目前，肝移植是肝衰竭的最終治療手段。自從Starzl等于1963年開展第一例原位肝移植以來，肝移植治療肝衰竭已日益增多。1980年前原位肝移植術(shù)后1年存活率為30%～50%。20世紀90年代，原位肝移植術(shù)后1年存活率提高80%～90%，術(shù)后5年存活率為70%左右，最長存活24年。

（一）肝移植適應(yīng)證

一般進行原位肝移植，須除去病肝，在原位植入供肝。其適應(yīng)證為：

1.急性肝衰竭　非手術(shù)治療病死率極高，臨床醫(yī)師根據(jù)病情判斷非手術(shù)治療無望時，即應(yīng)決定做肝移植，盡快（0.5～4d內(nèi)）獲取供肝，及早手術(shù)；肝移植是救命的措施，生存率60%～70%。

許多中心主要由病人的腦病程度和凝血因子水平、參考黃疸深度考慮肝移植適應(yīng)證。如腦病≥Ⅲ級；30歲以下的Ⅴ因子（易變因子）水平＜20%、30歲以上的Ⅴ因子＜30%正常值（或PT＞50s）；腦病前黃疸已過7d，TBiL＞300μmol／L；美國Rolando（1991年）的指征更簡單，他們認為藥物治療24～48h無效，Ⅳ期腦病，須持續(xù)滴注FFP（冰凍血漿）才能控制腦病者，均應(yīng)決定肝移植。

以下幾個因素嚴重影響肝移植預(yù)后：①Ⅳ期肝性腦?。虎谙莱鲅?；③腎衰竭；④代謝性酸中毒；⑤低血糖；⑥血流動力學不穩(wěn)定；⑦敗血癥或膽源性胰腺炎。因此對迅速出現(xiàn)肝性腦病、嚴重滲血、腦水腫或肝迅速縮小者應(yīng)盡快在上述因素出現(xiàn)前即行肝移植術(shù)。

急性肝衰竭并非都適合做肝移植，年齡＞65歲，同時有嚴重心肺衰竭被視為反指征。至于肝性腦病昏迷深度可影響肝移植的療效，但不構(gòu)成反指征。敗血癥除有嚴重肺炎或不能控制的感染性休克外，尚可考慮肝移植，但在移植前數(shù)天內(nèi)盡可能控制。

2.失代償性肝硬化　預(yù)期生存期短于2年的病例應(yīng)考慮肝移植，包括曾有自發(fā)性細菌性腹膜炎史、慢性腦病、難治性腹水、反復(fù)發(fā)作的胃食管靜脈出血。以Child-Pugh積分來判定，10分上下的病例1／3可能在1年內(nèi)死亡，應(yīng)考慮肝移植。積分過高的有多臟器衰竭的高危性，移植的生存率也不高。

3.肝細胞癌　肝移植適應(yīng)單病灶＜5cm、或不止一個病灶但均＜3cm，影像檢查無血管侵襲或轉(zhuǎn)移病灶。

肝移植未能獲得較好的預(yù)期效果，由于免疫抑制治療促使腫瘤再發(fā)。雖2年內(nèi)有較好生活質(zhì)量，但90%再發(fā)，多在移植肝內(nèi)，長期生存率很低。病肝代償功能低下不能承受切除手術(shù)的小肝癌是最佳的肝移植適應(yīng)證。

（二）肝移植時機

暴發(fā)性肝炎病死率約70%，預(yù)后嚴重，早期肝移植較易成功。然而不同于終末期肝硬化，此類肝臟病變可逆，一旦好轉(zhuǎn)?？赏耆謴?fù)。如內(nèi)科處理能挽救生命，以后的生活質(zhì)量會優(yōu)于肝移植，移植切除病肝完全剝奪其可能再生恢復(fù)的機會。另一方面，暴發(fā)性肝衰竭可迅速惡化，移植的良好時機可能被瞬間錯過。故在某些暴發(fā)性乙型肝炎決定是否移植和何時移植是一個較困難的問題，內(nèi)外科醫(yī)生須密切合作。

