第二節(jié)　常染色體遺傳

一、常染色體顯性遺傳與常染色體顯性遺傳病

控制某一種性狀或遺傳病的基因位于常染色體上，且這種基因的性質(zhì)是顯性的，其遺傳方式稱為常染色體顯性遺傳（AD）。由常染色體上顯性致病基因引起的疾病稱為常染色體顯性遺傳病，簡(jiǎn)稱顯性遺傳病。常見顯性遺傳病有先天性軟骨發(fā)育不全、并指、多指、多發(fā)性結(jié)腸息肉等，據(jù)Mckusick（1994年）的統(tǒng)計(jì)，人類常染色體顯性遺傳病已有4458種。表5-1列舉了一些常染色體顯性遺傳病及其發(fā)病率。

表5-1　常染色體顯性遺傳病及其發(fā)病率

續(xù)表

在常染色體顯性遺傳病中，假定用A表示顯性致病基因，用a表示相對(duì)應(yīng)的隱性正?；颍瑒t患者的基因型為AA或Aa，正常個(gè)體的基因型為aa。在人群中致病基因是由其正?；蛲蛔兌鴣淼模蛔兪窍∮惺录?，突變率為10-6～10-4基因/代，所以臨床上很少見到顯性純合體患者（AA），對(duì)于常染色體顯性遺傳病患者來說，患者的基因型大多數(shù)為雜合體（Aa）。根據(jù)雜合子Aa的不同表現(xiàn)，常染色體顯性遺傳又可分為完全顯性遺傳、不完全顯性遺傳、不規(guī)則顯性遺傳、共顯性遺傳、延遲顯性遺傳等不同的形式。

（一）完全顯性遺傳

完全顯性遺傳是指雜合體患者（Aa）與顯性純合體患者（AA）的表現(xiàn)型完全相同，臨床癥狀無區(qū)別。即在雜合子Aa中，顯性基因A的作用完全表現(xiàn)出來，隱性基因a的作用被掩蓋，從而使雜合子Aa與純合子AA表現(xiàn)出完全相同的性狀。常見的完全顯性遺傳病有齒質(zhì)形成不全癥、短指（趾）癥、并指I型等。

短指癥屬于完全顯性遺傳病。患者的主要癥狀是由于指（趾）骨短小或缺如，導(dǎo)致手指（足趾）變短。假設(shè)短指（趾）基因?yàn)轱@性致病基因A，正常指（趾）為隱性基因a，則短指（趾）患者的基因型有純合子AA和雜合子Aa兩種，它們的臨床表現(xiàn)無區(qū)別，但臨床上所見大多數(shù)為雜合體患者，其基因型為Aa，而不是AA。

圖5-2的短指癥系譜是常染色體顯性遺傳的典型系譜。此系譜最常見的婚配型（圖5-3）是雜合體患者和正常人婚配（Aa×aa），他們子女中將有1/2的概率個(gè)體患?。ˋa），1/2的概率個(gè)體正常（aa）。

圖5-2　短指（趾）癥系譜圖

通過對(duì)圖5-2和圖5-3分析，可歸納出常染色體顯性遺傳病系譜的特點(diǎn)。

（1）男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等。由于致病基因位于常染色體上，故發(fā)病與性別無關(guān)，男女均可發(fā)病，且發(fā)病機(jī)會(huì)均等。

圖5-3　短指（趾）癥患者與正常人婚配圖解

（2）連續(xù)傳遞，即系譜中每代都有患者出現(xiàn)，代代相傳。

（3）患者雙親中必有一方為患者，且絕大多數(shù)為雜合體，患者的同胞中約有1/2為患者。

（4）雙親無病時(shí)，子女一般不患病，除非有新的基因突變發(fā)生。

根據(jù)上述特點(diǎn)，臨床上可對(duì)常染色體顯性遺傳病進(jìn)行發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)：雜合體患者（Aa）與正常人（aa）婚配，子女患病概率為1/2；雜合體患者（Aa）與雜合體患者（Aa）婚配，子女患病概率為3/4（這種婚配方式很少見）。

