前面已經(jīng)提到代謝綜合征涉及很多慢性非傳染性疾病。這些疾病與胰島素抵抗的關(guān)系目前有不同程度的研究。其中，研究較多、較深入的有原發(fā)性高血壓病、冠心病、肥胖癥和動脈粥樣硬化癥等。

（一）胰島素抵抗與原發(fā)性高血壓

胰島素抵抗與原發(fā)性高血壓之間的密切關(guān)系很早就被報道。目前已經(jīng)肯定原發(fā)性高血壓與胰島素抵抗存在關(guān)聯(lián)性，但與繼發(fā)性高血壓無明確關(guān)系。胰島素抵抗與原發(fā)性高血壓的關(guān)系主要表現(xiàn)在：①不管是在原發(fā)性高血壓人群，還是在群體人群，血壓（包括24h平均血壓）與胰島素敏感性均存在明顯的相關(guān)性；②高血壓病患者的一級親屬，即使血壓正常，也常有胰島素抵抗和高胰島素血癥；③采用正常血糖－高胰島素鉗夾技術(shù)證實(shí)，原發(fā)性高血壓患者存在一定程度的胰島素敏感性下降；④肥胖癥、2型糖尿病等胰島素抵抗相關(guān)疾病的患者，他們的血壓值與血清胰島素水平和胰島素敏感性之間存在獨(dú)立相關(guān)關(guān)系；⑤擴(kuò)展葡萄糖鉗夾試驗(yàn)表明，原發(fā)性高血壓患者的胰島素抵抗的主要部位在骨骼肌，主要環(huán)節(jié)在糖的非氧化處理障礙，即糖原合成減少。

胰島素抵抗與原發(fā)性高血壓之間孰因孰果還有爭議，但目前更多傾向胰島素抵抗是因。主要的證據(jù)有：①臨床和動物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，糖尿病、肥胖癥者采用運(yùn)動或藥物等方式改善胰島素抵抗程度后，高血壓也得到不同程度的改善；②高血壓患者在發(fā)病初期就已經(jīng)可以具有明顯的高胰島素血癥和胰島素抵抗；③動物試驗(yàn)證明，用蔗糖或果糖代替普通飼料喂養(yǎng)大鼠2周后可產(chǎn)生高血壓，并伴有高胰島素血癥，如果繼續(xù)喂養(yǎng)果糖飼料，原發(fā)性高血壓可持續(xù)3個月以上，如果停止果糖飼料，則血壓可以恢復(fù)正常；④美國的一項(xiàng)研究顯示，血壓正常但存在高胰島素血癥的個體，隨訪8年后，原發(fā)性高血壓的患病率顯著高于胰島素水平正常者；⑤高胰島素環(huán)境培養(yǎng)下，胰島素靶細(xì)胞的胰島素敏感性明顯下降。

高胰島素血癥和胰島素抵抗導(dǎo)致原發(fā)性高血壓的機(jī)制尚不完全清楚，可能與以下因素有關(guān)：①胰島素可以促進(jìn)腎小管對鈉的重吸收，因此高胰島素血癥引起水鈉潴留；②高胰島素血癥可以促進(jìn)交感神經(jīng)興奮和刺激兒茶酚胺釋放；③高胰島素血癥可以引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子代謝紊亂，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平增高，而高鈣可以增加血管的收縮性，增強(qiáng)血管外周阻力而致高血壓；④高胰島素血癥可以和胰島素樣生長因子相互作用，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生，增強(qiáng)血管外周阻力；⑤高胰島素可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，一氧化氮等血管舒張因子減少，血管舒縮失調(diào)，可引起血管阻力增大；⑥高胰島素血癥可以導(dǎo)致腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)紊亂，血管容易處于收縮狀態(tài)，導(dǎo)致血壓升高。

