據(jù)調(diào)查，日本所發(fā)生的膽管癌中有50%是因?yàn)槁愿腥舅?。各種感染性病原體所引起的病理變化在腫瘤的誘變過(guò)程中的作用也是不可忽略的因素，其作用機(jī)制越來(lái)越引起研究者濃厚的興趣。膽管癌好發(fā)于肝吸蟲(chóng)、細(xì)菌及病毒感染的高危人群，多種感染性因素都可與膽管癌的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。但膽管癌總體上發(fā)病率很低，在病因?qū)W的調(diào)查上存在一定困難，一些感染性致癌因素至今難以明確。

（一）寄生蟲(chóng)感染

肝吸蟲(chóng)和麝貓后睪吸蟲(chóng)感染與膽管癌發(fā)生密切相關(guān)。泰國(guó)是肝吸蟲(chóng)病和麝貓后睪吸蟲(chóng)病流行的地區(qū)，也是膽管癌的高發(fā)地區(qū)，肝內(nèi)膽管癌病人常見(jiàn)有華支睪吸蟲(chóng)或麝貓后睪吸蟲(chóng)感染。泰國(guó)肝吸蟲(chóng)高發(fā)區(qū)的膽管癌發(fā)病率高達(dá)54/10萬(wàn)，而歐美地區(qū)僅為2/10萬(wàn)。Juttjudata報(bào)道曼谷地區(qū)1974－1978年189例膽道疾病中，63例（30.1%）為膽道的惡性腫瘤，其中61例為膽管癌，在泰國(guó)，96.7%的膽管癌分布在肝內(nèi)膽管。泰國(guó)的膽管癌與該地區(qū)流行的肝吸蟲(chóng)?。曦埡蟛G吸蟲(chóng)感染）有關(guān)。Elkins指出嚴(yán)重肝吸蟲(chóng)病感染者尤其是男性患者膽囊功能紊亂加上慢性炎癥與膽道纖維化是膽管癌形成的重要原因。實(shí)驗(yàn)研究證明，感染麝貓后睪吸蟲(chóng)的敘利亞黃金地鼠，若喂以高亞硝胺的泰國(guó)人喜愛(ài)的酸菜食物，可以在100%的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中誘發(fā)膽管癌。

在東南亞，吃生魚(yú)感染肝吸蟲(chóng)者將引起膽道感染、膽汁淤滯、膽管周?chē)w維化和膽管增生，是導(dǎo)致膽管癌發(fā)生的因素之一。在吃富含亞硝酸食物的地區(qū)，更增加誘癌的可能。在中華分支睪吸蟲(chóng)感染盛行的地區(qū)（如我國(guó)珠江三角洲及其附近），可能是肝膽管癌的病因之一。中華分支睪吸蟲(chóng)是一種膽道寄生蟲(chóng)，寄生于肝膽管系統(tǒng)內(nèi)，寄生在人體內(nèi)的蟲(chóng)體用其吸盤(pán)吸附在膽管壁上，吮吸膽管周?chē)軈矟B出的組織液或混合黏蛋白、膽汁中的葡萄糖和蛋白質(zhì)，蟲(chóng)體及其代謝分解產(chǎn)物對(duì)膽管黏膜上皮長(zhǎng)期刺激，造成膽管上皮損傷、脫落和增生。蟲(chóng)體和蟲(chóng)卵代謝產(chǎn)物、分泌的毒素及蟲(chóng)尸腐敗產(chǎn)生的有毒物質(zhì)，對(duì)膽管是化學(xué)刺激。這種對(duì)膽管的物理與化學(xué)刺激的綜合作用引起膽管分泌增加，導(dǎo)致膽管黏膜上皮乳頭樣增生、腺瘤樣改變等細(xì)胞增生。在日本，中華分支睪吸蟲(chóng)感染已非常少，其感染率在22　043例尸檢中僅為0.02%，但其膽管癌發(fā)生率并不低，且在病理上未見(jiàn)膽管癌與寄生蟲(chóng)并存的關(guān)系。而在中華分支睪吸蟲(chóng)感染盛行的地區(qū)如我國(guó)四川、廣東等南方省份則情況不一樣，1956年侯寶璋報(bào)道中國(guó)香港膽管癌病例的58%有肝吸蟲(chóng)感染。1982年廣州朱師晦統(tǒng)計(jì)2　214例肝吸蟲(chóng)感染病人，肝細(xì)胞癌47例，占2.2%；膽管上皮癌5例，占0.22%。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院吳志棉等報(bào)道1982－1990年收治中華分支睪吸蟲(chóng)感染合并肝膽道惡性腫瘤19例中，膽管癌16例，其中15例發(fā)生在肝門(mén)部膽管。故膽道寄生蟲(chóng)病與膽管癌的發(fā)病是有一定的地區(qū)性關(guān)系，而膽道寄生蟲(chóng)病亦可能在影響膽管癌的進(jìn)程上起作用。肝吸蟲(chóng)引起膽管癌的機(jī)制不清，可能與下列因素有關(guān)。肝吸蟲(chóng)對(duì)膽管壁的物理與化學(xué)刺激；肝吸蟲(chóng)感染的膽管上皮對(duì)致癌物質(zhì)的易感性；與患者的內(nèi)在因素有關(guān)，如遺傳因素、低蛋白、免疫功能下降等；肝吸蟲(chóng)感染病人酗酒亦是發(fā)生膽管癌的高危因素。

