺循環(huán)障礙的主要發(fā)生原理是肺動脈血管張力喪失導(dǎo)致肺充血，而硝普鈉或硝酸甘油也會在一定程度上松弛肺動脈，在應(yīng)用于治療有機(jī)磷殺蟲劑中毒引起肺水腫時，其實(shí)際治療效果不如酚妥拉明與去甲腎上腺素配伍的療效明顯。因此，酚妥拉明與去甲腎上腺素配伍可作為提高抗膽堿藥治療肺水腫療效的首選輔助治療方案。但是，由于靜脈滴注酚妥拉明與去甲腎上腺素后會出現(xiàn)心率增加，而硝普鈉或硝酸甘油的優(yōu)點(diǎn)在于不直接增加心率。由于心動過速限制了酚妥拉明與去甲腎上腺素配伍在臨床最大使用量，因此硝酸甘油可以作為肺水腫在各種綜合治療無效情況下另一種可選擇的參考藥物。從理論上來講，如果同時使用酚妥拉明與去甲腎上腺素配伍，可以部分抵消硝酸甘油對肺動脈血管的松弛作用。通過臨床實(shí)踐也得到初步證明：這一藥物組合用法是可行的，但需要通過在更多的病例應(yīng)用中得到驗(yàn)證，才能夠肯定。

在使用大劑量阿托品治療時，我們還需要同時考慮阿托品對中樞神經(jīng)的毒性。在許多情況下，當(dāng)給藥后心率不超過上述所設(shè)定的參考指標(biāo)范圍時，病人通常不會出現(xiàn)阿托品毒性引起的中樞神經(jīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)。但如果病人的竇房結(jié)對阿托品的藥理作用不敏感，或中毒個體中樞神經(jīng)細(xì)胞對阿托品毒性特別敏感，或者個別病情需要使用特大劑量的阿托品治療，那么無論是其中的哪一種情況，當(dāng)心率尚未達(dá)到用于調(diào)整阿托品劑量的最低參考指標(biāo)時，病人就有可能出現(xiàn)抗膽堿藥物毒性引起中樞神經(jīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)現(xiàn)象。這些現(xiàn)象包括：開始階段表現(xiàn)為思維與判斷能力障礙，接著是譫妄、躁動或狂躁，進(jìn)一步可能出現(xiàn)的是中樞性高熱或超高熱，甚至昏迷。

上述神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)的臨床意義：

1．思維與對事物分辨能力障礙代表程度較輕的腦功能障礙，在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)條件下可以允許這種情況的存在。

2．長時間的持續(xù)譫妄或躁動都有可能導(dǎo)致較嚴(yán)重的腦細(xì)胞損害，甚至引起腦水腫。而躁動將會增加體內(nèi)的氧耗量，并使體內(nèi)產(chǎn)生的各種有害代謝產(chǎn)物增加。如果病人中毒情況較嚴(yán)重，已存在著明顯的器官功能損害或器官功能衰竭，將有可能加重病情，甚至可能成為導(dǎo)致死亡的重要因素之一。所以，除非少數(shù)個體中樞神經(jīng)細(xì)胞對阿托品的毒性特別敏感，而又需要較大劑量的阿托品才能控制肺水腫，為了避免發(fā)生心腦器官嚴(yán)重缺氧引起的死亡，只有這種情況才不得不允許譫妄或躁動繼續(xù)持續(xù)一段時間。

3．持續(xù)較長時間的中樞性高熱或超高熱，會引起嚴(yán)重的腦細(xì)胞損害以及增加體內(nèi)耗氧量，如果病人存在中毒引起細(xì)胞或器官功能嚴(yán)重?fù)p害或出現(xiàn)器官功能衰竭，則有可能因高熱加重器官的功能損害而導(dǎo)致死亡。因此，這一現(xiàn)象代表阿托品最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)該盡可能避免發(fā)生，更不允許持續(xù)長時間存在。

如果藥物引起嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)情況持續(xù)存在，可先調(diào)低心率參考指標(biāo)。如果調(diào)低心率參考指標(biāo)后肺水腫仍無法控制，從理論上來講，如果配伍使用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮作用相對較小的N受體拮抗藥，例如美卡拉明或賓賽克嗪，通過更強(qiáng)的抗N受體失敏型毒性反應(yīng)藥理作用，減少阿托品劑量，這樣就會降低阿托品不良反應(yīng)。還可以更換成東莨菪堿治療，使用東莨菪堿的治療目的是：與阿托品相比，這種藥物對呼吸道腺體分泌的抑制作用以及與N受體親和力會更強(qiáng)些。