由于原發(fā)性高血壓與胰島素抵抗的密切關(guān)系，在治療高血壓時，應(yīng)盡量采用能改善患者胰島素敏感性的抗高血壓藥物。目前肯定具有降低胰島素抵抗程度的藥物是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（ACEI）、血管緊張素受體拮抗藥（AraΒ）和α受體拮抗藥，肯定可降低胰島素敏感性的有β受體拮抗藥和利尿藥，鈣拮抗藥對胰島素敏感性的影響比較復(fù)雜，一般認(rèn)為長效鈣拮抗藥可以改善胰島素敏感性，而短效鈣拮抗藥則可以惡化胰島素抵抗。具體情況參考第13章中的糖尿病與高血壓一節(jié)。

（二）胰島素抵抗與冠心病

胰島素抵抗綜合征中的組成成分，包括血脂代謝紊亂、肥胖、2型糖尿病、高血壓病、高胰島素血癥、IGT以及細(xì)胞內(nèi)鈣離子升高等，均是動脈粥樣硬化和冠心病的獨(dú)立危險因素。由于上述疾病和病理生理紊亂均是繼發(fā)于胰島素抵抗和高胰島素血癥，因此胰島素抵抗是冠心病的重要危險因素。目前研究較多的是2型糖尿病，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者，尤其是具有嚴(yán)重胰島素抵抗的肥胖患者，冠心病的發(fā)病率為普通人群的10倍以上，因心肌梗死而死亡的機(jī)會與無糖尿病的冠心病患者再次發(fā)生心肌梗死的機(jī)會相同。

目前關(guān)于胰島素抵抗引發(fā)冠心病的機(jī)制，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是胰島素抵抗和高胰島素血癥引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂所致。由于高胰島素血癥可以通過多種機(jī)制導(dǎo)致一氧化氮等血管舒張因子減少，氧自由基增多，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，加上血脂紊亂和凝血－纖溶系統(tǒng)的紊亂，很容易導(dǎo)致泡沫細(xì)胞的形成，最后出現(xiàn)粥樣斑塊等改變，導(dǎo)致冠心病。

（三）胰島素抵抗與肥胖

肥胖是與胰島素抵抗關(guān)系最密切的疾病之一。肥胖者幾乎都具有胰島素抵抗和高胰島素血癥。此外，肥胖癥患者罹患2型糖尿病、高血壓病、動脈硬化其他胰島素抵抗相關(guān)疾病的機(jī)會也明顯超過一般人群。研究表明，肥胖者的肝臟、骨骼肌和脂肪細(xì)胞等胰島素靶細(xì)胞對胰島素刺激的葡萄糖攝取和利用產(chǎn)生明顯的抵抗，導(dǎo)致糖原合成減少，肝糖輸出增多。此外，肥胖者，尤其成年肥胖者的脂肪細(xì)胞體積增大，此種細(xì)胞對胰島素的抗脂解作用不敏感，容易導(dǎo)致脂肪分解增加，游離脂肪酸釋放增多。近來的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者的胰島素抵抗，與肥胖者的脂肪總量關(guān)系不大，而與脂肪分布關(guān)系密切。脂肪主要存在于腰腹部的中心型肥胖（又稱腹型肥胖、內(nèi)臟性肥胖、男性肥胖或蘋果形肥胖）的危險性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過脂肪主要存在于大腿、臀部皮下的女性肥胖（或梨形肥胖）。研究發(fā)現(xiàn)，反映腹部脂肪儲存量的腰圍和腰臀圍比值與胰島素敏感性的相關(guān)性很高，遠(yuǎn)超過反映全身脂肪儲存量的體重和體重指數(shù)等指標(biāo)。因此，具有腹型肥胖的人罹患胰島素抵抗相關(guān)疾病的機(jī)會較大。