肝移植在終末慢性乙型肝病是挽救垂危的希望，但失代償肝硬化的移植效果不穩(wěn)定。尚能“生活”的病人不能肯定移植后生命會延長、或生活質(zhì)量有提高。此時許多病人家屬對是否移植猶豫不決，但可能在猶豫中會失去移植較好時機。表示病情危重的參數(shù)愈多者生存率愈低，腦?、?、嚴重肝腎綜合征的病人移植生存率很低，手術(shù)對血液動態(tài)穩(wěn)定性的改變會對腦和腎引起進一步損害。當終末期肝病發(fā)生多系統(tǒng)合并癥前及時移植，圍移植期生存率很高；已是多臟器衰竭的病人移植生存率僅20%～30%，且術(shù)后需較長時間恢復(fù)，生活質(zhì)量可能不高。

決定肝移植應(yīng)根據(jù)預(yù)后標準，包括病人的年齡、腦病發(fā)生的時間和程度、血清膽紅素、PTA水平、Ⅴ因子水平、血清肌酐和動脈血pH。預(yù)期生存1～2年的概率低于50%的病人是肝移植的最佳適應(yīng)證。對于這樣的病人應(yīng)盡早移植，切莫耽誤至發(fā)生多系統(tǒng)病變。

必須盡早用核苷類似物抗病毒治療，如病情尚穩(wěn)定，盡可能在移植前達到血清病毒低于檢出水平。

（三）移植肝再感染

過去HB肝病肝移植由于很高的再感率，感染后病變迅速進展而須再移植、甚至死亡，因而不包括在肝移植的適應(yīng)證中。20世紀90年代初用大劑量HBIG長期預(yù)防后，再感染率仍高達60%；90年代后聯(lián)合應(yīng)用HBIG和拉米夫定（LMV），LMV耐藥變異可用阿德福韋酯（ADV dip）“補救”，再感染率已降低至10%，移植生存率可與其他肝病相比擬，從此才將HB相關(guān)肝病視為肝移植的適應(yīng)證。

1.再感染的發(fā)生和表現(xiàn)

（1）再感染的發(fā)生：HBV再感染的高危性與移植前的病毒負荷直接相關(guān)，移植前有病毒活躍復(fù)制的慢性肝病，幾乎難以幸免再感染。無肝時如尚有病毒血癥，移植肝可即時被感染。移植時血清病毒（－）的病例感染來源為血液單個核細胞或其他肝外感染部位。

暴發(fā)性病毒性肝炎病人有強烈的免疫應(yīng)答，可抑制HBV復(fù)制，病毒水平常很低，移植肝較少再感染。

合并HDV感染的慢性肝衰竭病人，HBV被HDV所抑制，較少發(fā)生移植肝HBV再感染，但較常發(fā)生單一HDV再感染。極大多數(shù)再感染發(fā)生在移植后的3年內(nèi)。

免疫抑制藥物：移植肝抗排斥應(yīng)用多種大劑量免疫抑制藥物，在強烈免疫抑制下會促使肝外潛伏的HBV再現(xiàn)。與病毒復(fù)制最相關(guān)的是糖皮質(zhì)激素。HBV基因組包含1個調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的糖皮質(zhì)激素應(yīng)答元件，皮質(zhì)激素經(jīng)此元件刺激增強子Enh1，從而增強病毒復(fù)制。糖皮質(zhì)激素可使移植肝有更多肝細胞感染病毒，有更大量的病毒負荷。因而要盡可能應(yīng)用較小劑量的糖皮質(zhì)激素。環(huán)孢素和他克莫司（FK506、他克羅姆）在培養(yǎng)細胞和臨床應(yīng)用中未發(fā)現(xiàn)增強病毒復(fù)制效應(yīng)，但在暴發(fā)性乙型肝炎時抑制T細胞應(yīng)答，使感染慢性化。