維持劑量給藥階段阿托品的另一個治療目的是：通過高濃度阿托品阻斷抗N受體失敏型毒性反應(yīng)的藥理作用，提高交感中樞興奮性以及改善神經(jīng)沖動在交感神經(jīng)節(jié)的傳導(dǎo)。這樣可使傳到交感神經(jīng)末梢的神經(jīng)沖動頻率增加，結(jié)果使循環(huán)系統(tǒng)血管張力恢復(fù)正常。由于這種治療原理與改善肺循環(huán)的治療原理完全一樣，如果病人同時還存在體循環(huán)功能障礙，隨著肺循環(huán)功能得到改善，體循環(huán)障礙也會同時得到糾正。但是，由于導(dǎo)致循環(huán)衰竭的另一重要因素是有機(jī)磷農(nóng)藥的細(xì)胞毒性，這種毒性可導(dǎo)致周圍性循環(huán)衰竭。因此當(dāng)肺循環(huán)功能障礙得到糾正情況下，如果病人仍存在嚴(yán)重的循環(huán)衰竭，這種情況需要配合使用抗休克藥物，并同時采取其他相關(guān)的抗休克治療措施。

（三）在阿托品用法上需要注意的問題

在維持劑量給藥階段，阿托品的用法最好是采取靜脈滴注給藥，或通過微注泵以相對恒定的給藥速度持續(xù)靜脈注射。由于阿托品的半衰期很長，血液中阿托品最低有效治療濃度是控制病程中不出現(xiàn)肺循環(huán)障礙型肺水腫所需的藥物濃度，而阿托品峰濃度則是決定其最大不良反應(yīng)程度的藥物濃度。因此，如果采取反復(fù)靜脈注射給藥，在每次靜脈注射阿托品后，將會在血液中出現(xiàn)很高的而且持續(xù)時間很長的藥物峰濃度。如果血液與組織中阿托品濃度過高，將會引起嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。根據(jù)北京急救中心提供的臨床資料：他們以阿托品靜脈推注至病人出現(xiàn)阿托品化后接著微量注射泵持續(xù)給藥設(shè)為治療組，以反復(fù)靜脈推注阿托品設(shè)為對照組。治療組重度中毒27例，死亡1例（病死率3．7%）。對照組重度中毒25例，死亡7例（病死率28%），統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果P＜0．05。但是，在兩組阿托品用藥總劑量很接近的情況下，治療組無“反跳”病例，而對照組“反跳”病例有6例（發(fā)生率為24%），統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果P＜0．05。用藥物代謝動力學(xué)特征可以解釋為什么兩種治療方法在療效與不良反應(yīng)上存在差別。根據(jù)藥物代謝動力學(xué)特征：如果以恒定速度給藥，通過降低血藥峰濃度，可減少藥物不良反應(yīng)引起的病死率。而另一個方面，在給藥總劑量接近情況下，恒定速度給藥提高了最低血藥濃度，這樣可降低“反跳”事件的發(fā)生率。此外，如果因缺乏醫(yī)療條件，無法進(jìn)行肺動脈楔壓監(jiān)測，心率是維持劑量給藥階段的控制抗膽堿藥劑量的參考指標(biāo)。因此，只有采取靜脈點(diǎn)滴給藥，或通過微注泵采取相對恒定的給藥速度靜脈注射，才有可能在病程中根據(jù)用藥后的心率變化來不斷調(diào)整阿托品劑量，使血液中的阿托品濃度能夠持續(xù)維持在所要求達(dá)到的心率指標(biāo)范圍內(nèi)。而不能采取國內(nèi)目前普遍的做法，用反復(fù)靜脈注射阿托品的方法給藥，因?yàn)槿绻凑者@種方式給藥，血液中的藥物濃度不恒定，結(jié)果病程中心率也就不穩(wěn)定，因此，這樣就無法通過觀察心率變化來調(diào)整阿托品劑量。

目前醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)與中毒專著都提到以心率作為阿托品化的判斷指標(biāo)，這些作者提出的這種建議中，心率僅僅是阿托品化綜合判斷指標(biāo)之一，增加心率的目的在于對抗心臟M樣毒性反應(yīng)，但是，臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)：如果采取反復(fù)靜脈推注阿托品，會引起心率很大的波動，那么對臨床上在什么情況下所顯示出的心率可以認(rèn)定為參考指標(biāo)，就存在著判斷難這一問題。而且在使用大劑量阿托品情況下，躁動與狂躁是非常常見的藥物不良反應(yīng)，病人心率都很不穩(wěn)定。因此，該如何確定心率指標(biāo)，并不是文獻(xiàn)或?qū)Ｖ凶髡邞{想象假設(shè)的那么簡單。即使病程中心率能夠較長時間維持較平穩(wěn)狀態(tài)，如果真正對每個中毒病人都做到把指導(dǎo)給藥劑量的心率指標(biāo)設(shè)定在80～100／min，其中有不少病例就難以避免發(fā)生肺水腫或發(fā)生中樞性循環(huán)衰竭。確切地講，有人提出把指導(dǎo)給藥劑量的心率參考指標(biāo)設(shè)定在100～200／min，這才是臨床上真實(shí)的無奈解決辦法，不然的話，就難以避免有不少病人死于肺水腫。然而，把指導(dǎo)阿托品給藥劑量的心率參考指標(biāo)設(shè)定在100～200／min這樣大范圍內(nèi)，這種給藥劑量參考指標(biāo)根本無臨床應(yīng)用價值。

