精神分裂癥（schizophrenia，SP；OMIM＃181500）是一種全球性的常見病，其終身發(fā)病率約為1％，據(jù)WHO統(tǒng)計數(shù)據(jù)，其社會負擔居各種疾病的第4位。家系調(diào)查、雙生子以及寄養(yǎng)子研究已經(jīng)證實，精神分裂癥屬多基因遺傳方式。尋找精神分裂癥致病基因，探索其分子病因，對精神分裂癥的預(yù)防和治療具有十分重要的意義。

一、精神分裂癥的臨床特征

精神分裂癥的臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜。多起病于青壯年，具有特征性的思維、情緒和行為互不協(xié)調(diào)、聯(lián)想散漫、情感淡漠、言行怪異、脫離現(xiàn)實等多方面的障礙。一般無意識及智力障礙，病程多遷延。精神分裂癥的癥狀可因疾病的類型、發(fā)病階段而有很大不同。在急性階段，以幻覺和妄想等癥狀為主；在慢性階段，則以思維貧乏、情感淡漠、意志缺乏和孤僻內(nèi)向等為主。

（一）聯(lián)想障礙

聯(lián)想過程缺乏連貫性和邏輯性是精神分裂癥的特征性癥狀。表現(xiàn)為言談或書寫文章時出現(xiàn)詞不達意，言語支離破碎，思維松弛或思維活躍但不規(guī)律。

（二）情感淡漠、情感不協(xié)調(diào)

患者病情較輕時，僅表現(xiàn)對周圍的任何人欠關(guān)心和體貼。當病情重時，則表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍，對生活和學(xué)習興趣減小。隨著病情的繼續(xù)發(fā)展，情感日益淡漠，甚至對失去親人等常人表現(xiàn)極大悲哀的事，也表現(xiàn)冷淡。最后喪失對周圍環(huán)境的情感聯(lián)系。但在情感淡漠時，患者會出現(xiàn)情感倒錯，如可因瑣事而勃然暴怒，有時或笑談自己不幸的遭遇。

（三）意志活動減退或缺乏主動性

患者活動減少，缺乏主動性，行為變得孤僻、被動、退縮等意志減退癥狀，如無故曠課或曠工、不注意清潔衛(wèi)生（長期不洗澡、不理發(fā)等）、終日無所事事。有時會出現(xiàn)意向倒錯，如吃一些不能吃的東西（如肥皂、污水等），或自傷身體某些部位等。

（四）幻覺、妄想和緊張癥癥候群

患者的幻覺和妄想內(nèi)容較荒謬和脫離現(xiàn)實。如幻聽一些使患者不愉快的內(nèi)容，有命令性幻聽、評論性幻聽或思維鳴響；有時沉醉在幻聽中而自語、自笑，有時出現(xiàn)幻味、幻觸和幻嗅，甚至出現(xiàn)人格解體的幻覺（如腦袋離體、自我分成2個或3個等）。妄想也見于其他精神疾病，不是精神分裂癥的特征性癥狀。

（五）缺乏自知力

絕大多數(shù)患者并不認為自己的病態(tài)是由于自身患病所致，而堅持認為是由于某些人惡意加害自己?；颊卟怀姓J自己有病，也不愿接受治療。以上均為精神分裂癥自知力受損所致。

本病尚無檢驗輔助診斷方法，僅憑臨床癥狀診斷，故可能出現(xiàn)漏診或誤診。因此，定位和克隆精神分裂癥的易感基因，將有助于探討其分子病因，為臨床基因診斷、分子制藥和基因治療奠定基礎(chǔ)。

二、精神分裂癥發(fā)生的遺傳因素

大量的家系研究、雙生子研究顯示，遺傳因素在精神分裂癥的發(fā)病過程中起著非常重要的作用，且有遺傳異質(zhì)性的特點。精神分裂癥遺傳方式不固定，顯性、隱性及多基因遺傳方式均有報道，但大多學(xué)者認為精神分裂癥是一組多基因遺傳病，其遺傳度為70％～85％；但有一定的環(huán)境因素誘導(dǎo)，如妊娠期間病毒感染、出生時并發(fā)窒息及社會環(huán)境等。

從20世紀60年代開始，相繼有關(guān)于精神分裂癥患者染色體異常的報道，包括：①脆性染色體畸變，發(fā)現(xiàn)的脆性位點有8q24和19p13；②相互易位：t（1；7）（p22；q22）和t（2；18）（p11. 2；p11.2）等；③部分三體：異常片段在5q11－q13、5p14.1及8號三體；④倒位異常：9p11－q13、4p15.2－q21；⑤缺失異常：22q11.1、5q21－q23.1等。但是，上述染色體畸變只出現(xiàn)在精神分裂癥案例中，并非是本病的特異性變異。因而，精神分裂癥與染色體畸變之間沒有明顯關(guān)聯(lián)。但上述染色體畸變部位的發(fā)現(xiàn)，有助于確定精神分裂癥易感基因。隨著人類基因組計劃的完成及人類疾病組計劃的進展，現(xiàn)在已利用某些遺傳標記定位和克隆了許多與神經(jīng)－精神－生理活動有關(guān)的基因，推動了人類在分子水平上對精神分裂癥病因?qū)W的探索。

近年來，應(yīng)用連鎖分析、全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）和全外顯子測序（WES）等技術(shù)，已發(fā)現(xiàn)除了多巴胺、5－羥色胺系統(tǒng)和調(diào)節(jié)谷氨酸能神經(jīng)系統(tǒng)的基因外，眾多基因或位點可能是精神分裂癥的易感基因或候選區(qū)域。

