一、卵泡發(fā)育的基本理論

卵母細(xì)胞是人類體內(nèi)最大的單細(xì)胞，其發(fā)育過程大致為原始生殖細(xì)胞遷移、分化、形成始基卵泡，然后啟動(dòng)生長形成初級(jí)卵泡、次級(jí)卵泡，最終發(fā)育為成熟卵泡排出。人類在出生時(shí)的始基卵泡數(shù)量為30萬～50萬個(gè)，其中最終能夠發(fā)育成熟并排卵的不過400個(gè)左右，僅占總數(shù)的0.1%，大部分的卵母細(xì)胞在生長過程中都發(fā)生了凋亡和閉鎖。卵母細(xì)胞必須經(jīng)過啟動(dòng)生長和選擇生長兩個(gè)重要的階段，才能最終發(fā)育成優(yōu)勢(shì)卵泡，在體內(nèi)這兩個(gè)階段都受到各種因素的嚴(yán)格調(diào)控。始基卵泡啟動(dòng)生長受到內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌機(jī)制的調(diào)控。

有學(xué)者從垂體功能低下和卵泡刺激素受體（FSHR）基因敲除的動(dòng)物卵巢中仍可發(fā)現(xiàn)有始基卵泡的啟動(dòng)生長，說明此過程中有一些局部旁分泌和自分泌的細(xì)胞因子起著至關(guān)重要的作用，并在促性腺激素的調(diào)控下使得這些細(xì)胞因子的作用得以放大，從而共同促進(jìn)了卵泡的生長募集。卵泡生長發(fā)育過程中的另一個(gè)重要階段是卵泡的選擇生長。原始卵泡期已有FSHR的表達(dá)，但此期受體并不具備完全的活性，小竇卵泡時(shí)期才開始對(duì)FSH形成依賴，且FSH起著關(guān)鍵作用。

FSH對(duì)卵泡發(fā)育所起的作用主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：促進(jìn)顆粒細(xì)胞的分裂增殖從而使得FSHR的總數(shù)增加；誘導(dǎo)膜間質(zhì)細(xì)胞黃體生成激素受體（LHR）的產(chǎn)生；激活顆粒細(xì)胞中芳香化酶的活性；將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素等。FSH在選擇卵泡生長時(shí)存在閾值，只有當(dāng)卵泡的FSHR數(shù)量達(dá)到該閾值時(shí)，才能從卵泡池中將其募集發(fā)育成優(yōu)勢(shì)卵泡。整個(gè)卵泡的生長發(fā)育主要是兩種因素在起作用，即刺激因子和抑制因子。刺激因子可以是激素或是細(xì)胞因子，例如一些常見的刺激卵泡生長發(fā)育的因子有FSH，低水平的LH及低水平的雄激素，以及一些細(xì)胞因子如生長分化因子（GDF9）、Kit配基（KL）、細(xì)胞動(dòng)力增益因子（KGF）及表皮生長因子（EGF）等。而抑制卵泡生長的因子有高水平的LH及高雄激素、抗苗勒管激素（AMH）及胰島素生長因子結(jié)合蛋白（IGFBP）等。在卵泡正常發(fā)育的過程中，刺激因子和抑制因子猶如天平兩端的砝碼處于平衡狀態(tài)，倘若刺激因子占主導(dǎo)地位，則會(huì)導(dǎo)致卵泡的募集亢進(jìn)和過度生長；相反，如果抑制因子占主導(dǎo)地位，則會(huì)導(dǎo)致卵泡的生長發(fā)育障礙。

二、影響誘發(fā)排卵的因素

正常的排卵有賴于完整的下丘腦-垂體-卵巢軸（hypothalamo-pituitary-ovarian axis，HPOA）的調(diào)節(jié)功能及卵巢的旁分泌/自分泌功能。引起排卵障礙的病因相當(dāng)復(fù)雜，臨床上分為下丘腦性無排卵、垂體性無排卵、卵巢性無排卵以及其他內(nèi)分泌腺功能異常引起的無排卵。誘發(fā)排卵（induced ovulation）指在有排卵障礙的患者中采用藥物或手術(shù)的方法誘發(fā)卵巢的排卵功能，一般以誘導(dǎo)單卵泡或少數(shù)卵泡的發(fā)育為目的。超排卵（superovulation）又稱控制的卵巢刺激（controlled ovarian hyperstimulation，COH），是指以藥物的手段在可控制的范圍內(nèi)誘發(fā)多卵泡的發(fā)育和成熟，其應(yīng)用的對(duì)象本身多數(shù)有正常的排卵功能。

常見影響誘發(fā)排卵的因素有以下幾個(gè)方面。

（一）卵巢的儲(chǔ)備功能

一般情況下卵巢的儲(chǔ)備功能決定了患者超促排卵的最終效果，卵巢儲(chǔ)備功能低下者即使調(diào)整超促排卵藥物的種類和劑量，也不能獲得令人滿意的治療效果。因此在超促排卵之前，對(duì)卵巢反應(yīng)不良的患者，進(jìn)行卵巢功能的評(píng)價(jià)尤為重要，常用的評(píng)價(jià)方法有基礎(chǔ)激素測定、B超評(píng)估和藥物刺激實(shí)驗(yàn)。首先，基礎(chǔ)激素的測定為最常用的方法，月經(jīng)2～3d基礎(chǔ)FSH水平、FSH與LH的比值和基礎(chǔ)E2水平均能反應(yīng)卵巢的儲(chǔ)備功能，若基礎(chǔ)FSH水平高于15U/L或者FSH水平不高，但FSH與LH的比值＞2以及基礎(chǔ)E2水平高于292.8 pmol/L均提示卵巢功能低下。另外血清抑制素B（inhibin B）的水平是評(píng)價(jià)卵巢功能的一個(gè)較敏感的指標(biāo)，當(dāng)卵巢功能減退時(shí)，血清inhibin B的水平常會(huì)減少，其變化時(shí)間要早于FSH的變化。