（2）再感染的表現(xiàn)：移植肝再感染的依據(jù)是檢出血清HBsAg和HBV-DNA。移植肝再感染后肝炎復(fù)發(fā)一般經(jīng)3個月的潛伏期，潛伏期中HBsAg（－）或弱陽性。因免疫抑制的應(yīng)用，急性肝炎發(fā)病的臨床過程較輕。ALT升高的幅度小。HBsAg原已陰性者陽轉(zhuǎn)，原已陽性者滴度增高。癥狀可在6個月內(nèi)恢復(fù)，但病毒常繼續(xù)復(fù)制，HBsAg保持高滴度，HBeAg常陽性。如發(fā)生AHB，有些病例可引起急性排斥。移植肝的復(fù)發(fā)性乙型肝炎常慢性化，因免疫抑制，慢性肝炎臨床表現(xiàn)常較輕，但極大多數(shù)病例都會發(fā)生比移植前更嚴重病變，最具特征性的是纖維化淤膽性肝炎，發(fā)生率不很高，卻很嚴重。纖維化病變發(fā)展常較快速，1～2年內(nèi)可致肝硬化和肝衰竭。

慢性肝炎過程中可發(fā)生慢性排斥。移植肝一旦發(fā)生HBV再感染，3年生存率僅有半數(shù)。

2.再感染的防治

（1）乙型肝炎免疫球蛋白（HBIg）：HBIg阻斷來自肝外的病毒侵入，從而保護移植肝的再感染。保護效率是劑量依賴的。

HBsAg（＋）病例僅用大劑量HBIg，即使維持血清HBsAb水平＞100U／L，再感染仍較高：肝硬化病人再感染67%、混合感染HDV者40%，急性重型肝炎病例為17%。

HBIg注射后的藥動學研究表明，HBsAb的半減期因基礎(chǔ)HBeAg和HBV-DNA狀態(tài)而有很大差異，移植前HBeAg（＋）的病例尤其容易病毒復(fù)現(xiàn)。HBeAg（＋）病人移植即時血清HBsAb水平需＞500U／L，此后3個月內(nèi)需＞100U／L。即使給予這一劑量，在HBeAg（＋）或HBV-DNA高水平的病人仍有20%～50%再感染。

（2）核苷（酸）類似物：等待供肝期間用LMV可能穩(wěn)定失代償肝病的病情，移植后繼續(xù)用LMV可預(yù)防移植肝再感染。LMV為HBV肝病的肝移植開始了一個新的時期，LMV耐藥變異后一般以阿德福韋酯或替諾福韋酯作為“補救”治療。恩替卡韋（ETV）有更強的抑制病毒活性、更低的耐藥變異，可代替LMV。多種核苷（酸）類似物將陸續(xù)進入臨床，合理的治療方案可能基本解決耐藥變異。

治療劑量的阿德福韋酯有很輕的腎毒性，肝移植病人可能有潛在的腎損傷，對此較敏感。單一阿德福韋酯能否作為一線治療有待評價。ETV0.5mg／d是迄今臨床應(yīng)用的抗病毒活性最強的核苷（酸）類似物，有更低的耐藥變異率，肝移植病人可較長時間應(yīng)用預(yù)防再感染，可能會進一步降低再感染率。但已有LMV／YMDD變異的病例中繼用ETV少數(shù)也能耐藥，增加劑量至1.0mg／d效應(yīng)也顯著降低。替諾福韋酯300mg／d也可作為LMV耐藥的“補救”治療，有比阿德福韋酯更強的抗變異毒株活性，也不降低肌酐清除率。

（3）核苷（酸）類似物與HBIg聯(lián)合：單用HBIg有較高的再感染率，單用LMV　1年后的再感染率也有25%～30%，聯(lián)合應(yīng)用2藥后移植肝HBV感染率已由42%降低到8%，生存率也有相應(yīng)提高。

