【病歷摘要】 患兒，女，6歲。因“間斷發(fā)熱3個(gè)月，關(guān)節(jié)腫痛1．5個(gè)月，全血細(xì)胞減少10天”入院。患兒3個(gè)月前因間斷發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少，發(fā)熱多為低熱，37．5～38℃，時(shí)間無(wú)規(guī)律性，就診于我院，給予抗感染治療，不見(jiàn)好轉(zhuǎn)；1．5個(gè)月前開(kāi)始出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛為雙踝關(guān)節(jié)非游走性疼痛，就診于北京某醫(yī)院，診為幼年類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，給予口服甲氨蝶呤治療5次（5mg／d 1次；7．5mg／d 4次），發(fā)熱、關(guān)節(jié)腫痛有所緩解；10天前復(fù)查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)全血細(xì)胞減少，行骨髓穿刺術(shù)、免疫分型等檢查，診斷為急性淋巴細(xì)胞白血病。病程中患兒偶有咳嗽，無(wú)嘔吐、腹瀉等，睡眠進(jìn)食可，尿便正常。否認(rèn)血液病家族史。

體格檢查：T 36．5℃，P 96次／分，R 24次／分，BP 90／60mmHg，體重16．5kg，體表面積0．7m2。一般狀態(tài)良好，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，神清語(yǔ)明，自動(dòng)體位。面色略蒼白，全身皮膚無(wú)發(fā)紺、出血點(diǎn)，全身淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，眼瞼無(wú)水腫，鞏膜無(wú)黃染，雙肺未見(jiàn)異常，心率96次／分，律齊，無(wú)雜音，腹軟，全腹無(wú)壓痛，肝脾肋下未觸及，四肢關(guān)節(jié)無(wú)腫脹，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常。

實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3．5×109／L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1．2× 109／L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3．2×1012／L，血紅蛋白93g／L，血小板計(jì)數(shù)86×109／L。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：骨髓增生活躍，全片原幼淋巴細(xì)胞占34%，該細(xì)胞大小不等，以大為主，核大，染色質(zhì)細(xì)致、均勻，核膜厚，核偶有凹陷及切跡，核仁明顯，多為一個(gè)，胞漿量少呈藍(lán)色，粒系各個(gè)階段比例正常或減低，形態(tài)正常，紅系比例及形態(tài)正常，巨核細(xì)胞及血小板不少，未見(jiàn)其他異常細(xì)胞及寄生蟲(chóng)；免疫分型：HLA－DR＋，CD38＋，CD13＋，CD19＋，CD34＋，CD10＋，CD22＋，cCD3－，cCD20－，smIg－。

【入院診斷】 急性淋巴細(xì)胞白血病。

【第一次查房】 （入院第一天）

實(shí)習(xí)醫(yī)師：匯報(bào)病史如上。

住院醫(yī)師：本病例有如下特點(diǎn)①學(xué)齡期女孩，起病隱匿，病程長(zhǎng)。②以間斷發(fā)熱3個(gè)月，關(guān)節(jié)腫痛1．5個(gè)月，全血細(xì)胞減少10天為主要表現(xiàn)。③查體輕度貧血貌，淺表淋巴結(jié)、肝脾不大，四肢關(guān)節(jié)無(wú)腫脹。④白細(xì)胞3．5×109／L，中性粒細(xì)胞1．2×109／L，淋巴細(xì)胞2．1×109／L，紅細(xì)胞3．2×1012／L，血紅蛋白93g／L，血小板86×109／L。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：骨髓增生活躍，全片原幼淋巴細(xì)胞占34%，該細(xì)胞大小不等，以大為主，核大，染色質(zhì)細(xì)致、均勻，核膜厚，核偶有凹陷及切跡，核仁明顯，多為一個(gè)，胞漿量少呈藍(lán)色，粒系各個(gè)階段比例正常或減低，形態(tài)正常，紅系比例及形態(tài)正常，巨核細(xì)胞及血小板不少，未見(jiàn)其他異常細(xì)胞及寄生蟲(chóng)；免疫分型：HLA－DR＋，CD38＋，CD13＋，CD 19＋，CD34＋，CD10＋，CD22＋，cCD3－，cCD20－，smIg－。請(qǐng)上級(jí)醫(yī)師指導(dǎo)診斷及處理。

