第二節(jié)　胸部放射治療

LSCLC對放療敏感，離體SCLC細胞株的照射劑量-效應曲線沒有肩區(qū)，在肺癌病理各類型中其細胞存活率是最低的。胸部放療一直以來都是一種非常有效的方法，它起效快，作用機制不同，與化療有相加和協(xié)同作用，對正常組織的毒性亦不同，與化療同期應用時毒性不累加。胸部放療是一種局部治療手段，可以集中高的照射劑量在腫瘤及其浸潤的高危險區(qū)域，有效地殺滅腫瘤細胞，而周圍的正常組織則因受到較低或很低的劑量而受到保護。胸部放療的臨床應用，使其對最活躍高危險的敏感腫瘤細胞實施強有力的殺滅，從而減少了轉(zhuǎn)移和具抵抗性的腫瘤細胞后代產(chǎn)生的可能，使得局部病灶得到有效控制。

一、照射范圍

就LSCLC的本質(zhì)而言，其最初的定義是該局限性腫瘤容易被可接受的放療照射野所包容。因此，在早期經(jīng)典LSCLC患者的胸部放療中，照射范圍是比較大的，不僅包括腫瘤原發(fā)灶及受累淋巴結(jié)，而且還包括全縱隔和雙側(cè)鎖骨上區(qū)。1981年，Perez等的報道顯示，大野照射(腫瘤原發(fā)灶加全部淋巴引流區(qū))的胸腔局部復發(fā)率明顯地較小野照射(腫瘤原發(fā)灶加受累淋巴引流區(qū))為低(33%與69%，P=0.02)。1982年，White等的研究顯示，大野與小野照射的胸腔局部復發(fā)率分別為34%和69%(P=0.04)。1985年，Mantyla等的研究結(jié)果為大野與小野照射的胸腔局部復發(fā)率分別為18%和58%(P=0.003)。隨著化療研究的進展和現(xiàn)代放療技術(shù)的發(fā)展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，無論是照射化療前的靶區(qū)還是照射化療后的靶區(qū)，局部控制并無明顯的差別。既然期望應用化療來消滅腫瘤原發(fā)灶以外的亞臨床病灶，那么我們就有理由認為，化療也能消滅淋巴引流區(qū)內(nèi)的亞臨床病灶。Kies等(1987年)、Arriagada等(1991年)和Mayo Clinic(1994年)的研究顯示，照射化療后的病灶與照射化療前的病灶其患者的生存率并無統(tǒng)計學差異，而照射化療后病灶患者的放療不良反應明顯為低。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院陳桂園等的研究結(jié)果顯示，照射化療后臨床可見的胸腔病灶其3年局部控制率達68%，較文獻報道的為高。

總之，隨著化療研究的進展、現(xiàn)代放療技術(shù)的發(fā)展和多學科綜合治療的應用，目前的傾向是照射的范圍較早期經(jīng)典的為小，包括化療后的原發(fā)腫瘤病灶及受累及的淋巴結(jié)引流區(qū)。

二、照射劑量

胸部放療的主要目的是消滅局部病灶。通過根除局部病灶或消滅對化療抵抗的腫瘤干細胞，有望改善患者的生存期。LSCLC對照射敏感，早期的一些試驗及臨床研究均顯示較低的照射劑量就能達到較好的局部控制率，因此，LSCLC的照射總劑量較非小細胞肺癌為低，一般為常規(guī)照射45～55Gy。但是，每天1次的常規(guī)照射中等劑量45～55Gy的局部失敗率在隨訪2年后高達50%～75%;而當劑量提高到60 Gy時，局部失敗率則降低到3%。