此外，B超是用于評(píng)價(jià)卵巢功能的另一常用手段。B超下竇卵泡數(shù)少于6個(gè)以及卵巢體積＜3cm3常提示卵巢儲(chǔ)備功能不良，促排卵時(shí)卵巢反應(yīng)不良。彩色多普勒下監(jiān)測卵巢間質(zhì)血流也能反映卵巢功能，卵巢功能低下者的卵巢間質(zhì)血流速度往往要比正常婦女慢。氯米芬興奮試驗(yàn)也常用于判斷卵巢的儲(chǔ)備功能。卵巢功能低下的患者，由于其E2水平低下并且卵泡顆粒細(xì)胞分泌的inhibin B減少，對(duì)下丘腦形成的負(fù)反饋?zhàn)饔孟魅?，在氯米芬的刺激下，垂體產(chǎn)生的促性腺激素明顯升高，如果氯米芬刺激后的FSH高于20U/L以上，則提示卵巢儲(chǔ)備功能下降，其對(duì)促排卵藥物反應(yīng)低下?？姑缋展芗に兀ˋMH）作為卵泡顆粒細(xì)胞的表達(dá)產(chǎn)物能夠很好地反映原始卵泡的數(shù)量，并且由于AMH的水平不受月經(jīng)周期和促性腺激素的影響，因此是早期準(zhǔn)確反應(yīng)卵巢儲(chǔ)備功能的理想指標(biāo)。對(duì)部分尚具有卵巢儲(chǔ)備功能的反應(yīng)不良患者而言，最直接和有效地促超排卵方法就是增加Gn的劑量。與此同時(shí)在垂體降調(diào)節(jié)過程中，減少Gn RHa的用量或者改用促性腺激素釋放激素拮抗藥（Gn RHA）減輕對(duì)垂體的抑制程度，也能改善垂體對(duì)促性腺激素的敏感性。另外，采用短方案的Flare-up效應(yīng)，可能募集到更多的卵泡生長。

（二）體重

對(duì)于LH/FSH正常的肥胖患者應(yīng)該降體重，體重的下降可使促排卵療效顯著提高。對(duì)于PCOS患者而言，肥胖加劇了胰島素抵抗。據(jù)統(tǒng)計(jì)，PCOS患者中胰島素抵抗占50%～80%，其中大部分伴有肥胖。對(duì)于胰島素抵抗的患者往往需要更多的促性腺激素誘發(fā)排卵，肥胖的PCOS患者使用促性腺激素治療，妊娠率較低而流產(chǎn)率較高。研究表明，肥胖、胰島素抵抗的PCOS患者使用低劑量FSH治療，易產(chǎn)生更多的卵泡，從而使OHSS的發(fā)生率和周期取消率增加。研究表明，減輕體重的5%～10%可使55%～100%的患者在6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)生殖功能。因此，對(duì)于肥胖、排卵障礙的PCOS患者，降低體重?zé)o疑是一種有效、廉價(jià)的治療方法。

（三）內(nèi)分泌環(huán)境

對(duì)于排卵障礙除了使用藥物直接刺激排卵，目前越來越重視對(duì)其內(nèi)分泌環(huán)境的改善。例如針對(duì)PCOS患者常有高雄激素和高胰島素血癥的特點(diǎn)，對(duì)此類患者在促排卵之前首先進(jìn)行內(nèi)分泌環(huán)境的調(diào)整，不僅能獲得滿意的排卵率，而且能夠降低流產(chǎn)率。再如高泌乳素血癥閉經(jīng)的患者，服用溴隱亭可促使其恢復(fù)排卵。在PCOS患者體內(nèi)高雄激素和胰島素抵抗尚未得到解決的情況下就進(jìn)行促排卵治療，不僅增加誘發(fā)OHSS的風(fēng)險(xiǎn)，而且促排卵后所獲得的卵子質(zhì)量較差，自然流產(chǎn)率也較高。目前常用于PCOS患者內(nèi)分泌調(diào)整的藥物主要有以下幾種：①二甲雙胍主要用于增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性從而改善胰島素抵抗的癥狀；②避孕藥如達(dá)英-35主要用于降低體內(nèi)過高的LH水平和雄激素水平；③螺內(nèi)酯主要用于降低體內(nèi)的雄激素水平。在控制性超排卵時(shí)采用超長方案或是增加GnRHa的使用劑量，加深對(duì)垂體的抑制，同時(shí)也能降低體內(nèi)過高的LH和雄激素水平，為隨后的促排卵治療提供良好的內(nèi)分泌環(huán)境。