腹型肥胖者更容易出現(xiàn)胰島素抵抗的機(jī)制目前尚不完全清楚，一般認(rèn)為與下列因素有關(guān)：①腹型肥胖者的脂肪儲存在腹腔內(nèi)臟，這些脂肪與皮下脂肪相比，β3腎上腺素能受體表達(dá)較多，因此更容易分解，并釋放出具有強(qiáng)烈致胰島素抵抗作用的游離脂肪酸入血；②內(nèi)臟脂肪合成和分泌腫瘤壞死因子α、抵抗素（resistin）和脂聯(lián)素（adiponectin）等脂肪源性生理活性物質(zhì)的能力更強(qiáng)，而這些物質(zhì)均具有很強(qiáng)的致胰島素抵抗的效應(yīng)，能通過各種不同的非常復(fù)雜的方式引起或加重胰島素抵抗。

（四）胰島素抵抗與血脂異常

胰島素抵抗與血脂異常的關(guān)系非常密切，凡是存在胰島素抵抗的疾病和病理生理狀態(tài)均很容易出現(xiàn)不同程度的血脂異常。胰島素抵抗引起的血脂代謝異常主要表現(xiàn)為：患者以血清三酰甘油水平升高為主，血清總膽固醇水平輕度升高或正常。在血漿脂蛋白方面，以富含三酰甘油的極低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白降低為主，低密度脂蛋白水平一般正常，但成分有變化，以致動脈硬化作用很強(qiáng)的小而密的成分為主。

胰島素抵抗引起血脂異常的機(jī)制尚不完全清楚，目前主要認(rèn)為與下列因素有關(guān)：①胰島素抵抗引起胰島素相對不足，其抗脂解作用減弱，脂肪分解加速，游離脂肪酸釋放增多，導(dǎo)致大量的游離脂肪酸被用來合成三酰甘油；②胰島素抵抗導(dǎo)致血漿脂蛋白脂酶活性降低，導(dǎo)致極低密度脂蛋白中的三酰甘油不能正常降解；③胰島素抵抗可導(dǎo)致肝細(xì)胞膜上的載脂蛋白CⅢ受體表達(dá)異常，引起三酰甘油代謝異常，血清三酰甘油水平升高。上述機(jī)制導(dǎo)致患者的高三酰甘油血癥。而高密度脂蛋白水平下降可能與下列因素有關(guān)：①胰島素抵抗導(dǎo)致膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平下降，脂蛋白之間的轉(zhuǎn)化受阻；②胰島素抵抗導(dǎo)致肝細(xì)胞膜上的脂蛋白受體異常，低密度脂蛋白向高密度脂蛋白的轉(zhuǎn)化降低；③某些載脂蛋白水平出現(xiàn)異常，包括ApoA、ApoΒ100等，導(dǎo)致高密度脂蛋白的轉(zhuǎn)化減慢。低密度脂蛋白成分的改變主要是由于膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平下降導(dǎo)致低密度脂蛋白的轉(zhuǎn)化受阻所致。

（五）胰島素抵抗與高尿酸血癥

高尿酸血癥是指血清尿酸水平超過男性420μmol／L（女性超過350μmol／L），主要是由于嘌呤代謝異常［嘌呤合成增多和（或）腎尿酸排泄減少所致］。長期的高尿酸血癥容易誘發(fā)痛風(fēng)以及腎損害（高尿酸性腎病）。大量的研究表明，胰島素抵抗與高尿酸血癥關(guān)系非常密切。高尿酸血癥和痛風(fēng)患者罹患2型糖尿病、高血壓病、肥胖癥和冠心病等胰島素抵抗相關(guān)疾病的機(jī)會顯著高于一般人群。不管是群體人群，還是高尿酸血癥患者，血尿酸水平均與胰島素敏感性呈顯著正相關(guān)關(guān)系。評價機(jī)體胰島素敏感性的黃金標(biāo)準(zhǔn)——正常血糖高胰島素鉗夾技術(shù)也證實(shí)高尿酸血癥患者存在胰島素抵抗。此外，肥胖患者減輕體重后，高血壓患者采用ACEI治療后以及糖尿病患者采用噻唑烷二酮衍生物等胰島素增敏劑治療后，在血壓、血糖下降的同時，血尿酸水平也顯著下降。