主治醫(yī)師：根據(jù)患兒癥狀、體征及輔助檢查結(jié)果，患兒急性淋巴細(xì)胞白血病診斷基本成立。需進(jìn)一步行骨髓病理、染色體、融合基因等檢查，指導(dǎo)進(jìn)一步診斷治療。白血病是造血系統(tǒng)惡性增生性疾病。其特點(diǎn)為造血組織中某一血細(xì)胞系統(tǒng)過(guò)度增生、進(jìn)入血流并浸潤(rùn)到各組織和器官，從而引起一系列臨床表現(xiàn)，在我國(guó)占小兒惡性腫瘤發(fā)病率的首位。小于10歲小兒白血病發(fā)病率為3／10萬(wàn)～4／10萬(wàn)，男性略多于女性。多數(shù)急性起病，少數(shù)緩慢。主要臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、貧血、出血、浸潤(rùn)癥狀等。診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、血象、骨髓象及免疫表達(dá)、染色體、基因等。應(yīng)與下列疾病鑒別。①再生障礙性貧血：表現(xiàn)為血細(xì)胞減少，無(wú)肝脾淋巴結(jié)腫大，骨髓有核細(xì)胞增生低下、造血面積減少、淋巴細(xì)胞比值增高、巨核細(xì)胞減少或缺如，容易感染及出血，但無(wú)原始及幼稚細(xì)胞。②類(lèi)白血病反應(yīng)：是由多種病理因素強(qiáng)烈刺激引起的一種類(lèi)似白血病血象反應(yīng)的癥候群。最常見(jiàn)病因?yàn)楦腥?，尤其是化膿菌感染，其次為急性大量失血、溶血或中毒等，白?xì)胞多明顯升高、有中毒顆粒及空泡變性等中毒改變、中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分顯著增高等可與白血病鑒別。③傳染性單核細(xì)胞增多癥：臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、咽峽炎、肝脾淋巴結(jié)腫大，外周血白細(xì)胞升高以淋巴細(xì)胞升高為主，異型淋巴細(xì)胞達(dá)10%以上。臨床表現(xiàn)及血象與白血病相似，但本癥恢復(fù)快，骨髓象無(wú)原幼淋巴細(xì)胞。④骨髓異常增生綜合征（MDS）：是由一組因造血干細(xì)胞受損而致骨髓病態(tài)造血和功能紊亂性疾病，以貧血為主要表現(xiàn)，伴有不同程度的出血、肝脾淋巴結(jié)腫大，少數(shù)病例伴有骨痛，最終20%～30%會(huì)轉(zhuǎn)化為白血病，骨髓象表現(xiàn)為三系或兩系或任一系的病態(tài)造血。⑤風(fēng)濕及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：有發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛癥狀者易與該病混淆，本例患兒病初出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛，即診為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，應(yīng)小心鑒別。

教授：根據(jù)患兒癥狀、體征及輔助檢查結(jié)果，急性淋巴細(xì)胞白血病診斷成立，免疫分型HLA－DR＋、CD38＋、CD13＋、CD 19＋、CD34＋、CD10＋、CD22＋、cCD3－、cCD20－、smIg－，考慮為B細(xì)胞型?？蛇M(jìn)一步行骨髓病理、染色體、融合基因檢測(cè)，完善肝功能、腎功能、心肌酶（門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶）、離子（鉀、鈉、鈣）、各種病毒檢測(cè)、結(jié)核菌素試驗(yàn)、胸部X線片、心臟及腹部彩色多普勒超聲等檢查。明確本患兒是急性淋巴細(xì)胞白血病的B細(xì)胞型還是T細(xì)胞型，抑或是混合細(xì)胞白血病，還是伴有髓系表達(dá)的急性淋巴細(xì)胞白血病；初步判定臨床危險(xiǎn)程度是低危、中危，還是高危；同時(shí)應(yīng)鑒別是不是淋巴瘤合并白血??；各臟器功能如何；是否存在感染、電解質(zhì)紊亂。然后根據(jù)臨床危險(xiǎn)程度制定個(gè)體化的化療方案。誘導(dǎo)緩解過(guò)程中再隨時(shí)觀察臨床危險(xiǎn)因素的有無(wú)，重新判定臨床危險(xiǎn)程度，調(diào)整治療方案。