三、促排卵藥物的選擇

隨著輔助生育技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，目前可供選擇的促排卵藥物越來越多，而其藥物純度也越來越高，產(chǎn)品更加豐富和穩(wěn)定，促排卵方案也日趨成熟和完善。目前常用的促排卵藥物有：枸櫞酸氯米芬（clomiphene citrate，CC）、來曲唑（letrozole，LE）、促性腺激素（gonadotropin hormone，Gn）、促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone，Gn RH），包括其激動(dòng)藥（Gn RHa）和拮抗藥（GnRHA），還有溴隱亭（bromocriptine）以及雄激素（androgen）、生長激素（growth hormone，GH），絨促性素（human chorionic gonadotropin，HCG）等。其中CC，LE與Gn主要促進(jìn)卵泡發(fā)育，HCG促進(jìn)卵子最后成熟和排卵；Gn RHa多用于對(duì)垂體降調(diào)節(jié)和抑制作用，避免內(nèi)源性LH峰對(duì)卵子的不利影響。

（一）非類固醇類雌激素類似物

1.枸櫞酸氯米芬（clomiphene citrate，CC） 為非類固醇類抗雌激素藥物，具有微弱雌激素作用，主要通過競爭性結(jié)合下丘腦雌激素受體，解除雌激素對(duì)下丘腦的負(fù)反饋從而刺激下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）釋放，間接使FSH及LH水平升高，促進(jìn)卵泡生長發(fā)育，常作為誘導(dǎo)排卵的首選藥物。

Meta分析顯示，服用氯米芬的患者中46%對(duì)50mg/d的劑量有反應(yīng)，21%對(duì)100mg/d有反應(yīng)，8%對(duì)150mg/d有反應(yīng)。但50mg/d仍是CC常規(guī)治療的起始劑量，如促排卵無效，可依次遞增為100mg/d及150mg/d。如果以150mg/d的劑量治療3個(gè)周期仍沒有排卵，應(yīng)考慮CC抵抗。在CC促排卵治療中，約75%的妊娠發(fā)生在治療的頭3個(gè)月。有觀察顯示，如果經(jīng)過7個(gè)有排卵的治療周期后仍未妊娠，則繼續(xù)治療的妊娠概率為零。目前較為認(rèn)可的是，如果在經(jīng)過6個(gè)周期（有排卵）的治療后仍沒有妊娠，稱為CC治療失敗，則不建議繼續(xù)使用CC治療。

目前臨床常用于CC抵抗的處理對(duì)策有以下幾個(gè)方面。

（1）延長CC的治療時(shí)間：將CC的治療時(shí)間延長至10d，使血中FSH持續(xù)維持在高水平，以提高排卵率。

（2）增加CC劑量：為了節(jié)省時(shí)間，起始劑量可選用100mg/d，應(yīng)用10d，可以提高應(yīng)用5d給藥法未排卵患者的妊娠率。

（3）加用促性腺激素：對(duì)應(yīng)用CC后無反應(yīng)者加用HMG及FSH后，可有效增加該周期的排卵率和妊娠率。

（4）CC促排卵前的預(yù)治療：CC促排卵前的預(yù)治療通常可從以下三方面著手。

其一，增加胰島素敏感性，改善CC促排卵效果：①控制體重：體重降低5%～10%，可以使胰島素抵抗得到改善；②應(yīng)用胰島素增敏藥二甲雙胍500mg，3/d，以降低胰島素、LH以及游離睪酮的水平；有研究認(rèn)為二甲雙胍聯(lián)合CC治療比單用CC在排卵率和妊娠率方面均有提高。胰島素增敏藥羅格列酮在PCOS患者中應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)CC抵抗的PCOS患者短期聯(lián)用羅格列酮與CC，排卵率優(yōu)于二甲雙胍聯(lián)用CC。

其二，降低循環(huán)中的雄激素水平，改善CC促排卵效果：①口服避孕藥可以減少雄激素的來源和外周作用，應(yīng)用后可立即恢復(fù)CC的治療；②睡前服用地塞米松0.5mg或潑尼松5mg，可抑制腎上腺源性雄激素的產(chǎn)生，繼而降低卵泡微環(huán)境中的雄激素水平；

其三，應(yīng)用GnRHa，改善CC的促排卵結(jié)局。應(yīng)用Gn RHa可抑制內(nèi)源性高LH和高雄激素血癥，改善CC抵抗，提高CC促排卵的敏感性。

經(jīng)上述處理CC抵抗往往得以明顯改善，為進(jìn)一步提高臨床妊娠率，應(yīng)用CC過程中需注意以下事項(xiàng)。

①CC治療周期中HCG的應(yīng)用：多數(shù)CC治療周期中，當(dāng)卵泡直徑達(dá)到18～20mm時(shí)，常規(guī)給予HCG 10 000U，以改善LH峰，促進(jìn)卵泡的最后成熟與破裂，減少卵泡不破裂黃素化綜合征（LUFs）的發(fā)生。

②補(bǔ)充雌激素：CC局部抗雌激素作用使宮頸黏液稠厚，不利于精子穿行，較長的半衰期和抗雌激素作用影響子宮內(nèi)膜發(fā)育。因此補(bǔ)充雌激素，可以逆轉(zhuǎn)CC對(duì)子宮內(nèi)膜的抑制作用。

③CC治療周期中常規(guī)于黃體期補(bǔ)充孕激素：回顧性病例對(duì)照研究顯示，與對(duì)照組相比CC組子宮內(nèi)膜發(fā)育延遲。此外，考慮認(rèn)為CC治療周期的流產(chǎn)與卵泡中期高水平的LH有關(guān)，高水平的LH導(dǎo)致卵泡的早熟、老化，影響受精，即使受精，也易導(dǎo)致流產(chǎn)。