關(guān)于照射總劑量對局部控制率的影響，所進行的臨床Ⅲ期試驗為數(shù)不多。在Coy等的臨床Ⅲ期試驗中，患者隨機分成兩組：一組照射25 Gy/10次，2周完成;另一組照射37.5 Gy/ 15次，3周完成。結(jié)果顯示，治療后2年的局部復發(fā)率，前組為80%，后組為63%(P＜0.05)。另外一些非隨機的回顧性或前瞻性的資料也證實，較高的照射劑量能獲得較好的局部控制率。Choi等的研究顯示，照射劑量低于40 Gy時，局部控制率為0%～31%;照射劑量為40 Gy時，局部控制率為57%～77%;照射劑量為45 Gy時，局部控制率為58%～84%;照射劑量為50 Gy時，局部控制率為58%～75%;照射劑量為60 Gy或以上時，局部控制率為53%～96%。但也有報道顯示較高的照射劑量并不能獲得較好的局部控制率。Arriagada等的研究顯示，照射劑量為45 Gy時，局部控制率為58%;照射劑量為50 Gy時，局部控制率為75%;照射劑量為60Gy或以上時，局部控制率僅為53%～62%。但該研究中的放療為分段放療。

在非常規(guī)放療的照射總劑量與局部控制率的研究中，最近的一項研究得到了可喜的結(jié)果。在Turrisi等的研究中，接受4個周期EP方案化療的417例LSCLC患者，隨機分成兩組：一組照射劑量為45 Gy/25次，5周完成;另一組為45 Gy/30次，3周完成。結(jié)果顯示，前組的局部失敗率為52%，后組的為36%。Choi等的最近一項研究顯示，LSCLC的最大耐受劑量為45 Gy(每天照射2次)或70 Gy(每天照射1次)。

總之，目前的傾向為照射的總劑量接近于非小細胞肺癌的照射劑量。建議的照射總劑量為45～56 Gy(每天照射2次)或60 Gy(每天照射1次)。

三、照射分割方式

傳統(tǒng)的分割放療即所謂的常規(guī)放療是指每次照射1.8～2.0 Gy，每天照射1次，每周照射5天，周六、周日不予照射。該常規(guī)放療的分割方式經(jīng)近百年來的臨床實踐證實是有效、實用的，且符合放射生物學原理。在上皮源性惡性腫瘤的放療中，常規(guī)放療給予腫瘤灶60～70 Gy的吸收劑量，能達到約50%的局部控制率。對LSCLC而言，常規(guī)分割放療給予60 Gy或以上的吸收劑量亦能達到較好的局部控制率。

隨著放射生物學的發(fā)展，已證實SCLC增殖較快，其潛在倍增時間為5～7天，對照射敏感。離體SCLC細胞株照射后的生存曲線沒有“肩區(qū)”，提示對小的分割劑量照射敏感。從理論上來講，降低每次照射的分割劑量即能指數(shù)性地有效殺滅腫瘤細胞，同時又能較好地保護后期反應組織;每天多次照射，使增殖周期中的G₂/M期腫瘤細胞重新分布，使得殺滅腫瘤的效應更強。因此，每天多次較低分割劑量的照射即所謂的超分割照射能夠獲得治療增益。在Turrisi等的研究中，417例接受4個周期EP方案化療的LSCLC患者，隨機分成兩組，照射劑量均為45 Gy。一組分割劑量為1.8 Gy，每天照射1次，每周照射5天，共5周;另一組分割劑量為1.5 Gy，每天照射2次，每周照射5天，共3周。結(jié)果顯示，前組的5年生存率為16%，后組的為26%(P=0.04);前組的局部失敗率為52%，后組的為36%(P=0.06)。在復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院陳桂園等的研究中，分割劑量為1.4 Gy，每天照射2次，每周照射5天，共4周。結(jié)果顯示3年生存率為21%，局部控制率為68%。Bonner等的研究也顯示超分割放療的優(yōu)越性。由于SCLC的照射敏感性及大分割劑量照射的后期反應和較差的治療增益，目前尚無有關(guān)試驗對LSCLC進行大分割劑量照射的臨床研究。