如果采取了各種治療措施后，心率持續(xù)＞140／min，而且還出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重的阿托品不良反應(yīng)，但肺部啰音仍然無法消除，這說明病人有可能存在著無法用氯解磷定、抗膽堿藥以及血管活性藥物來治療的嚴(yán)重間質(zhì)性肺水腫，而這種肺水腫主要是由農(nóng)藥的細(xì)胞毒性引起的。事實(shí)上，在中毒量大的情況下，有機(jī)磷殺蟲劑急性毒性引起的肺循環(huán)障礙與有機(jī)磷農(nóng)藥細(xì)胞毒性引起的間質(zhì)性肺水腫這兩種病理生理改變是同時并存的，只是各自嚴(yán)重程度不同而已。因此，在出現(xiàn)嚴(yán)重的心腦器官阿托品不良反應(yīng)后，啰音仍無法完全消除，但血氧飽和度能夠基本維持在接近于正常范圍。這種情況不可繼續(xù)加大阿托品劑量，只要按照阿托品治療新方案的治療原則繼續(xù)維持給藥，輔以其他治療措施，通過肝解毒作用，經(jīng)過一定的病程，一旦體內(nèi)蓄積的農(nóng)藥降低到一定水平，通過受損害器官功能的主動修復(fù)，仍有一部分病人有可能治愈。

為了方便大家在臨床上使用，特對以上治療方案進(jìn)行歸納，見圖6－1。

圖6－1 重度中毒維持量給藥階段阿托品與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用程序示意圖

（四）阿托品劑量的調(diào)控方法

維持劑量給藥階段阿托品劑量的具體調(diào)控方法是：首先給一定濃度的阿托品溶液靜脈滴注，例如，在5%葡萄糖注射液500ml或0．9%氯化鈉注射液500ml中加入阿托品30mg靜脈滴注；或在0．9%氯化鈉注射液40ml中加入阿托品30mg微注泵給藥。然后，根據(jù)“給藥中觀察，觀察中給藥”這一治療原則，不斷調(diào)節(jié)給藥速度，或必要時更換給藥濃度，使病程中心率控制在設(shè)定的參考指標(biāo)范圍內(nèi)。

八、未出現(xiàn)肺水腫病人的阿托品用法

在服毒量大的病人，如果就診時尚未出現(xiàn)明顯的呼吸道分泌物與肺水腫，不僅病人M樣毒性反應(yīng)特別嚴(yán)重，而且N樣毒性反應(yīng)與循環(huán)不良也特別嚴(yán)重。表現(xiàn)為：面色蒼白、皮膚冰冷、肌束顫動與大量出汗，并且呼吸費(fèi)力與呼吸頻率很快。雖然，就診時的中毒情況只能判斷為中度中毒，但是，多數(shù)病人最終病情可能進(jìn)展為重度中毒或極重度中毒。針對這種情況，需要特別注意的是：防止病人在就診后不久因早期阿托品劑量不足而發(fā)生肺水腫。就診后，必須根據(jù)對病人服毒量的大約估計(jì)以及根據(jù)農(nóng)藥的毒性與臨床已出現(xiàn)中毒情況的嚴(yán)重程度這3個方面內(nèi)容對中毒程度作出初步判斷，制定出相應(yīng)的給藥方案。阿托品用法可以參照中度中毒的給藥方案：通常情況下，首次阿托品劑量為3～10mg，在這個范圍的用藥劑量具體如何選擇，是由醫(yī)師對病情輕重程度的初步判斷來決定。但憑經(jīng)驗(yàn)與主觀判斷，首次可能會多用藥或少用藥，這都不要緊，因?yàn)?，根?jù)“觀察中用藥，用藥中觀察”這一治療原則，接著將根據(jù)給藥后的治療效果，對給藥劑量與用藥方法進(jìn)行不斷調(diào)整。對這種情況，首次給藥使用大劑量阿托品的治療目的是防止在就診后出現(xiàn)呼吸道腺體過度分泌引起的肺水腫，因此，其首次阿托品劑量要比已出現(xiàn)肺水腫時小，而且大劑量阿托品（指每次阿托品劑量＞5mg）通常只需給1次或2次就夠了。

九、阿托品減量方案與停藥判斷指標(biāo)