（二）不完全顯性遺傳

不完全顯性遺傳是指雜合子Aa的表現(xiàn)型介于純合顯性（AA）與純合隱性（aa）的表現(xiàn)型之間，即雜合子Aa的表現(xiàn)型為中間類型，也稱為半顯性。在不完全顯性遺傳病中，由于雜合子Aa隱性基因a的作用也得到一定程度的表現(xiàn)，所以雜合子Aa常為輕型患者，純合子AA為重型患者。當(dāng)兩個(gè)輕型患者（Aa）婚配，后代將有1/4的概率是重型患者，2/4的概率是輕型患者，1/4的概率是正常人，呈現(xiàn)1∶2∶1的比例（表現(xiàn)型比例與基因型比例相同）。

軟骨發(fā)育不全癥屬于不完全顯性遺傳病，純合體患者（AA）病情嚴(yán)重，大多數(shù)死于胎兒期或新生兒期，而雜合體患者（Aa）在出生時(shí)即有體態(tài)異常，其四肢短粗、下肢向內(nèi)彎曲、腰椎明顯前突、臀部后突、手足短厚、手指齊平、頭大且前額突出等，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，身材矮小。其原因主要是由于長(zhǎng)骨骨骺端軟骨細(xì)胞形成及骨化障礙，影響了骨的生長(zhǎng)所致。

一個(gè)軟骨發(fā)育不全癥患者（Aa）與正常人（aa）婚配，每生一個(gè)孩子有1/2的可能性是軟骨發(fā)育不全癥患者（Aa），1/2的可能性是正常人（aa）。如果兩個(gè)軟骨發(fā)育不全癥患者婚配，后代中有1/4的可能性為重癥患者（AA），將死于胚胎期或早期夭折，有2/4的可能性為輕型患者（Aa），1/4的可能性為正常人（aa）。

（三）共顯性遺傳

共顯性遺傳是指一對(duì)等位基因之間沒有顯性和隱性的區(qū)別，在雜合狀態(tài)下，兩種基因的作用都能表達(dá)，分別獨(dú)立地產(chǎn)生基因產(chǎn)物，形成相應(yīng)的表現(xiàn)型。人類ABO血型、MN血型的遺傳都屬于共顯性遺傳。

ABO血型取決于一組復(fù)等位基因I ^A、I ^B和i，這三種基因均位于9q34位點(diǎn)。所謂復(fù)等位基因是指在一個(gè)群體中，一對(duì)同源染色體的某一特定位點(diǎn)上有三種或三種以上的等位基因，但在每個(gè)個(gè)體中只具有其中任意兩個(gè)基因。復(fù)等位基因是由于一個(gè)基因發(fā)生多向突變，從而產(chǎn)生多種基因的結(jié)果。I ^A決定紅細(xì)胞表面有A抗原，I ^B決定紅細(xì)胞表面有B抗原，i決定紅細(xì)胞表面無抗原。I ^A和I ^B對(duì)i是顯性基因，基因I ^A和I ^B為共顯性?；蛐虸 ^AI ^A和I ^Ai都決定紅細(xì)胞膜上產(chǎn)生A抗原，這種個(gè)體為A型血；基因型I ^BI ^B和I ^Bi都決定紅細(xì)胞膜上產(chǎn)生B抗原，這種個(gè)體為B型血；基因型ii不產(chǎn)生A抗原和B抗原，這種個(gè)體為O型血；基因型I ^AI ^B決定紅細(xì)胞膜上既有A抗原又有B抗原，故為AB型血，為共顯性。ABO血型的特點(diǎn)見表5-2。

表5-2　ABO血型的特點(diǎn)

根據(jù)孟德爾分離定律的原理，已知雙親血型，就可以估計(jì)出子女中可能出現(xiàn)的血型和不可能出現(xiàn)的血型（表5-3），這在法醫(yī)學(xué)的親子鑒定中及臨床上新生兒的親子鑒定中有一定意義。例如父母血型分別是AB型和O型，其子女的血型只能是A型或B型，而不能是AB型或O型（圖5-4）。

表5-3　雙親和子女之間ABO血型的遺傳關(guān)系

圖5-4　AB型血和O型血婚配圖解

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ABO血型的發(fā)現(xiàn)