近年來CC在輕微卵巢刺激中的應(yīng)用，逐漸被認(rèn)可。日本加藤修方案：于月經(jīng)周期第3天開始連續(xù)應(yīng)用CC50mg直至Gn RHa噴鼻日。月經(jīng)第8天如卵泡直徑＜10mm，當(dāng)E2為基礎(chǔ)值的2倍以上時(shí)，開始隔日注射HMG75～150U；如E2為基礎(chǔ)值的2倍以下時(shí)，則連日注射HMG，4d后E2仍未升高到基礎(chǔ)值的2倍，則停止本促排卵周期；如卵泡直徑＞10mm，不需加用HMG。當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)13mm時(shí)開始測LH峰，若LH達(dá)2倍基礎(chǔ)值則立即給予GnRHa噴鼻，噴鼻后34～36h取卵。如果未測出LH峰而優(yōu)勢(shì)卵泡直徑已達(dá)17mm，且直徑＞10mm的卵泡平均E2水平≥300pg/ml時(shí)，給予GnRHa噴鼻每次300μg，共2次（22：00，23：00），噴鼻后34～36h取卵。當(dāng)有多個(gè)卵泡發(fā)育或噴鼻后36h不能取卵時(shí)，可給予Gn RH拮抗藥。此方案獲卵數(shù)少，周期取消率高。由于CC的局部抗雌激素作用，還可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜薄。

匡延平報(bào)道，對(duì)一些促排卵治療中卵巢反應(yīng)低下導(dǎo)致周期取消或卵巢儲(chǔ)備低下而不能超排卵無緣行體外受精-胚胎移植（IVF-ET）的患者可采用輕刺激促排卵方案，方法如下：從月經(jīng)周期第3天開始口服CC50mg/d，至誘導(dǎo)排卵日止，從月經(jīng)周期第6～8天開始隔日注射HMG150U，當(dāng)主卵泡直徑達(dá)20mm時(shí)注射曲普瑞林100μg誘發(fā)排卵，注射后32～34h取卵。在已完成的143個(gè)取卵周期中，患者平均年齡33.9歲，平均獲卵5.64個(gè)（1～21個(gè)），受精率63.4%。140個(gè)取卵周期的累積妊娠率為20.7%（29/140），有胚胎周期的累積妊娠率為26.1%（29/111）。143個(gè)周期無中重度OHSS發(fā)生。

2.他莫昔芬（tamoxifen） 與CC一樣，是選擇性雌激素受體抑制藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理、促排卵效果均與CC相近。用藥方法是于月經(jīng)周期的5～9d，每天口服10～20mg他莫昔芬。與CC相比排卵率、妊娠率文獻(xiàn)報(bào)道各有不同，可嘗試應(yīng)用于CC抵抗的患者。

（二）芳香化酶抑制藥

來曲唑（letrozole，LE）是非甾體類第三代芳香化酶抑制藥。2001年Mitwally等開始將其應(yīng)用于臨床促排卵。主要通過抑制芳香化酶活性，阻止雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，降低體內(nèi)雌激素水平，解除雌激素對(duì)下丘腦和（或）垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔茫龠M(jìn)卵泡發(fā)育和排卵。同時(shí)LE可使卵巢內(nèi)雄激素短暫蓄積而加強(qiáng)卵泡的募集。并且LE無降低雌激素受體的作用，不引起宮頸黏液黏稠、子宮內(nèi)膜薄等不良反應(yīng)。

LE常用的促排卵方案為2.5mg/d和5mg/d兩種劑量，自月經(jīng)周期的3～7d開始，而5mg/d劑量可獲得更多優(yōu)勢(shì)卵泡，有更高的成功率。傳統(tǒng)LE給藥為5d，但最近有研究比較了LE使用10d方案和5d方案，發(fā)現(xiàn)兩者總卵泡數(shù)、HCG日子宮內(nèi)膜的變化無明顯差異，但是相對(duì)于5d方案，10d方案可獲得更多優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)及更高臨床妊娠率。對(duì)于LE治療無效者，可聯(lián)合CC治療，患者于月經(jīng)第5天服用LE 2.5mg加CC 50mg，連用5d，可獲得較高的排卵率、妊娠率和低流產(chǎn)率，且對(duì)CC抵抗的患者有效。根據(jù)來曲唑的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，近年來有學(xué)者提出，可應(yīng)用單劑量來曲唑誘導(dǎo)排卵，即在月經(jīng)第3日服用單一劑量的來曲唑20mg。

單次給藥有2個(gè)優(yōu)點(diǎn)：①可以在月經(jīng)早期最大限度地抑制E2的濃度；②可以使LE在胚胎種植和發(fā)育前更完全地從體內(nèi)代謝排出，避免LE對(duì)孕卵和胚胎造成的不利影響，從而達(dá)到最大的安全性。據(jù)報(bào)道，單次給藥與5d給藥的誘導(dǎo)排卵率相似。