（一）病程早期階段的阿托品減量方案

在病情持續(xù)穩(wěn)定一段時間后，就需要考慮阿托品減量，以降低阿托品毒性引起的不良反應(yīng)，以及減少阿托品依賴現(xiàn)象的發(fā)生率。目前有不少人提出：在病人出現(xiàn)阿托品化后，可以根據(jù)病程中血ChE活性恢復(fù)情況，來調(diào)整抗膽堿藥的劑量。然而，在臨床實(shí)踐過程中，這種建議對所有中毒量大的病人，都是根本行不通的。這是因?yàn)?，無論給予多大劑量的重活化藥治療，血ChE活性能夠得到明顯恢復(fù)的前提條件必須是：腸道不再有農(nóng)藥繼續(xù)吸收，而且體內(nèi)有機(jī)磷殺蟲劑濃度已降到非常低的水平。有人通過體外試驗(yàn)證明：當(dāng)?shù)投拘缘囊阴＜装妨诐舛冗_(dá)到128mg／L，血液中ChE活性就幾乎完全受抑制。多數(shù)有機(jī)磷殺蟲劑急性毒性都比乙酰甲胺磷大得多，因此，在腸道繼續(xù)吸收有機(jī)磷殺蟲劑情況下，血ChE活性不可能出現(xiàn)明顯恢復(fù)。重度中毒與輕度中毒最大的差別在于：輕度中毒時，血漿ChE活性以及體內(nèi)各器官ChE活性的恢復(fù)都與重活化藥療效關(guān)系最大。因此，在輕度中毒時，血漿ChE活性恢復(fù)可以反映出組織功能酶活性恢復(fù)。而在重度中毒時，只有在進(jìn)入體內(nèi)的絕大部分有機(jī)磷殺蟲劑被肝代謝并排除體外后，才有可能出現(xiàn)ChE活性明顯恢復(fù)。當(dāng)病程中開始出現(xiàn)ChE活性明顯恢復(fù)，如果體內(nèi)存在的未老化酶很少，血ChE恢復(fù)是由肝更新ChE速度所決定。然而，器官功能是由各個組織功能酶活性恢復(fù)所決定，由于不同組織功能酶活性與血漿ChE活性之間在修復(fù)速度上存在著差異，而且在肝功能嚴(yán)重受損害情況下，血ChE活性恢復(fù)可能會變慢。因此，在中毒量大情況下，血ChE活性恢復(fù)無法反映出器官功能恢復(fù)。由于有機(jī)磷殺蟲劑從體內(nèi)完全清除所需的耗時與中毒量以及肝清除這種毒物的能力有關(guān)，因此，從國內(nèi)相關(guān)大量臨床資料中可以看出這一點(diǎn)：如果中毒量大，在中毒開始后的一定病程階段（72h內(nèi)或更長時間），血ChE活性不會出現(xiàn)明顯恢復(fù)。由此可見，在臨床上，如果中毒量很大，在最初72h病程內(nèi)，根本無法根據(jù)血ChE活性的恢復(fù)情況來制定阿托品減量方案。

由于在中毒量大的情況下，不能以血ChE活性恢復(fù)情況作為阿托品減量的參考指標(biāo)，如果以病程中是否再度出現(xiàn)M樣毒性反應(yīng)臨床表現(xiàn)作為阿托品劑量是否足夠的臨床判斷指標(biāo)，這同樣也是不可以的。因此，只能根據(jù)病程中能反映出N受體介導(dǎo)的器官功能恢復(fù)情況，制定出阿托品減量方案。

1．體內(nèi)器官N受體恢復(fù)的判斷依據(jù) 在臨床上，如果存在以下幾種情況，表明體內(nèi)器官N受體出現(xiàn)了一定程度的恢復(fù)。

（1）如果病人未發(fā)生嚴(yán)重呼吸衰竭，而且也未發(fā)生瞳孔散大肌麻痹，這都說明體內(nèi)器官細(xì)胞膜上大部分N受體未失敏。一旦存在這兩種現(xiàn)象，肌束顫動明顯的病人，經(jīng)過大量阿托品治療后，肌束顫動明顯減弱。這說明：通過高濃度阿托品抗N受體過度興奮型毒性反應(yīng)藥理作用，使骨骼肌肌梭傳入神經(jīng)及其傳導(dǎo)徑路神經(jīng)細(xì)胞過度興奮狀態(tài)得到一定程度的抑制。一旦出現(xiàn)這種現(xiàn)象，阿托品需要減量，這樣不僅可以減少阿托品不良反應(yīng)，而且還可以防止發(fā)生藥物抗N樣毒性引起的呼吸肌麻痹。

（2）在合并瞳孔散大肌麻痹病人，如果散瞳功能恢復(fù)，即病人在使用大劑量阿托品治療后仍然無法產(chǎn)生明顯的散瞳效果，但經(jīng)過藥物維持較長時間后出現(xiàn)瞳孔逐漸散大，這種情況說明體內(nèi)器官N受體開始恢復(fù)。

（3）在呼吸衰竭病人，如果呼吸功能改善，例如：在阿托品治療過程中，通過呼吸功能監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)病人呼吸肌收縮力增強(qiáng)（最大吸氣負(fù)壓增加），或病人呼吸費(fèi)力情況改善以及呼吸頻率明顯減少，這些情況都說明體內(nèi)器官N受體開始恢復(fù)。

（4）在伴有循環(huán)不良病人，如果出現(xiàn)病情明顯改善，表現(xiàn)為皮膚與結(jié)膜轉(zhuǎn)紅以及肢體轉(zhuǎn)溫等。這種情況也說明體內(nèi)N受體開始恢復(fù)。