血液有不同類型是奧國病理學(xué)家、免疫學(xué)家卡爾·蘭德斯泰納在1902年提出的。他曾從自己和五位同事身上取得血液樣本，合成30個(gè)樣本，進(jìn)行觀察研究。他發(fā)現(xiàn)有的樣本成功混合，有的卻發(fā)生凝結(jié)（黏在一起）。于是他領(lǐng)悟到，每個(gè)樣本的情況并不完全相同。有兩人的樣本，紅細(xì)胞上有一種稱為Antigen（抗原）的物質(zhì)，他于是以A標(biāo)記；有兩人的樣本，含另一種抗原，他依字母順序，以B標(biāo)記；只有一人的樣本，A抗原和B抗原都沒有，但血清中卻有兩種抗體，他自己的血液也是如此，他以O(shè)（表示無抗原）標(biāo)記。后來，他發(fā)現(xiàn)有一群人的血液，既有A抗原，也有B抗原，他便稱為AB型。

從此，血液分為A型、B型、AB型和O型。

（四）不規(guī)則顯性遺傳

在一些常染色體顯性遺傳病中，有些帶有顯性致病基因的雜合子Aa由于受某種因素的影響并不發(fā)病，或者即使發(fā)病但表現(xiàn)程度有差異，稱為不規(guī)則顯性遺傳或稱為外顯不全。不規(guī)則顯性遺傳的原因可能是生物體的內(nèi)外環(huán)境對(duì)顯性基因表達(dá)產(chǎn)生不同的影響或不同個(gè)體所處不同遺傳背景造成的。

例如，多指（趾）癥就是一個(gè)不規(guī)則顯性遺傳的典型實(shí)例?；颊咧饕Y狀是指（趾）數(shù)量增多，增加的指（趾）可能是發(fā)育完整的全指（趾），也可能是只有軟組織增加而形成的贅生物。圖5-5為一個(gè)多指（趾）癥的系譜，Ⅲ2為先證者，其后代一對(duì)兒女是多指（趾）癥患者，而他的父母表現(xiàn)正常。從系譜特點(diǎn)可知，Ⅲ2的致病基因來自父親，這可從Ⅲ2的二伯父、奶奶為多指（趾）癥患者得到旁證。其父帶有的致病基因由于某種原因未能得到表達(dá)，所以未發(fā)病，但其攜帶的致病基因仍會(huì)向下一代傳遞，使下一代表現(xiàn)出多指（趾）癥狀。

圖5-5　多指（趾）癥的系譜圖

不規(guī)則顯性遺傳產(chǎn)生的原因尚不十分清楚，目前認(rèn)為不同個(gè)體所具有的遺傳背景（基因組中每個(gè)基因除其等位基因以外的其他基因，也稱基因環(huán)境）和生物體的內(nèi)外環(huán)境對(duì)基因表達(dá)所產(chǎn)生的影響，可能是引起不規(guī)則顯性遺傳的重要原因。

（五）延遲顯性遺傳

延遲顯性是指某些帶有顯性致病基因的雜合體，在生命的早期不表現(xiàn)出相應(yīng)癥狀，當(dāng)發(fā)育到一定年齡時(shí)，致病基因的作用才表現(xiàn)出來。

例如，家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥屬于延遲顯性遺傳病。該病患者的結(jié)腸壁上有許多大小不等的息肉，臨床上主要癥狀為便血并伴黏液。35歲前后，結(jié)腸息肉可惡變成結(jié)腸癌，致病基因的作用才表現(xiàn)出來，發(fā)病具有延遲現(xiàn)象。

圖5-6是一個(gè)家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥的系譜，Ⅱ1、Ⅱ2、Ⅱ3已發(fā)病，說明他們的基因型均為Aa，值得注意的是，Ⅲ1、Ⅲ2和Ⅲ3都有1/2的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，他們未患病，可能是因?yàn)檫€沒到發(fā)病年齡。應(yīng)指導(dǎo)他們進(jìn)行結(jié)腸的定期檢查，早診斷、早治療，培養(yǎng)他們養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣，以預(yù)防癌變的發(fā)生，延長(zhǎng)壽命。