與CC相比來曲唑有以下優(yōu)勢(shì)：①不影響子宮內(nèi)膜，雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明LE治療后子宮內(nèi)膜三線征的變化與自然周期無顯著性差異，對(duì)子宮內(nèi)膜環(huán)境、子宮血管阻力的不良影響均比使用CC后明顯減少。②避免了多胎妊娠及OHSS的發(fā)生。由于LE半衰期較短（45h，HCG為5d）、清除快，不消耗雌激素受體，因此，卵泡發(fā)育啟動(dòng)時(shí)可引起雌激素和抑制素的增加，通過負(fù)反饋?zhàn)饔靡种艶SH的釋放，垂體釋放的FSH不會(huì)持續(xù)升高，可導(dǎo)致單個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡排卵，從而避免了多胎妊娠及OHSS的發(fā)生。③LE聯(lián)合Gn用于促排卵治療，提高了促排卵治療中卵巢低反應(yīng)者對(duì)Gn的反應(yīng)性，減少了控制性超排卵中促性腺激素類藥物的使用劑量。

來曲唑在微刺激方案中亦發(fā)揮重要作用。匡延平研究發(fā)現(xiàn)，采用來曲唑加低劑量HMG（LE＋HMG）作為IVF-ET輕刺激方案，于月經(jīng)周期第3～8天口服來曲唑2.5mg/d，自周期第6天開始注射HMG75U/d，當(dāng)主卵泡直徑達(dá)20mm時(shí)注射曲普瑞林100μg誘發(fā)排卵，注射后32～34h取卵。為防止出現(xiàn)LH峰，當(dāng)主卵泡直徑＞16mm時(shí)可加用cetrotide 0.125～0.3mg/d皮下注射。新鮮移植周期的臨床妊娠率24.5%（64/261），剔除全胚冷凍的10例，取卵周期的臨床妊娠率23.4%（64/274）。72個(gè)解凍移植周期，獲臨床妊娠20例，妊娠率27.8%。

（三）促性腺激素

促性腺激素（gonadotropin hormone，Gn）是誘發(fā)排卵及輔助生殖技術(shù)的常用藥物。外源性Gn誘發(fā)的排卵周期與自然周期相似，F(xiàn)SH促進(jìn)顆粒細(xì)胞內(nèi)的芳香化酶活性使雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，增加雌激素水平。LH刺激卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生雄激素，雄激素為芳香化酶的底物。LH協(xié)同F(xiàn)SH促進(jìn)卵泡和卵母細(xì)胞的最后成熟、排卵、促進(jìn)黃體形成。

1.人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG） 是一種糖蛋白激素，為絕經(jīng)期婦女尿中提取的促性腺激素，商品制劑每安瓿含F(xiàn)SH及LH各75U（FSH∶LH為1∶1），肌內(nèi)注射。HMG是治療WHOⅠ度及Ⅱ度閉經(jīng)和耐CC的PCOS無排卵性不孕癥有效而安全的促排卵選擇。但HMG易誘發(fā)OHSS及多胎妊娠，并且使用不當(dāng)時(shí)易造成募集卵泡期間和卵泡發(fā)育早期LH濃度超過大部分成熟卵泡的“閾值”水平，從而抑制顆粒細(xì)胞增生，導(dǎo)致卵泡閉鎖或卵泡過度黃素化，影響卵子質(zhì)量。

2.卵泡刺激素（FSH） 包括尿源的FSH制劑：menotrodin及尿中提煉并高度純化的FSH（FSH-HP）與基因重組卵泡刺激素（recombinant FSH，r-FSH）。常用促排卵方案有以下幾種。

（1）序貫遞增方案：在自發(fā)月經(jīng)或用性激素撤退性出血的第3～5天開始用藥，初始FSH劑量為37.5～75U/d，若無反應(yīng)則每隔7d逐漸增加劑量，當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)到15～18mm時(shí)，給予HCG誘發(fā)排卵。

（2）小劑量遞增方案：采用較低的起始劑量（37.5～75U），維持14d；若無反應(yīng)或反應(yīng)差采用小的增量（通常37.5U），時(shí)間間隔不小于7d，直到卵泡發(fā)育被啟動(dòng)。這種方案的目的是要成功獲得單卵泡發(fā)育而不是許多大卵泡的發(fā)育。傳統(tǒng)Gn方案治療PCOS存在的問題是多個(gè)卵泡發(fā)育、多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征（OHSS）。PCOS患者只宜使用低劑量FSH誘導(dǎo)排卵。對(duì)CC抵抗患者的治療顯示，劑量遞增方案多卵泡發(fā)生率顯著低于劑量遞減方案，前者的單卵泡發(fā)生率顯著高于后者。

（3）遞減方案：遞減方案主要是模擬體內(nèi)自發(fā)排卵周期的血FSH分泌模式。月經(jīng)第3～5天開始可采用較高劑量的FSH，如150～225U/d；5d后卵泡達(dá)10mm時(shí)，則改為112.5U/d；3d后若卵泡繼續(xù)生長可用此劑量直到卵泡成熟。此法比遞增方案的單卵泡發(fā)育率高，療程也短。

3.絨促性素（HCG） 與垂體分泌的LH結(jié)構(gòu)、作用相似，均系異二構(gòu)體糖蛋白，最大區(qū)別在于β亞單位序列、分泌的調(diào)控、藥動(dòng)學(xué)。HCG/LH受體結(jié)合的半衰期較LH/LH受體結(jié)合長，HCG與LH的效應(yīng)比為6∶1，即200U HCG相當(dāng)于1200U LH。