2．阿托品減量方案 在器官N受體失敏程度不同的情況下，針對器官功能恢復(fù)情況，制定出相應(yīng)阿托品減量方案。

（1）病人存在著一定程度的呼吸障礙，未發(fā)生完全失代償，即無須使用機(jī)械通氣治療，而且病人也未合并瞳孔散大肌麻痹，說明中毒者體內(nèi)器官大部分N受體未發(fā)生失敏。如果病人肌束顫動明顯，可以根據(jù)病程中肌束顫動的恢復(fù)，決定是否可以減少阿托品劑量。此外，還可以根據(jù)呼吸恢復(fù)以及循環(huán)改善來決定是否可以減少阿托品劑量。如果觀察到病程中肌束顫動程度明顯減輕、呼吸費(fèi)力情況改善以及呼吸頻率明顯降低、皮膚與結(jié)膜轉(zhuǎn)紅以及肢體轉(zhuǎn)溫，這時可以適當(dāng)減少阿托品劑量。如果病程中肌束顫動不明顯，這種情況只能以呼吸改善以及循環(huán)改善作為阿托品減量的判斷指標(biāo)。在藥物減量過程中，要保證不出現(xiàn)病情加重。

（2）病人合并瞳孔散大肌麻痹，未發(fā)生嚴(yán)重呼吸衰竭，即無須使用機(jī)械通氣治療，這種情況說明中毒者體內(nèi)器官N受體失敏情況已相當(dāng)嚴(yán)重。由于這種情況出現(xiàn)肌束顫動減弱可以是肌束傳入神經(jīng)及其傳導(dǎo)徑路N受體失敏引起的，因此，把肌束顫動減弱作為阿托品減量的判斷指標(biāo)不可靠，在這種情況下，瞳孔出現(xiàn)散大、呼吸費(fèi)力情況改善與自主呼吸頻率明顯降低、皮膚與結(jié)膜轉(zhuǎn)紅以及肢體轉(zhuǎn)溫是阿托品減量的3項(xiàng)臨床綜合判斷指標(biāo)。在藥物減量過程中，要保證不出現(xiàn)病情加重，即不出現(xiàn)瞳孔變小，不導(dǎo)致呼吸頻率增加或出現(xiàn)呼吸困難，以及不引起皮膚變蒼白與冰冷。

（3）如果病人需要使用機(jī)械通氣治療，這種情況的中毒程度比發(fā)生瞳孔散大肌麻痹的情況更嚴(yán)重，說明中毒者體內(nèi)器官N受體失敏情況嚴(yán)重，并導(dǎo)致呼吸肌收縮運(yùn)動失代償。除非因病人意識障礙無法測試最大吸氣負(fù)壓，否則最大吸氣負(fù)壓比自主呼吸頻率更能客觀地反映出呼吸肌收縮的恢復(fù)。在需要使用機(jī)械通氣治療的病人，阿托品減量的綜合判斷指標(biāo)包括：瞳孔出現(xiàn)散大、最大吸氣負(fù)壓絕對值增加、皮膚與結(jié)膜轉(zhuǎn)紅以及肢體轉(zhuǎn)溫。在藥物減量過程中，要保證不出現(xiàn)病情加重。

除此之外，對于中毒嚴(yán)重的病例（根據(jù)病史與洗胃情況得出初步判斷為中毒量大，而且臨床上中毒嚴(yán)重的病例），每次藥物減量要少些。而對于中毒情況較輕的病例，每次藥物減量可以稍多些。

以上討論闡明一個重要的臨床問題：對于重度與極重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒病人，瞳孔散大不能作為阿托品劑量是否足夠的判斷指標(biāo)。如果病人存在瞳孔散大肌麻痹，治療過程中出現(xiàn)瞳孔散大，這是阿托品減量的重要判斷指標(biāo)之一。這是完全不同于目前的阿托品化治療理念，根據(jù)阿托品化治療理念，目前大家普遍采取的阿托品用法是：在瞳孔一直無法散大情況下，一旦病人開始出現(xiàn)瞳孔散大，說明抗膽堿治療有效，但有可能尚未達(dá)到最佳療效，因此，通常加大阿托品劑量，目的使瞳孔盡可能散得越大越好。然而，這樣做容易導(dǎo)致一個嚴(yán)重后果：一旦阿托品增量后，由于在體內(nèi)器官內(nèi)源性ACh蓄積已降到很少，或已降到正常情況下，高濃度阿托品可產(chǎn)生抗N樣毒性，這種毒性作用將會在不同程度上抑制頸交感神經(jīng)節(jié)或瞳孔散大肌N受體，導(dǎo)致瞳孔進(jìn)一步縮小。出現(xiàn)這種情況往往會被誤認(rèn)為有機(jī)磷殺蟲劑中毒程度加重引起的“反跳”。阿托品用法新理念是：在中毒嚴(yán)重情況下，阿托品的治療目的是控制在病程中不發(fā)生肺水腫與循環(huán)衰竭。當(dāng)達(dá)到這一治療目的時，由于臨床上通常阿托品劑量都很大，M樣毒性反應(yīng)不可能存在，因此，無須考慮其他方面阿托品化指標(biāo)。只要肺水腫與循環(huán)衰竭得到控制，阿托品劑量越小越好。在阿托品適量給藥過程中，如果瞳孔一直無法散大，經(jīng)過一定的病程后才逐漸出現(xiàn)瞳孔散大，這是瞳孔散大肌N受體恢復(fù)的跡象。如果加大阿托品劑量，藥物不僅會在一定程度上抑制頸交感神經(jīng)節(jié)或瞳孔散大肌N受體，導(dǎo)致瞳孔縮小，而且還會在一定程度上抑制交感中樞N受體，導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性降低。而這兩種情況都有可能被判斷為阿托品劑量不足，結(jié)果因給藥過量，發(fā)生嚴(yán)重阿托品中毒事件。由此可見，如果在持續(xù)較長病程中瞳孔無法明顯散大，經(jīng)過阿托品治療，開始出現(xiàn)瞳孔明顯散大，這是體內(nèi)器官N受體開始明顯恢復(fù)的跡象。在這種情況下，只要不存在較嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，繼續(xù)維持給藥就可以了，不可進(jìn)一步加大阿托品劑量。如果存在著較嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，甚至還應(yīng)該考慮適當(dāng)減少給藥劑量。但是，如果開始藥物減量，就需要提防減量過度而導(dǎo)致的阿托品劑量不足。阿托品減量的前提是：在藥物減量過程中，應(yīng)密切觀察藥物減量過程中的瞳孔變化，必須保證藥物減量不引起瞳孔縮小。