HBIg與核苷（酸）類似物聯(lián)合應(yīng)用，HBIg的劑量和療程應(yīng)有不同的方案。亞太地區(qū)肝病學專家推薦小劑量方案：第1周400～800U，每日1次，肌注，然后每周1次，1個月，以后每2周或4周1次，2～6個月，最后每月1次，長期維持。定時檢測血清HBsAb水平，有助于校正HBIg劑量。新的核苷（酸）類似物抗病毒活性更加提高，耐藥變異率明顯降低，HBIg的療程可能縮短。

（四）肝移植并發(fā)癥

1.移植結(jié)果的預(yù)期因素

（1）移植前的參數(shù)：肝病較重才選擇肝移植，移植病人大多PT延長5s以上、血清Alb＜30g／L和有難治性腹水。然而，營養(yǎng)狀況差、Child／C級、肌酐水平高和凝血機制重度異常，這些移植前的參數(shù)是移植不良結(jié)果的決定因素。

（2）供體肝的生活質(zhì)量：供體肝細胞的活性水平是移植結(jié)果的另一決定因素。過去我國移植肝長期存活率較低，原因之一是供體肝的缺血時間長而肝細胞活性低。重度脂肪變的供肝有早期移植失敗的高危性；隱匿性HBV感染的供肝則可能后期移植失敗。

2.并發(fā)癥　肝移植的并發(fā)癥不少是內(nèi)科問題，見表8-12。

表8-12　肝移植的合并癥

CMV.巨細胞病毒；EBV.EB病毒；HCV.丙型肝炎病毒

移植后病變可分為獲得性和再發(fā)性。獲得性病變有：①繼發(fā)于冷、熱缺血和淤膽；②急性或慢性排斥；③機會性感染（CMV、EBV、皰疹病毒和腺?。?；④藥物毒性。在免疫抑制藥保護下賴以存活的異體肝臟可以因肝炎病毒再感染而肝炎再發(fā)，其臨床過程和結(jié)局與自體肝臟完全不同。

（1）初期并發(fā)癥：初期移植肝無功能第1～2日較常見，發(fā)生2周內(nèi)有5%～18%；多臟器功能衰竭發(fā)生在3～12d以后；排斥在5～10d以后。三者的臨床表現(xiàn)近似：肝大、疼痛、黃疸加深，發(fā)熱和白細胞增加。初期移植肝無功能可有多種原因，如供肝的離體缺血時間和保存，也與手術(shù)操作有關(guān)。肝移植手術(shù)復(fù)雜，創(chuàng)傷嚴重，術(shù)中和術(shù)后易發(fā)生休克、感染，可能微循環(huán)血流不足，進一步引起全身血流動力學障礙，導致多臟器功能衰竭。

雖然肝臟較能耐受免疫攻擊，但仍可有急性排斥。發(fā)生率10%～38%，大多數(shù)在10d內(nèi)，也可能在術(shù)后3個月內(nèi)。發(fā)熱、嗜睡、肝區(qū)疼痛、黃疸加深、膽汁量少且稀薄，血象白細胞增高、肝酶升高、PT延長。

確診依據(jù)肝組織學：匯管區(qū)炎細胞浸潤、小膽管損害、小葉間門靜脈／中央靜脈血管內(nèi)皮炎。需增加免疫抑制藥劑量、或大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療。

發(fā)生初期移植肝無功能、肝動脈血栓形成、膽管損害和急性排斥的病例，20%～25%需再次移植。

（2）感染：免疫抑制可引起常見病原的急性感染，超50%的病例會有1種感染：包括肺炎、創(chuàng)口感染、肝膿腫和膽道感染。CMV肝炎、EBV肝炎對移植是特征性的。

①CMV肝炎：來自輸血、供肝或宿主感染被激活，最重要的高危因素是供者抗CMV（＋）。很常見，30%病情較重，影響肝移植的生存率。移植后5～12周發(fā)病，發(fā)病后28～38d病情極期，肝炎可持續(xù)數(shù)月，在大劑量免疫抑制藥治療的病例甚至可持續(xù)數(shù)年。臨床表現(xiàn)單核細胞增多癥，肝炎、發(fā)熱、ALT升高；重癥病例有肺炎，慢性病例可有淤膽性肝炎。肝組織見多核和單核細胞聚集，胞核內(nèi)有包涵體；單克隆CMV抗體免疫組化法可顯示肝細胞陽性染色。