臨床應(yīng)用HCG的目的在于模擬和加強(qiáng)LH在卵子的發(fā)生過程和卵巢的激素生成中發(fā)揮重要的生物學(xué)作用；其與FSH聯(lián)合使用促進(jìn)卵泡生成和成熟、誘發(fā)排卵。在優(yōu)勢(shì)卵泡達(dá)成熟標(biāo)準(zhǔn)時(shí)用于模擬LH峰促排卵，劑量一般采用5000～15 000U，1次或分2次（每天1次）注射。Shapiro報(bào)道在IVF-ET周期，對(duì)高反應(yīng)患者聯(lián)合應(yīng)用醋酸亮丙瑞林和小劑量HCG（1000～2500U）誘導(dǎo)卵泡成熟，可獲得較高的受精率、著床率、臨床妊娠率、繼續(xù)妊娠率，降低早期流產(chǎn)率，并有效減少OHSS的發(fā)生。

Filicorim為證明單用低劑量HCG可以替代卵泡刺激素（FSH）完成控制性超排卵（COH），研究了48例接受輔助生育技術(shù)的患者，通過雙盲隨機(jī)分配成2個(gè)治療組，A組接受基因合成FSH（puregon或gonal-f）或HMG（menogon），直至COH結(jié)束。B組接受同樣數(shù)量基因合成FSH或HMG，直至至少有6個(gè)直徑＞12mm卵泡，同時(shí)測得雌二醇（E2）水平＞600pg/ml時(shí)，停用FSH或HMG，取而代之為低劑量HCG200U/d。2組中當(dāng)多于8個(gè)直徑＞18mm卵泡和E2水平＞1500pg/ml時(shí)，給予10 000U的HCG，并在此后35h內(nèi)采集卵子，卵母細(xì)胞通過ICSI受精。得出結(jié)論：低劑量HCG用于COH后期。①可以減少FSH/HMG劑量，而ICSI結(jié)果與傳統(tǒng)COH相似；②刺激后的卵泡生長和成熟不受FSH給藥的影響；③減少排卵前小卵泡的數(shù)量；④不引起早期黃素化；⑤產(chǎn)生濾泡內(nèi)高雌激素環(huán)境。Blockeel的研究報(bào)道，在拮抗藥方案中于晚卵泡期以200U/d的HCG替代r-FSH，不僅減少r-FSH用量，縮短卵巢刺激時(shí)間，而且MⅡ期卵子數(shù)目、繼續(xù)妊娠率與對(duì)照組相比有增加的趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Eduardo認(rèn)為，在卵泡募集階段注射HCG能夠獲得數(shù)目較少但質(zhì)量好、有發(fā)育潛力的卵子。該研究將納入患者分為兩組：A組D1-HCG組，月經(jīng)第1天注射250μg r-HCG，月經(jīng)第3天開始COH。B組對(duì)照組，月經(jīng)第1天不注射HCG，于第3天內(nèi)開始COH，兩組患者均采用常規(guī)的拮抗藥方案。結(jié)果顯示，D1-HCG組能夠減少r-FSH的用量，降低總費(fèi)用，并獲得與對(duì)照組相當(dāng)?shù)某墒炻炎訑?shù)。此外D1-HCG組的3d胚的質(zhì)量優(yōu)于對(duì)照組，種植率和繼續(xù)妊娠率均明顯增高。

4.基因重組黃體生成素（recombinant LH，r LH） r LH對(duì)卵泡的正常生長發(fā)育發(fā)揮著重要的作用，一定水平的LH濃度可使顆粒細(xì)胞增殖，從而誘發(fā)卵子完全成熟。文獻(xiàn)報(bào)道，r-FSH聯(lián)合r LH較單獨(dú)應(yīng)用r FSH治療低促性腺激素、低性腺功能患者可使更多的卵泡發(fā)育，Mochtar的研究認(rèn)為，對(duì)卵巢反應(yīng)不良者，在r-FSH的基礎(chǔ)上補(bǔ)充150U的r LH改善了周期的妊娠結(jié)局。對(duì)慢反應(yīng)及年齡＞35歲的患者，添加r LH組妊娠率顯著優(yōu)于HMG組以及未添加r LH組，而在反應(yīng)正常的女性中，在卵泡早期補(bǔ)充75U重組LH并不能改善卵巢對(duì)刺激的反應(yīng)。而于卵泡晚期適當(dāng)添加LH，有可能改善卵子質(zhì)量。

（四）促性腺激素釋放激素

促性腺激素釋放激素（GnRH）亦稱為黃體激素釋放激素（luteinizing hormone releasing hormone，LHRH），其類似物包括Gn-RH激動(dòng)藥（Gn RHa）和Gn RH拮抗藥（Gn-RHA），GnRH是由下丘腦脈沖式分泌的多肽類激素，90～120min釋放1次，促進(jìn)垂體FSH及LH分泌。目前GnRH已可人工合成。