如果病人不存在著瞳孔散大肌麻痹，治療過程中出現(xiàn)肌束顫動減弱是阿托品減量的重要判斷指標(biāo)之一。由此可見，目前對瞳孔變化是否可作為阿托品化的判斷指標(biāo)有兩種截然不同的認(rèn)識：一種觀點(diǎn)認(rèn)為瞳孔變化可作為阿托品化的判斷指標(biāo)，而另一種觀點(diǎn)認(rèn)為瞳孔變化不能作為阿托品化的判斷指標(biāo)?？烧J(rèn)為，其中任何一種說法都欠妥。事實(shí)上，使用阿托品后出現(xiàn)的瞳孔變化恰恰說明兩個重要問題：一是發(fā)生瞳孔散大肌麻痹后，其功能恢復(fù)是阿托品不增量或適當(dāng)減量的重要參考指標(biāo)之一；二是如果病人不存在著瞳孔散大肌麻痹，治療過程中出現(xiàn)肌束顫動減弱可作為阿托品減量的參考指標(biāo)。

（二）恢復(fù)期的阿托品停藥指標(biāo)

在病程恢復(fù)期，需要解決何時停藥這一問題。國內(nèi)外有人提出：直接以病程中血ChE活性恢復(fù)情況作為停用抗膽堿藥的參考指標(biāo)。例如，國外有人提出當(dāng)紅細(xì)胞AChE活性恢復(fù)到正常值30%時，可試停用抗膽堿藥。而國內(nèi)專家的普遍建議是：當(dāng)阿托品化持續(xù)維持到全血ChE活性恢復(fù)至正常的50%～60%，可試停藥。但是，由于血ChE活性個體差異非常大，而人們無法知道中毒前病人血ChE活性為多少，因此，無論其中哪一個減量方案都欠妥。

臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，在中毒量大的情況下，如果真正做到對所有中毒病人都嚴(yán)格按照這種指標(biāo)停藥，這是根本行不通的。如果以血ChE活性恢復(fù)到正常最低參考值的50%～60%作為停藥指標(biāo)，這與實(shí)際應(yīng)用情況肯定會有相當(dāng)大的差距。因?yàn)?，在臨床上可以觀察到這一普遍現(xiàn)象：在少數(shù)中毒嚴(yán)重病例，中毒前病人本身ChE活性就較低，甚至在出院后數(shù)天或更長時間，血ChE活性仍有可能達(dá)不到正常最低參考值的50%。

此外，由于病程后期的血ChE活性恢復(fù)是由肝更新ChE速度所決定的，而肝更新ChE速度同樣存在著明顯個體差異，因此，病程后期血ChE活性恢復(fù)過程特別慢的情況并不少見，個別病人在出院后1周復(fù)查ChE活性，仍未達(dá)到正常最低參考值50%。對于這些情況，就難以避免會引起用藥過量。例如，在前面提到的使用超大劑量阿托品治療4例樂果中毒病人，這些病人口服樂果乳油量為100～200ml。但是，他們使用阿托品治療時間分別達(dá)到14d、16d、16d與21d。很顯然，超長時間的大劑量給藥是造成在這些病例阿托品劑量特別大的最重要原因之一。在這份資料未做介紹，造成超長時間給藥的原因是否與按照血ChE活性恢復(fù)的程度指導(dǎo)給藥方案有關(guān)。臨床上可以肯定的一點(diǎn)是：每個有機(jī)磷農(nóng)藥中毒病人都嚴(yán)格按照“血ChE活性恢復(fù)到50%以上，可試停阿托品”，一旦病人中毒量大或肝功能受損害程度嚴(yán)重，導(dǎo)致血ChE活性恢復(fù)延遲，那么，如果等待ChE活性恢復(fù)到接近于50%，才開始考慮試停阿托品，由于肝修復(fù)血ChE活性速度與組織修復(fù)功能酶活性速度不一致，超長時間與超大劑量給藥的情況將難免發(fā)生。