更昔洛韋（gancic lovir）用于常規(guī)預(yù)防。盡可能減少免疫抑制藥用量。

②EBV肝炎：最常見于小兒移植再感染，24周后發(fā)病。臨床表現(xiàn)單核細胞增多癥，肝炎、發(fā)熱；小兒有淋巴腺增殖病。偶有黃疸。老年可發(fā)生暴發(fā)性肝炎。血清轉(zhuǎn)氨酶升高，1／3病例輕度BiL和ALP升高，IgM抗EBV核殼抗體滴度升高可以確診。肝組織學見匯管區(qū)和血竇大量單個核細胞浸潤，近似白血病。實質(zhì)點灶性壞死，肝組織結(jié)構(gòu)完整。

可用阿昔洛韋（acyclovir）或更昔洛韋治療。

3.慢性排斥　慢性排斥常無明顯臨床癥狀，表現(xiàn)為肝功能漸進性減退（慢性移植肝失功能），直至肝衰竭。肝組織學典型特征是小膽管缺失和閉塞性動脈內(nèi)膜炎。

增強免疫抑制未能控制病情惡化者需再次移植。

4.關(guān)于肝活體組織檢查　臨床表現(xiàn)常非特異。肝酶試驗未必能反映移植肝的病變：ALT正常的病例，其肝組織未必正常；ALT異常病例的肝組織也未必異常。移植排斥的血清學參數(shù)并不特異，很少能提示肝內(nèi)病變的性質(zhì)及其程度。因而，肝活體組織學對移植肝病變的診斷有重要性。

有的移植中心定期常規(guī)肝穿刺檢查在移植當日、移植后3個月、此后5年中每年1次。有的中心只在肝酶異常時檢查，不同時間檢查結(jié)果不同是（表8-13）。移植對供肝的檢查為了解有無脂肪肝或肝纖維化、冷缺血或熱缺血的肝損傷，后者病變包括淤膽、肝細胞壞死和中性粒細胞浸潤。

表8-13　肝移植肝活體組織的主要病變

急性排斥限定為：匯管區(qū)炎癥浸潤；膽管損傷；內(nèi)皮細胞炎。至少有其中2條。

慢性排斥由于閉塞性小動脈病變，但只能在再移植取出病灶時檢出，在體肝臟可檢出膽小管缺失有或無小葉中心壞死。

5.免疫抑制藥應(yīng)用問題　免疫抑制藥的正確應(yīng)用，移植科醫(yī)生有較多經(jīng)驗，內(nèi)科醫(yī)生可以根據(jù)內(nèi)科問題與移植醫(yī)生商討。

基礎(chǔ)方案可選環(huán)孢素＋硫唑嘌呤＋糖皮質(zhì)激素、或他克莫司＋糖皮質(zhì)激素，在他克莫司方案中加硫唑嘌呤并不減少排斥反應(yīng)。

為降低再感染發(fā)生率，一是避免應(yīng)用T細胞抗體OKT3；二是盡可能少用糖皮質(zhì)激素。在HB肝病的肝移植中，糖皮質(zhì)激素不能不用，但用量要謹慎，療程要縮短。他克莫司比環(huán)孢素較能達到這一要求。

嗎替麥考酚酯（mofetil mycophenolate，驍悉）與硫唑嘌呤同屬抗代謝類藥物，但其抑制免疫作用更強，在上述基礎(chǔ)方案中，以嗎替麥考酚酯取代硫唑嘌呤，顯著降低排斥反應(yīng)的發(fā)生率，而且可減少糖皮質(zhì)激素用量。

當前移植排斥率已降低，與免疫抑制相關(guān)的并發(fā)癥顯得更突出，如感染、HBV再感染和腫瘤復(fù)發(fā)，免疫抑制藥方案很需要經(jīng)驗和磋商。

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