胰島素抵抗引起高尿酸血癥的原因尚不完全清楚，可能與高胰島素血癥有關(guān)：①胰島素本身可以抑制尿酸的排泌；②胰島素抵抗常引起腎素－血管緊張素系統(tǒng)亢進(jìn)，而血管緊張素可以抑制尿酸的排泄；③胰島素抵抗常伴有氧化應(yīng)激增強(qiáng)，從而促進(jìn)ATP的分解，增加尿酸的合成。但確切的原因有待于進(jìn)一步的研究。因此在高尿酸血癥患者進(jìn)行降壓、降糖和調(diào)脂治療時，要盡量避免使用增加胰島素抵抗的藥物。

（六）胰島素抵抗與凝血－纖溶系統(tǒng)異常

凝血－纖溶系統(tǒng)的紊亂已被目前公認(rèn)為代謝綜合征的重要組成成分之一。研究表明，該系統(tǒng)的紊亂不僅在血栓形成而且在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中起重要調(diào)節(jié)作用。在2型糖尿病、肥胖、高三酰甘油血癥、冠心病等臨床綜合征時常伴有纖溶活性降低，主要表現(xiàn)為纖溶酶原激活物抑制劑－1（PAI－1）水平增高。

目前已經(jīng)證明，PAI－1增高是繼發(fā)于胰島素抵抗的高胰島素血癥。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)將培養(yǎng)的HepG2肝細(xì)胞系暴露于胰島素，則細(xì)胞PAI－1增加。葡萄糖、胰島素、胰島素原和胰島素樣生長因子1均可以使內(nèi)皮細(xì)胞的PAI－1基因表達(dá)增加和PAI－1分泌增多。此外，糖尿病患者的血清PAI－1水平顯著高于正常人群，而且與胰島素敏感性呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系。使用胰島素增敏劑后，PAI－1水平可以不同程度的降低。還有研究表明，在動脈粥樣硬化形成過程中，PAI－1與血脂交互作用。已知PAI－1與VLDL以及三酰甘油呈顯著正相關(guān)，VLDL引起內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞PAI－1分泌增加，且呈劑量依賴性。因此，對于胰島素抵抗綜合征的患者，可以使用小劑量阿司匹林或其他改善微循環(huán)的藥物以改善纖溶系統(tǒng)的紊亂。

（七）胰島素抵抗與雄激素異常

胰島素抵抗與雄激素異常的關(guān)系比較復(fù)雜。在男性，胰島素抵抗與雄激素水平的關(guān)系呈雙相性。在具有明顯胰島素抵抗的中心性肥胖的男性，血清睪酮水平較低，補(bǔ)充雄激素后則可改善胰島素抵抗。但如果睪酮劑量過大，則又加重胰島素抵抗。

在女性，胰島素抵抗程度與雄激素水平呈明顯的正相關(guān)關(guān)系，即女性胰島素抵抗者常伴有雄激素水平增高。在某些出現(xiàn)明顯女性男性化的疾病，患者可以出現(xiàn)的胰島素抵抗，如A型胰島素抵抗和C型胰島素抵抗，包括黑棘皮病和矮妖精綜合征（患者有明顯的胰島素受體和受體后缺陷）、多囊卵巢綜合征、肥胖（尤其是中心型肥胖）等。目前以多囊卵巢綜合征研究較多。