急性淋巴細(xì)胞白血病為兒童常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性疾病，首選化療，首次誘導(dǎo)緩解率可達(dá)98%以上，也有部分患兒不緩解或緩解后復(fù)發(fā)，需通過(guò)骨髓移植等方法治療?；熯^(guò)程中可能出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征、感染、出血、骨髓抑制、各臟器功能受損、彌散性血管內(nèi)凝血等嚴(yán)重并發(fā)癥，危及生命?；熯^(guò)程需多次行骨髓象、腦脊液等檢查，監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)情況。目前可給予碳酸氫鈉片及別嘌醇片堿化尿液，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞代謝產(chǎn)物排出。

【第二次查房】 （入院后第3天）

住院醫(yī)師：實(shí)驗(yàn)室檢查回報(bào)白細(xì)胞計(jì)數(shù)3．0×109／L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1．0×109／L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3．5×1012／L，血紅蛋白90g／L，血小板計(jì)數(shù)89×109／L；肝功能、腎功能、心肌酶、血離子均正常；凝血常規(guī)、溶血像正常；EB病毒抗體IgM、巨細(xì)胞病毒抗體IgM陰性；乙肝兩對(duì)半正常；胸部X線片、心臟及腹部彩色多普勒超聲正常；骨髓病理：骨髓有核細(xì)胞增生活躍，粒紅兩系比例減低，巨核細(xì)胞分布減少，淋巴細(xì)胞比例增高，以成熟階段細(xì)胞為主，形態(tài)不規(guī)則的原始細(xì)胞較易見(jiàn)。融合基因：BCR／ABL mRNA陰性。骨髓染色體尚未回報(bào)。

主治醫(yī)師：根據(jù)臨床表現(xiàn)、骨髓象、骨髓病理及免疫分型，患兒急性淋巴細(xì)胞白血?。ㄆ胀˙細(xì)胞型）診斷明確。本患兒治療以化學(xué)治療為主，盡量做到早期、連續(xù)、強(qiáng)烈和長(zhǎng)期個(gè)體化治療。主要包括誘導(dǎo)緩解、鞏固治療、髓外白血病的防治及緩解后2～2．5年的維持治療。誘導(dǎo)緩解通常選用VDLP方案；緩解后的治療分為鞏固治療（一般為CAM方案）、庇護(hù)所防治（HDMTX＋CF）、早期強(qiáng)化治療及維持治療及定期強(qiáng)化治療。誘導(dǎo)緩解過(guò)程中必然會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的骨髓抑制，但在嚴(yán)重感染發(fā)生時(shí)應(yīng)中止或延遲化療，此階段可靜滴丙種球蛋白、應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子、成分輸血等加強(qiáng)支持治療、足量足療程有效控制感染治療。該患兒擬定先行潑尼松試驗(yàn)，之后VDLP方案誘導(dǎo)緩解治療［即長(zhǎng)春新堿每次1．5mg／m2，每周1次，靜脈推注，共4周；柔紅霉素20mg／m2，每日1次，靜脈滴注，連用2～3天；潑尼松60mg／（m2·d），分3次口服5周；門(mén)冬酰胺酶每次6 000U／m2，隔日1次靜脈滴注，共6次］。目前患兒無(wú)感染、出血征象，肝腎功能、心肌酶正常，無(wú)電解質(zhì)紊亂，今日開(kāi)始潑尼松試驗(yàn)，從小劑量開(kāi)始，逐漸加量至60mg／（m2·d），潑尼松試驗(yàn)8天外周血幼稚淋巴細(xì)胞＜1×109／L，判定為潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)良好。注意監(jiān)測(cè)血象、離子、尿pH，充分水化，預(yù)防感染、腫瘤細(xì)胞溶解綜合征等。