很顯然，目前提出把血ChE活性恢復(fù)到正常最低參考值的50%～60%作為重度中毒病人阿托品停藥的參考指標(biāo)，這是因?yàn)椋涸谶M(jìn)行資料統(tǒng)計(jì)時，大家找不出更好的辦法解決阿托品停藥參考指標(biāo)這一問題。因此，在無奈情況下，只好把看起來有一定道理，而且大家都已認(rèn)同的阿托品停藥參考指標(biāo)，相互抄襲在文章中并在臨床應(yīng)用。而在臨床實(shí)際應(yīng)用中可能會出現(xiàn)這樣的問題：如果病人中毒前血ChE活性很低或肝功能損害嚴(yán)重，在這種情況下，病程后期ChE恢復(fù)速度就會顯得特別慢，有可能到了病程2周，ChE活性還未恢復(fù)到正常最低參考值50%，但是臨床醫(yī)師從經(jīng)驗(yàn)上來判斷，根據(jù)病人的臨床表現(xiàn)，認(rèn)定這時中毒已完全消除，不能這樣一直維持給藥，否則很明顯判斷出病人已治愈，但無法出院，這種情況也只好停藥。

只要符合這兩個條件，就可以停用阿托品：①體內(nèi)所有器官功能酶活性已恢復(fù)到能維持器官功能正常的最低需求水平。②病人阿托品依賴情況已基本消除。

由于無法檢測組織功能酶活性，而且不同組織功能酶活性恢復(fù)也不一樣，因此，不能直接以組織功能酶活性來指導(dǎo)阿托品停藥方案。由于組織功能酶活性是否已恢復(fù)到能維持器官功能正常的水平，具體表現(xiàn)為器官功能是否恢復(fù)正常。在阿托品減量過程中，當(dāng)血藥濃度已降到接近于用于治療普通疾病引起腸絞痛常規(guī)阿托品劑量（每4個小時0．5mg）的一半水平，病人不出現(xiàn)中毒癥狀與體征，就說明體內(nèi)各個器官組織功能酶活性都已恢復(fù)正常。然而，由于血ChE活性個體差異非常大，而且，如果中毒量很大，病程后期血ChE活性恢復(fù)與器官功能酶活性恢復(fù)不一致。因此，如果根據(jù)血漿ChE活性恢復(fù)來推斷器官功能酶活性恢復(fù)，這種判斷不可靠。

指導(dǎo)阿托品停藥方案的另一重要因素是病人阿托品依賴情況已基本消除。對于重度中毒，由于給藥持續(xù)時間長，長期使用大劑量阿托品，將會誘導(dǎo)突觸前膜M受體上調(diào)，這將導(dǎo)致在病程后期存在著不同程度的藥物依賴。為了解決藥物依賴引發(fā)的臨床問題，對于中毒量較大病人，在停藥前，需要使用最低維持劑量阿托品繼續(xù)肌內(nèi)注射給藥一段時間，觀察在肌內(nèi)注射后停藥過程中體內(nèi)是否出現(xiàn)對阿托品依賴。如果使用最低藥物維持量肌內(nèi)注射給藥，病情一直很穩(wěn)定，說明阿托品依賴已消除。如果使用最低藥物維持量肌內(nèi)注射給藥，出現(xiàn)中毒癥狀復(fù)發(fā)，說明阿托品依賴仍然存在，那么，這就需要根據(jù)具體情況延長給藥時間。

根據(jù)采取最低維持量給藥方案的開始時間不同，制定出阿托品停藥與出院方案。

（1）如果中毒病人在病程7d以內(nèi)開始采取最低維持量給藥方案，即在病程＜7d，阿托品給藥劑量已調(diào)整到每6個小時0．5mg，并采取肌內(nèi)注射方式給藥。經(jīng)過24h病程觀察，如果病人無中毒癥狀再次發(fā)生，就可以考慮停用抗膽堿藥。接著住院觀察1d。如果在完全停藥觀察中無病情反復(fù)，可以判斷為病人的器官功能酶活性已恢復(fù)正常，而且藥物依賴也已不存在。如果不存在影響器官功能恢復(fù)的其他情況，病人可以出院。

（2）如果中毒病人在病程8～14d開始采取最低維持劑量給藥方案，即從病程8～14d開始，阿托給藥劑量調(diào)整為每6個小時0．5mg，并采取肌內(nèi)注射方式給藥。經(jīng)過48h觀察，如果病人無中毒癥狀再次發(fā)生，就可以考慮停用抗膽堿藥。繼續(xù)住院觀察1d，如果在完全停藥觀察中無病情反復(fù)，可以判斷為病人的器官功能酶活性已恢復(fù)正常，而且藥物依賴也已不存在。如果不存在影響器官功能恢復(fù)的其他情況，病人可以出院。

（3）如果中毒病人在病程14d以后才開始采取最低維持劑量給藥方案，即從病程14d以后，阿托給藥劑量才調(diào)整為每6個小時0．5mg，并采取肌內(nèi)注射方式給藥。經(jīng)過48h觀察，病人無中毒癥狀再次發(fā)生，就可以考慮停用抗膽堿藥。繼續(xù)住院觀察2d，如果在完全停藥觀察的病程中無病情反復(fù)，可以判斷為病人的器官功能酶活性已恢復(fù)正常，而且藥物依賴也已不存在。如果不存在影響器官功能恢復(fù)的其他情況，病人可以出院。