反映女性雄性化的指標(biāo)主要有三種：血清睪酮、脫氫睪酮和性激素結(jié)合球蛋白（SHΒG）。目前認(rèn)為相關(guān)性較好的是SHΒG。SHΒG降低是女性男性化的重要特征，其降低與血清胰島素水平顯著相關(guān)。但二者的具體關(guān)系尚不清楚。有人認(rèn)為是雄激素過多導(dǎo)致胰島素抵抗，但更多的學(xué)者認(rèn)為是胰島素抵抗引起雄性化。因?yàn)楦咭葝u素血癥可以刺激卵巢雄性激素合成，這種刺激作用是通過胰島素作用于卵巢胰島素受體和IGF－1受體，影響LH及FSH受體以及LH／FSH協(xié)同作用等機(jī)制而實(shí)現(xiàn)。這一機(jī)制在多囊卵巢綜合征（PCOS）中得到一定的證實(shí)。目前已經(jīng)證實(shí)，PCOS患者給予羅格列酮或曲格列酮治療后，患者的胰島素敏感性得到改善，血清睪酮明顯下降，有些患者恢復(fù)了排卵。

（八）胰島素抵抗和腫瘤

胰島素抵抗不僅是許多代謝相關(guān)疾病的共同病理生理基礎(chǔ)，也是許多癌腫的常見特征，與代謝相關(guān)疾病的許多成分共存。人們早已發(fā)現(xiàn)許多腫瘤如結(jié)腸癌、胃癌、肉瘤、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、肺癌、局部頭頸腫瘤均普遍存在著包括胰島素抵抗，糖耐量異常，肝糖原產(chǎn)生及糖的再循環(huán)增加等代謝異常。動物試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥可促進(jìn)癌劑誘發(fā)結(jié)腸、直腸癌上皮細(xì)胞的生長，另有病例對照研究表明高胰島素血癥和胰島素抵抗是絕經(jīng)后乳腺癌發(fā)生的危險因素?？梢娨葝u素抵抗與腫瘤確實(shí)存在著密切聯(lián)系，胰島素抵抗和高胰島素血癥對某些癌腫的發(fā)生有一定的作用；另一方面，許多腫瘤病人伴有胰島素抵抗。

胰島素抵抗是許多癌腫病人的特征性表現(xiàn)。然而癌腫時發(fā)生胰島素抵抗的機(jī)制尚不十分清楚，且不同腫瘤的胰島素抵抗機(jī)制可能不全相同。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者內(nèi)源性TNF－α的產(chǎn)生與患者胰島素抵抗的產(chǎn)生可能有關(guān)。脂肪細(xì)胞長期暴露于低濃度的TNF－α中可抑制胰島素刺激的葡萄糖的攝取，并且脂肪細(xì)胞用TNF－α處理后可引起胰島素刺激的胰島素受體自動磷酸化中度降低和胰島素受體底物－1的磷酸化顯著的降低，這些結(jié)果均提示，TNF－α直接干擾了胰島素受體信號傳遞，而阻止了胰島素的生物活性，可能參與了腫瘤的胰島素抵抗的形成。乳腺癌細(xì)胞上存在的酪氨酸激酶抑制藥，可抑制基礎(chǔ)和胰島素刺激的胰島素受體上的酪氨酸激酶活性，故可能與胰島素抵抗產(chǎn)生有關(guān)。胰腺癌患者血清中胰淀粉樣多肽（IAPP）濃度升高，有資料顯示胰腺癌伴胰島素抵抗以及后來發(fā)展為糖尿病與胰島B細(xì)胞分泌過量的IAPP有關(guān)。此外在伴糖耐量異常的胰島素抵抗的小細(xì)胞肺癌病人中發(fā)現(xiàn)，類胰島素生長因子結(jié)合蛋白（IGFΒP）和GH的分泌增加，而IGF－1濃度減少，認(rèn)為IGFΒP的升高可干擾IGF－1對GH分泌的調(diào)節(jié)和葡萄糖平衡。胰腺癌伴糖尿病患者胰島素抵抗的關(guān)鍵部位在細(xì)胞內(nèi)受體后，且在IGR－1的下游，即存在糖原合成及貯存減少的障礙，未伴糖尿病的胰腺癌患者亦有糖原合成酶活性減低及胰島素抵抗。