1．脂質(zhì)毒性 脂質(zhì)毒性是骨骼肌、胰島和心肌等組織的脂肪酸過度非β-氧化所致的代謝失調(diào)。在長(zhǎng)期營養(yǎng)過剩時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)到這些組織的脂肪酸超過其消耗量，致使脂肪酸的氧化代償性增加，以防止非氧化脂質(zhì)的堆積。然而，隨著非β-氧化性脂肪酸機(jī)制的活躍，導(dǎo)致細(xì)胞損傷的某些物質(zhì)也隨之釋放。這些物質(zhì)包括脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物和三酰甘油，它們可以導(dǎo)致這些組織細(xì)胞凋亡與纖維化。

2．高血脂所致腎臟損害 脂質(zhì)早期腎損害表現(xiàn)為腎小球脂質(zhì)沉積，腎小球系膜區(qū)增寬，腎小球內(nèi)單核細(xì)胞浸潤。腎小球毛細(xì)血管局灶性玻璃樣變性，內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)程度不等增生，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)有數(shù)量不等的透亮小泡。上皮細(xì)胞擴(kuò)張，一些上皮細(xì)胞內(nèi)可見脂滴及泡沫樣改變，腎間質(zhì)可見含脂滴的泡沫細(xì)胞。隨著病情進(jìn)展，腎小球發(fā)生節(jié)段性硬化。電鏡下觀察，早期有系膜細(xì)胞增生，基質(zhì)增寬。一些腎小球系膜細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，單核細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)數(shù)量不等、無被膜、透亮的脂質(zhì)空泡。上皮細(xì)胞足突局灶性融合，數(shù)月后上皮細(xì)胞可見許多蛋白質(zhì)吸收小體，其周圍可見髓樣結(jié)構(gòu)，提示細(xì)胞質(zhì)退變。腎小球基膜不增厚，其間隙內(nèi)有一些電子致密的小體。組織化學(xué)染色見腎小球內(nèi)大量脂質(zhì)小滴，在腎小管及動(dòng)脈壁內(nèi)呈灶性分布，腎間質(zhì)內(nèi)Ⅰ型和Ⅲ型膠原、纖維連接蛋白等成分增多。隨高脂血癥進(jìn)展，腎小球內(nèi)非特異性脂酶陽性細(xì)胞逐漸增多及單核細(xì)胞浸潤。

3．高血脂所致腎臟損害的發(fā)病機(jī)制許多研究表明，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的一些脂質(zhì)代謝異常致動(dòng)脈硬化的機(jī)制亦適用于腎小球硬化。而脂質(zhì)代謝異常致腎小球硬化發(fā)生的過程是，脂質(zhì)物質(zhì)黏附于腎小球內(nèi)皮細(xì)胞并穿透至內(nèi)皮下間隙，在此過程中同時(shí)與單核巨噬細(xì)胞發(fā)生作用形成泡沫細(xì)胞，在脂質(zhì)浸潤的過程中受損的內(nèi)皮細(xì)胞、泡沫細(xì)胞進(jìn)一步釋放細(xì)胞炎性因子，刺激腎小球系膜細(xì)胞增生及細(xì)胞外基質(zhì)合成與分泌增多。脂質(zhì)代謝影響腎臟的過程中尚有腎小球上皮細(xì)胞受累。血漿中VLDL和LDL濃度增高時(shí)，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損害，出現(xiàn)毛細(xì)血管內(nèi)皮窗孔徑增大，脂蛋白進(jìn)入腎小球系膜區(qū)，浸潤的單核巨噬細(xì)胞吞噬大量脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，增生的系膜細(xì)胞也吞噬脂質(zhì)出現(xiàn)一系列病理生理變化。Ox-LDL和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生的各種自由基均可對(duì)腎小球造成損傷。新近有學(xué)者采用蛋白質(zhì)組學(xué)方法研究Ox-LDL對(duì)人腎小球系膜細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)Ox-LDL可引起腎小球系膜細(xì)胞波形蛋白及屬于連環(huán)蛋白家族的PKP4表達(dá)上調(diào)，與核酸代謝相關(guān)的蛋白表達(dá)下調(diào)，這可能與高脂誘導(dǎo)系膜細(xì)胞凋亡有關(guān)。

高脂血癥致腎臟損害的原因尚有血流動(dòng)力學(xué)因素的參與。高脂血癥時(shí)由于血黏度的增加，血流速度減緩，相對(duì)有效血流量也受到影響，但同時(shí)腎小球內(nèi)壓力增加，從而介導(dǎo)腎損傷。

盡管脂質(zhì)的過度堆積對(duì)各類組織，如心、肝、胰島β細(xì)胞有不良作用，但是脂質(zhì)腎毒性的作用尚未明了。在2型糖尿病患者體內(nèi)，腎小球與腎微血管中，脂質(zhì)過氧化負(fù)荷的生物指標(biāo)顯著升高；而降脂類藥物，如3-H-3甲基-戊二醛-CoA（HMG-CoA）還原酶抑制劑（Statins）應(yīng)用于高膽固醇血癥與蛋白尿患者，則能減少蛋白尿并緩解腎病進(jìn)程。運(yùn)用激素受體超家族轉(zhuǎn)錄因子中的PPAP-γ激動(dòng)劑，在增加肥大細(xì)胞脂質(zhì)沉積的同時(shí)減少組織中脂肪生成，也減少了糖尿病和Zucker肥胖大鼠中心臟病的發(fā)生。但是，這些藥物降低腎臟脂質(zhì)毒性是否有效仍有待進(jìn)一步研究。

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（饒向榮）