教授：同意主治醫(yī)師對(duì)本患兒的診斷及治療方案。本患兒起病隱匿，病程長(zhǎng)，以間斷發(fā)熱、關(guān)節(jié)腫痛起病，病初曾被診斷為幼年類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，后發(fā)現(xiàn)血象改變，經(jīng)骨穿證實(shí)為急性淋巴細(xì)胞白血病。故遇到長(zhǎng)期發(fā)熱、關(guān)節(jié)腫痛患者應(yīng)想到白血病的可能性。目前國(guó)內(nèi)外研究影響小兒急性淋巴細(xì)胞白血病預(yù)后的因素有①年齡小于12個(gè)月或≥10歲；②外周血白細(xì)胞大于或等于50×109／L；③診斷時(shí)已發(fā)生中樞神經(jīng)白血病或睪丸白血病；④免疫表型為T(mén)細(xì)胞ALL；⑤不利的細(xì)胞遺傳學(xué)特征：染色體數(shù)目為＜45的低二倍體；t（9；22）／BCR－ABL融合基因異常，或t（4；11）／MLL－AF4融合基因異?；蚱渌鸐LL基因重排；⑥早期治療反應(yīng)不佳，潑尼松試驗(yàn)8天外周血幼稚淋巴細(xì)胞≥1×109／L和（或）標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療（包括潑尼松試驗(yàn)）第19天骨髓幼稚淋巴細(xì)胞＞5%者；⑦初治誘導(dǎo)緩解治療失敗。根據(jù)上述危險(xiǎn)因素，臨床危險(xiǎn)度分型分為三型：

（1）低危ALL（LR－ALL）：不具備上述任何一項(xiàng)危險(xiǎn)因素者。

（2）中危ALL（MR－ALL）：具備以下任何1項(xiàng)或多項(xiàng)者：①年齡≥10歲；②診斷時(shí)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥50×10／L；③診斷時(shí)已發(fā)生CNSL和（或）TL；④免疫表型為T(mén)細(xì)胞白血病；⑤染色體數(shù)目為＜45的低二倍體，或t（12；21）、t（9；22）核型以外的其他異常染色體核型，或t（4；11）外的其他MLL基因重排。

（3）高危ALL（HR－ALL）：具備以下任何1項(xiàng)或多項(xiàng)者：①年齡＜12個(gè)月的嬰兒白血?。虎谠\斷時(shí)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥100× 10／L；③染色體核型為t（9；22），有BCR－ABL融合基因，t（4；11），有MLL－AF4融合基因；④早期治療反應(yīng)不佳者；⑤初治誘導(dǎo)緩解治療失敗。本患兒目前結(jié)果不具備上述中危及高危因素，屬于臨床低危型。同意VDLP方案有誘導(dǎo)緩解治療?；熎陂g注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)、化療藥物毒副作用及治療反應(yīng)。若治療過(guò)程中出現(xiàn)上述危險(xiǎn)因素，隨時(shí)重新判定臨床危險(xiǎn)程度，根據(jù)重新判定的危險(xiǎn)因素，再調(diào)整治療方案。

【出院診斷】 急性淋巴細(xì)胞白血?。ㄆ胀˙細(xì)胞型）、臨床低危型。

【預(yù)后及隨訪】 患兒行VDLP方案誘導(dǎo)緩解治療，第19天復(fù)查骨髓象完全緩解，序貫行CAM方案鞏固治療、三次庇護(hù)所防治HDMTX＋CF方案、早期強(qiáng)化VDLD、AE方案、進(jìn)入維持治療階段，一直處于完全緩解狀態(tài)，仍處于隨訪中。