1.促性腺激素釋放激素類似物（Gn-RHa） 是Gn RH的高效類似物，是天然GnRH效價(jià)的25～100倍，常用制劑有布舍瑞林、組氨瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林等，目前以曲普瑞林生物學(xué)效價(jià)最高，臨床應(yīng)用最廣泛。Gn RHa具有較天然Gn RH強(qiáng)10～20倍的受體親和力和抗酶降解能力。給藥初期先出現(xiàn)垂體激發(fā)作用，促進(jìn)垂體Gn分泌，產(chǎn)生一過性flare-up效應(yīng)，并促使血清Gn水平暫時(shí)性升高；持續(xù)給藥表現(xiàn)為持續(xù)的垂體-卵巢軸抑制效應(yīng)，造成垂體GnRH受體降調(diào)節(jié)，脈沖式分泌節(jié)奏消失，Gn合成釋放顯著減少，血清FSH及LH水平降低不足以維持卵泡發(fā)育，雌激素下降。這是一種可逆的垂體降調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)垂體Gn細(xì)胞脫敏，防止早發(fā)月經(jīng)中期LH高峰、卵泡過度黃素化，提高妊娠率，同時(shí)可抑制高雄激素血癥。但使用Gn RHa過量，對(duì)垂體和下丘腦的過度抑制可導(dǎo)致卵巢反應(yīng)降低，需增加Gn用量，否則可致卵母細(xì)胞減少，胚胎質(zhì)量下降。另外，GnRHa可抑制顆粒細(xì)胞E2合成，造成可能的溶黃體作用，不利于胚胎著床和妊娠繼續(xù)。國內(nèi)研究結(jié)果表明，1/3量長效Gn RHa可達(dá)到與全量、半量時(shí)一樣的降調(diào)效果，半量進(jìn)口短效Gn RHa或國產(chǎn)Gn RHa制劑也同樣可實(shí)現(xiàn)有效降調(diào)，顯著縮短了Gn用藥時(shí)間和劑量，大大減少了用藥花費(fèi)，更適合國人特點(diǎn)。

在臨床促排卵中用GnRHa激動(dòng)藥代替HCG注射促進(jìn)卵泡成熟和排卵可以避免OHSS的發(fā)生。楊雋報(bào)道107例患者促排卵后出現(xiàn)OHSS高危傾向，用短效曲普瑞林0.1mg代替HCG誘發(fā)排卵，排卵率為91.5%，妊娠率為16.8%。采用短效曲普瑞林0.1mg替代HCG誘發(fā)排卵，提高了排卵率及妊娠率，并減少了重度OHSS的發(fā)生率。對(duì)于有OHSS高危因素者，應(yīng)放棄應(yīng)用HCG，改用Gn RHa誘發(fā)排卵，能有效降低重度OHSS的發(fā)生。

2.促性腺激素釋放激素拮抗藥（Gn-RHA） 較GnRH與GnRH受體（GnRHR）親和力強(qiáng)，通過競爭性結(jié)合Gn RH-R而達(dá)到快速抑制內(nèi)源性GnRH對(duì)垂體的興奮作用，應(yīng)用數(shù)小時(shí)即出現(xiàn)FSH/LH釋放減少。GnRHA的優(yōu)勢(shì)：①?zèng)]有類GnRH的flare-up作用，占據(jù)受體位點(diǎn)后不產(chǎn)生受體脫敏效應(yīng)，能立即發(fā)揮抑制性腺軸和性激素釋放的效應(yīng)；②對(duì)女性性腺軸有較強(qiáng)抑制作用，所用劑量、用藥時(shí)間及不良反應(yīng)均較小，使用方法簡單，因而可能成為更理想的促排卵兼具卵巢保護(hù)性的藥物。GnRHA對(duì)垂體抑制呈可逆性，在停藥后2～4d垂體功能即可恢復(fù)。GnRHA的這種藥理學(xué)機(jī)制，為卵巢刺激和治療性激素依賴性疾病提供了新途徑。

目前臨床上應(yīng)用的Gn RHA制劑主要有兩種，cetrorelix和ganirelix，最常用前者，不但藥效強(qiáng)，而且無致畸作用。給藥方法有：①單劑量3mg皮下注射；②多劑量皮下注射，其最低有效劑量為0.25mg，給藥時(shí)間為超排卵后的第5天或稍遲，或當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥14mm時(shí)。Brook等報(bào)道了cetrorelix在輔助生殖技術(shù)中的應(yīng)用，月經(jīng)第2天起，每日應(yīng)用重組卵泡刺激素（r FSH）300U，第5天起每日注射cetrorelix 0.25mg至應(yīng)用HCG，結(jié)果顯示，周期取消率明顯下降，明顯提高了體外受精-胚胎移植（IVF-ET）的成功率。在促排卵中應(yīng)用cetrorelix與Gn RHa比較，GnRHA的應(yīng)用時(shí)間縮短，促性腺激素用量減少，不良反應(yīng)更小。Gn RHA同樣能阻斷內(nèi)源性LH，其使用促性腺激素的用量、天數(shù)、OHSS發(fā)生率均低于Gn RHa，此為GnRHA的優(yōu)勢(shì)，特別是OHSS發(fā)生率低，對(duì)一些易發(fā)生OHSS的高危人群更適用。由于本身是拮抗藥，cetrorelix能夠即時(shí)降低LH而不產(chǎn)生flare-up現(xiàn)象，所以臨床上使用時(shí)間可縮短。

（五）雄激素

近年來，有研究嘗試將雄激素應(yīng)用于輔助生殖技術(shù)中卵巢低反應(yīng)患者的治療，期待通過增加卵巢顆粒細(xì)胞對(duì)FSH的敏感性，增加獲卵數(shù)目，提高胚胎質(zhì)量，改善ART成功率。目前研究較多的有脫氫表雄酮（DHEA）和睪酮。雄激素在卵泡發(fā)育中是顆粒細(xì)胞芳香化酶的底物，可轉(zhuǎn)化為雌激素。在類固醇激素合成中起著重要的作用。雄激素還可增加顆粒細(xì)胞FSHR的表達(dá)。通過調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞對(duì)Gn的敏感性促進(jìn)卵泡發(fā)育。