十、病人出院的判斷標(biāo)準(zhǔn)

在治療急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒時，如果僅僅考慮到有機(jī)磷殺蟲劑急性毒性，那么決定病人是否可以出院，只需參考病人組織功能酶活性是否已恢復(fù)正常以及阿托品依賴情況是否存在。然而，當(dāng)發(fā)生有機(jī)磷農(nóng)藥中毒后，病人不僅會出現(xiàn)病情嚴(yán)重程度可明顯預(yù)測到的由有機(jī)磷殺蟲劑急性毒性或有機(jī)磷農(nóng)藥細(xì)胞毒性所引起的中毒現(xiàn)象，而且還會出現(xiàn)病情進(jìn)展過程具有一定隱蔽性的由有機(jī)磷農(nóng)藥遲發(fā)性神經(jīng)毒性引起的中毒現(xiàn)象。遲發(fā)性呼吸衰竭以及喉返神經(jīng)功能障礙引起的會厭運(yùn)動失調(diào)（吞咽嗆咳）就屬于有機(jī)磷農(nóng)藥遲發(fā)性神經(jīng)毒性引起的中毒現(xiàn)象，而這兩種可導(dǎo)致死亡的中毒現(xiàn)象具有長病程與長潛伏期的臨床特征。由于這些中毒現(xiàn)象與器官功能酶活性受抑制無直接的關(guān)系，因此，在病程后期是否會發(fā)生這兩種可以致命的并發(fā)癥，這是不能完全根據(jù)器官功能酶活性恢復(fù)來作出判斷的。因此，對于重度中毒病人，在病程后期，即使阿托品停藥＞24h未出現(xiàn)M樣毒性反應(yīng)與N樣毒性反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，而且血ChE活性也恢復(fù)良好，仍不能完全確定可以出院。尤其應(yīng)該指出：不能把血ChE活性恢復(fù)作為可以進(jìn)食的臨床判斷指標(biāo)。否則，仍可能有個別病人在病程中或出院時或出院后，因會厭運(yùn)動未完全恢復(fù)正常，在進(jìn)食時發(fā)生嗆咳與窒息，甚至因此而死亡；或者由于病人的呼吸肌功能尚未完全恢復(fù)，因激動或用力排便等誘因而突然出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸衰竭，并因搶救不及時而發(fā)生“猝死”。因此，對于這類中毒病人，只有當(dāng)他們的吞咽（或稱為會厭運(yùn)動協(xié)調(diào)功能）與呼吸代償功能恢復(fù)正常后，才可以允許進(jìn)食普通食物。

根據(jù)以上討論，確定中毒量大的病人是否可以出院的另一個重要條件是：病人的呼吸代償功能與會厭運(yùn)動協(xié)調(diào)功能必須基本恢復(fù)正常。深吸氣量或最大吸氣負(fù)壓的測定結(jié)果只能反映出病人呼吸的代償能力，而且進(jìn)行這兩種呼吸功能試驗(yàn)需要使用儀器進(jìn)行測試。在此介紹一種臨床上方便實(shí)用的會厭運(yùn)動協(xié)調(diào)與呼吸代償?shù)臏y試辦法，供讀者參考：讓病人進(jìn)行1次深吸氣，然后屏住呼吸，通過簡便計(jì)時器（例如手機(jī)）或鐘表讀秒，測定出病人持續(xù)屏氣能夠堅(jiān)持多長時間，這個試驗(yàn)稱為深吸氣屏氣后體內(nèi)缺氧耐受時間測定。通常深吸氣屏氣后體內(nèi)缺氧耐受時間在25s左右。對以往肺功能正常的病人，如果測試結(jié)果＜20s，應(yīng)考慮病人可能存在呼吸代償不全，或者控制屏氣動作的會厭運(yùn)動協(xié)調(diào)仍未恢復(fù)正常。尤其應(yīng)該指出的是：在持續(xù)長時間出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸衰竭的病人，如果在呼吸代償與會厭運(yùn)動協(xié)調(diào)尚未恢復(fù)正常的情況下，即使這時血ChE活性已恢復(fù)到正常最低參考值50%以上，病人仍然存在發(fā)生突發(fā)的呼吸衰竭事件的潛在風(fēng)險，因此，這種病人仍需要留院觀察。尤其對中毒量大的病人，如果在病程后期輸血（輸全血或血漿，而不是僅僅輸紅細(xì)胞成分），雖然這種治療措施不會起到提高組織功能酶活性的作用，但是，卻可以在一定程度上提高血漿ChE活性。對于這些病人，如果以血ChE活性測定結(jié)果作為出院判斷指標(biāo)，將有可能有機(jī)磷農(nóng)藥遲發(fā)性毒性引起呼吸損害與會厭運(yùn)動協(xié)調(diào)功能損害尚未恢復(fù)正常，但因血ChE活性已恢復(fù)到正常最低參考值50%以上，而且停藥后也不出現(xiàn)M樣毒性反應(yīng)癥狀或N樣毒性反應(yīng)癥狀，這種情況被誤判為體內(nèi)各器官生理功能已恢復(fù)正常，這樣將增加出院后“猝死”的發(fā)生率。