總之，對LSCLC胸部放療的分割方式，目前的建議為：采用分割劑量1.4～1.5 Gy，每天照射2次，每周照射5天，照射總劑量為45～56 Gy為好。

四、照射總療程

經(jīng)數(shù)十年臨床實踐和研究逐漸認識到，許多腫瘤在常規(guī)放療的1個多月的過程中，其增殖速度較治療前明顯加快。放射生物學的研究提示，當所有的細胞活動都停止時，腫瘤干細胞的倍增時間甚至會超過其潛在倍增時間。因此可以認為，當照射的總療程延長時，殘留腫瘤干細胞發(fā)生的加速再增殖會抵消部分照射的殺滅效應。那么，通過縮短照射總療程以減少殘留腫瘤干細胞發(fā)生加速再增殖的機會，從而獲得治療增益。大量的試驗和臨床資料證實，照射的總療程對腫瘤的局部控制率有明顯的作用。試驗研究顯示，放療開始后的腫瘤干細胞的潛在倍增時間較放療前明顯縮短，也就是說，殘留腫瘤干細胞發(fā)生了加速再增殖。因此，照射療程延長，總照射劑量若不增加，腫瘤的局部控制率必然會降低。Withers等和Maciejewski等及Fowler等的研究均顯示，在常規(guī)分割放療中，療程每延長1天，照射劑量需補償0.6 Gy才能殺滅腫瘤干細胞的加速再增殖，而維持原有的腫瘤控制率。因此，在急性放射反應能耐受的情況下，照射的總療程應盡量地縮短。最為突出的例子就是Saunders等的連續(xù)加速超分割治療方案。

在LSCLC的治療中，不僅要考慮照射的總療程，而且還要考慮從治療開始到放療結(jié)束的時間長短。一項臨床Ⅲ期試驗研究顯示，當照射的總療程為19天時，胸部腫瘤完全緩解后的局部失敗率為42%;而當照射的總療程為33天時，胸部腫瘤完全緩解后的局部失敗率為75%(P＜0.01)。不僅照射的總療程對局部控制率有影響，從治療開始到放療結(jié)束的時間長短對其也有影響。局部控制率超過50%的兩項研究表明，從治療開始到放療結(jié)束的時間均不超過30天，其中一項研究組為19天，另一項研究組為24天，兩組研究的5年局部失敗率均為42%。因此，目前的建議為從治療開始到放療結(jié)束的總療程以不超過30天為宜。

五、照射技術(shù)

腫瘤的放療需要團隊的協(xié)作，良好的質(zhì)量保證和質(zhì)量控制對療效的取得有很大的影響。在肺癌的放療中，重要的照射技術(shù)因素包括：①根據(jù)各項檢查(主要是影像學檢查)以確定照射的靶區(qū);②治療的設備參數(shù);③質(zhì)量保證的方法，用準確的成像CT掃描來確定最佳的照射野和減少放療損傷?，F(xiàn)代先進的照射技術(shù)如三維適形放療及調(diào)強放療主要就是利用了上述方法。這些技術(shù)運用CT模擬定位，以準確地勾畫正常組織，從而能夠保護關(guān)鍵的正常組織，有利于提高腫瘤組織的照射劑量。目前還不清楚這種技術(shù)方面的進步要達到何種程度才能導致臨床療效的提高，一般的原則是，能較安全地給予腫瘤組織更高的照射劑量，同時能夠減少正常組織的照射。先進放療技術(shù)的運用對療效的提高有必然的影響，但在放療的實施過程中，質(zhì)量的控制也是關(guān)鍵的要素，如怎樣以恰當?shù)姆暖煼桨竵泶_保照射靶區(qū)的大小和正常組織的防護?；仡櫺耘R床分析提示，失敗的模式正是受上述因素的影響。隨著CT模擬定位技術(shù)引導的治療計劃系統(tǒng)的出現(xiàn)，通過應用斜野、側(cè)野及旋轉(zhuǎn)技術(shù)，使得給予腫瘤靶區(qū)高劑量照射的同時又能避免周圍關(guān)鍵臟器受量過高變得相對易行。

六、小結(jié)

對LSCLC而言，胸部放療能產(chǎn)生明顯的效果。在放療的實施中，建議做到：①照射范圍較早期經(jīng)典的為小，包括化療后的原發(fā)腫瘤病灶及受累及的淋巴結(jié);②照射總劑量接近于非小細胞肺癌的照射劑量，建議的劑量為45～56Gy(每天照射2次)或60Gy(每天照射1次);③放療分割方式，建議分割劑量1.4～1.5 Gy，每天照射2次，每周照射5天，總劑量為45～56 Gy;④從治療開始到放療結(jié)束的總療程建議以不超過30天為宜;⑤良好的質(zhì)量保證和質(zhì)量控制對療效的取得有很大的影響。