（二）病毒

在腫瘤病因的找尋過(guò)程中，常考慮是否有病毒性感染的作用。部分膽管癌病人伴有乙型肝炎病毒（HBV）引起的慢性肝炎、肝硬化。HBV感染也可能是膽管癌的病因之一。我們認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制可能是HBV蛋白的持續(xù)高表達(dá)導(dǎo)致膽管細(xì)胞癌基因表達(dá)的失控，影響著細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的過(guò)程。但尚沒(méi)有確鑿證據(jù)證實(shí)膽管癌與HBV的關(guān)系，用免疫組化的方法還不能證實(shí)在癌組織中HBV基因編碼蛋白表達(dá)有何重大的意義。

乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）分屬嗜肝病毒科和黃病毒科。Mason等報(bào)道，HBV可感染膽管上皮細(xì)胞，在免疫作用下造成病毒性膽管炎，使膽管上皮受到不同程度的損傷；而在慢性丙型病毒性肝炎中也發(fā)現(xiàn)增生的膽管上皮細(xì)胞中有HCV顆粒。在HCC組織中發(fā)現(xiàn)的HBV DNA多以整合狀態(tài)存在，而于急性肝炎中則為游離型，因此HBV DNA的整合被認(rèn)為是致HCC的第一步。但進(jìn)一步研究則表明，其基因在宿主染色體上整合部位并無(wú)規(guī)律可循，在遠(yuǎn)離功能區(qū)段的染色體部位整合后同樣導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。此后發(fā)現(xiàn)HBV DNA的X基因所表達(dá)的X蛋白具有反式激活活性，可激活ras、AP－1、c－jun等基因，通過(guò)改變細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)體系或抑制抑癌基因p53的DNA結(jié)合功能，使其失活，從而改變細(xì)胞癌基因與抑癌基因的平衡，使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變成腫瘤細(xì)胞。

HCV已被公認(rèn)與腫瘤發(fā)病密切相關(guān)，HCV的致癌機(jī)制與HBV不同，它屬于正鏈RNA病毒，不整合入宿主細(xì)胞的染色體中，也未發(fā)現(xiàn)有反式激活轉(zhuǎn)錄因子。HCV C蛋白是HCV基因組編碼的結(jié)構(gòu)蛋白之一，由191個(gè)氨基酸殘基組成，是HCV基因組中較為保守的結(jié)構(gòu)區(qū)域，HCV C蛋白是一種多功能的調(diào)節(jié)蛋白，可充當(dāng)信號(hào)傳導(dǎo)的靶酶，使細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)生紊亂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡平衡的失調(diào)。目前對(duì)于HCV C蛋白致癌的機(jī)制，主要集中在HCV C蛋白對(duì)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和增殖過(guò)程中癌基因、抑癌基因和細(xì)胞凋亡所發(fā)揮的作用上。HCV C蛋白具有潛在的致瘤作用，Moriya等用編碼HCV C蛋白基因（1b基因型）轉(zhuǎn)入小鼠基因組，轉(zhuǎn)基因小鼠早期出現(xiàn)慢性丙型肝炎的組織學(xué)特征，在16月齡后發(fā)生了HCC，其病理組織學(xué)特征及演變過(guò)程與慢性HCV感染致早期HCC相似。我們?cè)谝郧暗难芯恐幸舶l(fā)現(xiàn)HCV C蛋白在肝門(mén)部膽管癌組織中的表達(dá)明顯高于癌旁組織中，HCV感染與肝門(mén)部膽管癌的發(fā)生密切相關(guān)。以上研究均提示HCV C蛋白具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的作用，提供了其致癌的直接依據(jù)。

人類(lèi)腫瘤的發(fā)生不僅與細(xì)胞異常增殖和分化有關(guān)，也與細(xì)胞的凋亡異常有關(guān)。腫瘤細(xì)胞的自發(fā)凋亡是機(jī)體抗腫瘤的一種保護(hù)機(jī)制，也是機(jī)體清除病毒的主要方式。陳汝福等研究發(fā)現(xiàn)HCV感染促進(jìn)肝門(mén)部膽管癌細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡。HCV的主要抗凋亡成分是C蛋白，通過(guò)C蛋白抑制肝門(mén)部膽管癌細(xì)胞凋亡，延長(zhǎng)了感染細(xì)胞的生存時(shí)間，減弱機(jī)體的免疫防御機(jī)制，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

另外，可能的致癌病毒還包括EB病毒。EB病毒可以長(zhǎng)期潛伏在人體內(nèi)，誘導(dǎo)淋巴樣細(xì)胞和非淋巴樣細(xì)胞發(fā)生惡性的轉(zhuǎn)化。中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)是EB病毒高發(fā)地區(qū)，Jeng收集了本地區(qū)5例淋巴上皮瘤樣膽管癌（LELC），組織學(xué)上可見(jiàn)瘤體中富含淋巴細(xì)胞及不同比例的未分化腺上皮細(xì)胞和腺體成分，用原位雜交技術(shù)在5例LELC的腺樣成分中均可檢測(cè)出EB病毒ER－1蛋白，而在對(duì)照的36例非LELC膽管癌組織中ER－1的表達(dá)則是完全陰性。LELC的發(fā)生說(shuō)明膽管癌與EB病毒感染有著密切的關(guān)系。國(guó)內(nèi)也有研究者在膽管腺癌組織細(xì)胞中檢測(cè)到EB的潛伏膜蛋白（LMP－1）的表達(dá)。盡管如此，目前尚無(wú)確鑿證據(jù)證明病毒能直接誘導(dǎo)膽管上皮細(xì)胞致癌。而且病毒如何感染膽管細(xì)胞、膽管細(xì)胞內(nèi)病毒擴(kuò)增及病毒蛋白的表達(dá)是通過(guò)何種途徑影響膽管細(xì)胞的基因調(diào)控，還有待進(jìn)一步研究。

以前還有學(xué)者認(rèn)為傷寒感染與膽管癌也有一定的關(guān)系，其感染者和攜帶者也可誘發(fā)膽管癌，是正常人群發(fā)病率的6倍。