【述評(píng)及相關(guān)進(jìn)展】 急性淋巴細(xì)胞白血病是小兒最常見(jiàn)的惡性腫瘤。急性淋巴細(xì)胞白血病基本診斷依據(jù)為①臨床癥狀、體征：有發(fā)熱、蒼白、乏力、出血、骨關(guān)節(jié)疼痛，有肝、脾、淋巴結(jié)腫大等浸潤(rùn)灶表現(xiàn)。②血象改變：血紅蛋白及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，血小板計(jì)數(shù)減少，白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、正常或減低，分類(lèi)可發(fā)現(xiàn)不等數(shù)量的原、幼淋巴細(xì)胞或未見(jiàn)原、幼淋巴細(xì)胞。③骨髓形態(tài)學(xué)：是確診本病的主要依據(jù)。骨髓涂片中有核細(xì)胞大多呈明顯增生或極度增生，僅少數(shù)呈增生低下，均以淋巴細(xì)胞增生為主，原始＋幼稚淋巴細(xì)胞必須≥30%才可確診為急性淋巴細(xì)胞白血病。除了對(duì)骨髓涂片做瑞氏染色分類(lèi)計(jì)數(shù)并觀察細(xì)胞形態(tài)改變外，應(yīng)該做糖原、非特異性酯酶、過(guò)氧化酶和酯酶氟化鈉抑制試驗(yàn)等細(xì)胞化學(xué)染色檢查，以進(jìn)一步確定異常細(xì)胞性質(zhì)并與其他類(lèi)型的白血病鑒別。臨床上診斷一般采用MIC分型診斷，即細(xì)胞形態(tài)學(xué)（morphology，M）、免疫分型（immunophenotype，I）、及細(xì)胞遺傳學(xué)（cytogenetics，C），盡可能做分子遺傳／融合基因（molecular genetics，M）檢測(cè)，即M ICM分型。

（1）細(xì)胞形態(tài)學(xué)：淋巴細(xì)胞型按FAB分型標(biāo)準(zhǔn)分為L(zhǎng)1、L2和L3型。

（2）免疫分型：分為T(mén)、B型兩大系列。T系急性淋巴細(xì)胞白血病具有陽(yáng)性的T淋巴細(xì)胞標(biāo)志，如CD1、CD2、CyCD3、CD4、CD5、CD7、CD8以及TdT等；B系急性淋巴細(xì)胞白血?。焊鶕?jù)其對(duì)B淋巴細(xì)胞特異的單克隆抗體標(biāo)志反應(yīng)的表現(xiàn)臨床分為3個(gè)亞型：①早期前B型急性淋巴細(xì)胞白血（early Pre B ALL），CD79a、CD19和（或）CyCD22、CD10及HLA－DR陽(yáng)性，SmIg、CyIg陰性；②前B型急性淋巴細(xì)胞白血?。≒re B－ALL），CyIg陽(yáng)性，SmIg陰性，其他B系標(biāo)志CD 79a、CD19、CD20、CD10、CyCD22以及HLA－2DR常為陽(yáng)性；③成熟B型急性淋巴細(xì)胞白血病B－ALL，SmIg陽(yáng)性，其他B系標(biāo)志、CD79a、CD19、CD22、CD10、CD20以及HLA2DR常為陽(yáng)性。此外，尚可見(jiàn)伴有髓系標(biāo)志的急性淋巴細(xì)胞白血病（My－ALL＋）：具淋巴系的形態(tài)學(xué)特征表現(xiàn)，以淋巴系特異的抗原標(biāo)志表達(dá)為主，但伴有個(gè)別、次要的髓系特征的抗原標(biāo)志CD 13、CD33或CD14等。

（3）細(xì)胞遺傳學(xué)：①染色體數(shù)量改變，有≤45條染色體的低二倍體和≥47條染色體的高二倍體；②染色體核型改變，與ALL預(yù)后有利的核型異常有t（12；21）／AML1－TEL（ETV6－CBFA2）融合基因；與ALL預(yù)后不利的核型異常有：t（9；22）／BCR－ABL融合基因；t（4；11）／MLL－AF4融合基因及其他MLL基因重排。

近10多年來(lái)，隨著臨床經(jīng)驗(yàn)積累與化療方案的不斷改進(jìn)，對(duì)小兒急性淋巴細(xì)胞白血病的治療取得了可喜成績(jī)。國(guó)外治療中心報(bào)道長(zhǎng)期無(wú)事件生存率（EFS）已達(dá)74%～81%，甚至更高。小兒急性淋巴細(xì)胞白血病療效提高有賴(lài)于診斷分型水平的提高；并按照危險(xiǎn)度分型進(jìn)行個(gè)體化治療；開(kāi)展早期治療反應(yīng)評(píng)估，特別是微小殘留病灶（MRD）檢測(cè)。這樣提高了化療的安全性，降低化療相關(guān)病死率及復(fù)發(fā)率，進(jìn)而提高了無(wú)事件生存率、改善了患兒的生活質(zhì)量。

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（李春懷 張艷鳳）