DHEA是由腎上腺皮質(zhì)和卵巢膜細(xì)胞分泌的。在體內(nèi)大部分以硫化物的形式存在。在外周組織中轉(zhuǎn)化為活性較強(qiáng)的雄激素或雌激素。多采用微粉型DHEA，口服給藥，75mg/d，分3次服，DHEA日劑量＜100mg時(shí)是安全的。Barad認(rèn)為，選擇4個(gè)月的療程能夠取得較好的治療效果，卵巢低反應(yīng)者，卵子數(shù)目顯著增加。研究者對(duì)25例接受體外受精（IVF）助孕存在明顯卵巢儲(chǔ)備低下的患者進(jìn)行自身對(duì)照研究。結(jié)果顯示，經(jīng)DHEA治療后卵子數(shù)、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均較治療前顯著增加，治療后周期取消率（4%）顯著低于治療前（32%）。

睪酮多選擇經(jīng)皮給藥，于大腿外側(cè)部位使用貼劑或凝膠劑。Balasch等認(rèn)為，在達(dá)到促性腺激素釋放激素激動(dòng)藥（GnRHa）調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，按20μg/kg體質(zhì)量，經(jīng)皮給藥，應(yīng)用5d后啟動(dòng)Gn，顯著改善了低反應(yīng)者的臨床結(jié)局，提示經(jīng)皮給藥的睪酮預(yù)處理后顯著改善了基礎(chǔ)FSH正常的低反應(yīng)者的臨床結(jié)局。Hugues等增加給藥劑量，延長給藥時(shí)間，按10mg/d，經(jīng)皮給藥，延長應(yīng)用至15d后啟動(dòng)Gn也取得一定的療效。此外，還發(fā)現(xiàn)對(duì)于卵巢儲(chǔ)備下降的低反應(yīng)患者，給予睪酮治療后MⅡ期卵母細(xì)胞數(shù)和胚胎數(shù)顯著高于以往周期。

目前對(duì)低反應(yīng)的患者尚無有效的治療方法，雄激素不失為一個(gè)可以嘗試的手段，但仍需大樣本研究的探索。

（六）多巴胺受體激動(dòng)藥

多巴胺受體激動(dòng)藥溴隱亭，通過與下丘腦多巴胺受體結(jié)合，激活多巴胺受體，直接抑制垂體前葉合成和釋放泌乳素，使血清泌乳素水平下降，還可使垂體瘤細(xì)胞胞質(zhì)容積縮小而使腫瘤萎縮，從而解除高泌乳素血癥對(duì)Gn RH脈沖式分泌的抑制，恢復(fù)排卵。對(duì)于有生育要求的高泌乳素血癥的無排卵不孕癥患者及垂體微腺瘤患者常作為促排卵藥物的首選治療。臨床應(yīng)用溴隱亭初始劑量應(yīng)為每次1.25mg（半片），2/d，餐中服，連服3d無不適，可增加劑量為2.5mg，2/d，能夠適應(yīng)以后，再加量至3～4/d。根據(jù)血泌乳素下降情況調(diào)整最佳劑量。60%～85%的高泌乳素血癥患者服藥后可使血泌乳素降至正常；70%～90%的患者服藥6～8周可恢復(fù)排卵。溴隱亭不僅可降低垂體微腺瘤患者體內(nèi)升高的泌乳素水平，并可明顯縮小瘤體。

李國俊等研究認(rèn)為，原因不明的不孕癥可用溴隱亭試驗(yàn)性治療。趙安珍等研究應(yīng)用小劑量溴隱亭（1.25mg/d）配合氯米芬常規(guī)促排卵治療，結(jié)果表明，與對(duì)照組相比溴隱亭可提高妊娠率、降低流產(chǎn)率，并認(rèn)為溴隱亭提高妊娠率可能是通過其對(duì)子宮內(nèi)膜的調(diào)節(jié)作用實(shí)現(xiàn)的。

（七）生長激素（GH）

GH為促代謝激素，調(diào)節(jié)糖、蛋白、脂肪的代謝，受下丘腦生長激素釋放激素和生長抑素的雙重調(diào)節(jié)，并受肥胖、飲食及睡眠等因素的影響。除Gn外，GH也可直接或通過胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor-Ⅰ，IGF-Ⅰ）間接調(diào)節(jié)卵泡的生長和發(fā)育。GH可增加卵巢對(duì)Gn的反應(yīng)力，增加卵巢內(nèi)IGF-Ⅰ及IGF-Ⅱ的產(chǎn)生，加強(qiáng)依賴FSH的顆粒細(xì)胞的分化，與Gn協(xié)同調(diào)節(jié)周期性的卵泡發(fā)育和激素合成，從而可顯著減少誘發(fā)排卵所需的Gn的總量。有研究提示，合用GH可改善卵子質(zhì)量并提高臨床妊娠率，但是關(guān)于應(yīng)用GH輔助促排卵治療的方式、劑量，目前尚無一定的標(biāo)準(zhǔn)。

總之，隨著輔助生育技術(shù)的發(fā)展，促排卵藥物的應(yīng)用日趨靈活和完善。針對(duì)不同患者如何選擇促排卵藥物和方案，仍需全面考慮患者的年齡、身體情況、治療目的，依據(jù)藥物作用的差異和患者對(duì)藥物的反應(yīng)性，制定和實(shí)施個(gè)體化的治療方案。