（一）DRD基因

多巴胺是一種非常重要的神經(jīng)遞質(zhì)，對調(diào)節(jié)人的精神－神經(jīng)活動具有重要作用。多巴胺過量一直被認為是導(dǎo)致精神分裂癥的主要原因，故多巴胺受體基因亦被認為是精神分裂癥的重要候選基因。①多巴胺D2受體（dopamine D2receptor，DRD2）基因，臨床上的許多精神分裂癥的治療藥物均為DRD2的阻斷劑，DRD2受體基因也因此成為精神分裂癥易感基因的候選對象。DRD2基因位于11q22.1－22.3，雖然大多數(shù)資料顯示DRD2基因與精神分裂癥的易感性無關(guān)，但日本患者的DRD2基因第141位C堿基缺失頻率顯著降低，而英國白種人患者的第141位C堿基缺失顯著升高。②多巴胺D3受體（DRD3）基因位于3q13.31，主要在端腦、伏隔核、Callegia島及其他邊緣系統(tǒng)（如嗅體、海馬和乳頭體）有特異表達，與思維、情感等功能有關(guān)。研究表明，DRD3第1外顯子的第9個密碼子存在由Ser／Gly替代形成的BalⅡ限制性片段多態(tài)性與精神分裂癥的發(fā)生存在相關(guān)性。因此，DRD3基因為精神分裂癥重要的候選基因。③多巴胺D4受體（DRD4）基因位于11p15.5，與DRD2和DRD3都有明顯的同源性，DRD4第521位C→T多態(tài)性及第3外顯子48bp重要片段的多態(tài)性顯示與精神分裂癥的微弱關(guān)聯(lián)。④迄今為止，尚無證據(jù)證明DRD1和多巴胺D5受體（DRD5）基因與精神分裂癥相關(guān)。

（二）5－HTR2A基因

神經(jīng)遞質(zhì)中的另一種重要成分是5－羥色胺，通過受體介導(dǎo)來調(diào)節(jié)人的神經(jīng)活動。在人體中，5－羥色胺受體（5－h(huán)ydroxytryptamine receptor，5－HTR）為多種類型蛋白質(zhì)組成一個蛋白家族。其中5－HTR2A基因位于13q14.2，其基因產(chǎn)物是由471個氨基酸組成的G蛋白偶聯(lián)受體，特異地分布于帶狀核、嗅結(jié)體、新皮質(zhì)Ⅰ和Ⅴ層、梨狀皮質(zhì)和嗅前體。研究發(fā)現(xiàn)，5－HTR2A第102位T→C的限制性片段長度多態(tài)性位點與精神分裂癥的發(fā)生存在相關(guān)性，是理想的遺傳學(xué)標記。目前臨床上使用的一些抗精神分裂癥新藥，均是特異性地作用于5－HTR2A而產(chǎn)生藥效的，故5－HTR2A基因可能與精神分裂癥的病理變化有關(guān)。

（三）HLA基因

位于6p21.3的人類白細胞抗原（HLA）基因是人類基因組中多態(tài)性最豐富的基因群，直接決定免疫排斥反應(yīng)。某些精神分裂癥亞型患者存在自身免疫現(xiàn)象，從而推測HLA可能參與精神分裂癥的發(fā)病過程。大量研究證明，HLA－A1、－A2、－A9、－B5、－CW4、－DR8等與精神分裂癥呈正相關(guān)，HLA－DR4、－DQB1與精神分裂癥呈負相關(guān)。

（四）KCNN3基因

人腦和小鼠腦中存在編碼一種較小的鈣激活鉀離子通道蛋白的c DNA家族，分別為KCNN1、KCNN2和KCNN3。人KCNN3基因（1q21.3）編碼731個氨基酸長度的多肽鏈，在基因內(nèi)靠近5′端的區(qū)域含有2個CAG三核苷酸重復(fù)序列，第2個CAG重復(fù)序列的多態(tài)性最常見。研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者中較長CAG重復(fù)等位片段的頻率顯著高于正常人， KCNN3基因較長的CAG重復(fù)片段與精神分裂癥之間可能存在中等強度的相關(guān)。

除上述4類基因外，被懷疑為精神分裂癥易感基因（候選區(qū)）的基因如表7－1所示。

表7－1 精神分裂癥可能的易感基因候選區(qū)

另外，CAG／CTG三核苷酸重復(fù)序列也被證實與精神分裂癥的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)；已經(jīng)證實或確認的精神分裂癥亞型的基因座還有：SCZD1（5q23－q35），SCZD3（6p23），SCZD5 （6q13－q26），SCZD6（8p21），SCZD7（13q32），SCZD8（18p），SCZD10（15q15），SCZD11 （10q22.3）及SCZD12（1p36.2）等。

三、精神分裂癥發(fā)生的環(huán)境因素

（一）子宮內(nèi)感染與產(chǎn)傷

研究發(fā)現(xiàn)，母親孕期如有病毒感染者或者有產(chǎn)科并發(fā)癥的新生兒，成年后發(fā)生精神分裂癥的比例明顯較高。母親孕期營養(yǎng)不良、吸煙、飲酒、接觸有毒物質(zhì)等，都可能影響胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，增加子女成年后患精神分裂癥的風險。

（二）社會心理因素

社會心理因素包括文化、職業(yè)、社會階層、社會隔離與心理社會應(yīng)激事件等。臨床上調(diào)查發(fā)現(xiàn)，很多患者在發(fā)病前6個月內(nèi)有應(yīng)激事件的發(fā)生。孩童時期和青少年時期的成長環(huán)境、創(chuàng)傷性事件都可能是其成年之后發(fā)生精神分裂癥的相關(guān)因素。