圖5-6　家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥的系譜圖

二、常染色體隱性遺傳與常染色體隱性遺傳病

（一）常染色體隱性遺傳

控制一種性狀或遺傳病的基因位于常染色體上，且這種基因?yàn)殡[性基因，其遺傳方式稱為常染色體隱性遺傳（AR）。由隱性致病基因引起的疾病稱為常染色體隱性遺傳病，簡(jiǎn)稱隱性遺傳病。在常染色體隱性遺傳病中，假設(shè)隱性致病基因?yàn)閍，相應(yīng)的顯性正?；?yàn)锳，則基因型AA和Aa的個(gè)體為正常人，基因型aa的個(gè)體為患者。隱性遺傳病只有在兩個(gè)隱性致病基因純合時(shí)個(gè)體才會(huì)患病。當(dāng)個(gè)體處于雜合（Aa）狀態(tài)時(shí)由于有顯性正?；颍ˋ）的存在，致病基因（a）的作用不能表現(xiàn)，所以雜合體（Aa）不發(fā)病，這種帶有致病基因但表現(xiàn)型正常的個(gè)體稱為攜帶者。臨床上所見到的常染色體隱性遺傳病患者（aa）往往是兩個(gè)攜帶者（Aa）婚配的子女（圖5-7）。

據(jù)Mckusick（1994年）的統(tǒng)計(jì)，人類常染色體隱性遺傳病已有1730種。臨床上常見的常染色體隱性遺傳病有白化病、苯丙酮尿癥、尿黑酸尿癥、先天性聾啞、高度近視、肝豆?fàn)詈俗冃浴㈢牋罴?xì)胞貧血、先天性肌弛緩、半乳糖血癥等。白化病是一種常見的常染色體隱性遺傳?。▓D5-8），該病發(fā)病率為1/10000～1/12000，由于患者體內(nèi)編碼酪氨酸酶的基因發(fā)生突變，酪氨酸酶不能正常合成而缺乏，致使黑色素的合成發(fā)生障礙，從而引起白化病癥狀。白化病主要癥狀有患者皮膚、毛發(fā)缺乏黑色素，皮膚呈白色或淡紅色，毛發(fā)很白或?yàn)榈S色，虹膜及瞳孔呈淺紅色，并且畏光。部分患者有屈光不正、斜視和眼球震顫等癥狀，少數(shù)白化病患者智力低下，體格發(fā)育不良。患者皮膚不耐日曬，甚至可因日曬而出現(xiàn)灼傷且易患皮膚癌。

圖5-7　攜帶者之間婚配圖解

圖5-8　白化病患兒

患兒的父母往往是表現(xiàn)型正常的攜帶者，用a表示白化病基因，A表示膚色正?；颍@對(duì)夫婦的基因型均為Aa，他們把白化基因a同時(shí)傳給子女，使子女中出現(xiàn)父母所沒有的白化病癥狀，基因型為aa，概率是1/4，有3/4的概率為表現(xiàn)型正常的個(gè)體，但表現(xiàn)型正常的個(gè)體有2/3的概率為白化病基因攜帶者（Aa）。

圖5-9是一個(gè)白化病家族的系譜，從該系譜及圖5-8的分析可總結(jié)出常染色體隱性遺傳病的系譜的特點(diǎn)。

（1）男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等。致病基因位于常染色體上，遺傳與性別無關(guān)。

（2）不連續(xù)傳遞。患者的分布常為散發(fā)，有的系譜中甚至只有一個(gè)先證者。

（3）患者的雙親表現(xiàn)型往往正常，但都為致病基因的攜帶者（Aa）。

（4）患者的同胞中約有1/4為患者，約有3/4正常（其中攜帶者的概率為2/3）。

（5）患者與正常人結(jié)婚所生子女往往正常，但都為致病基因的攜帶者（Aa）。

（6）近親婚配時(shí)，子女中隱性遺傳病發(fā)病率大大高于非近親婚配者。

圖5-9　一個(gè)白化病家族的系譜圖

根據(jù)上述特點(diǎn)，臨床上可對(duì)常染色體隱性遺傳病進(jìn)行發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)。

兩個(gè)攜帶者（Aa）婚配，子代患病概率為1/4；隱性遺傳病患者（aa）與正常人（AA）婚配，子代均為正常人，但都是攜帶者。某些常染色體隱性遺傳病及其發(fā)病率見表5-4。

表5-4　某些常染色體隱性遺傳病及其發(fā)病率

（二）近親婚配的危害

近親婚配是指在三至四代以內(nèi)有著共同祖先的男女進(jìn)行婚配。在一個(gè)群體中，如果兩個(gè)人有一個(gè)或幾個(gè)共同祖先，那么這兩個(gè)人之間就有血緣關(guān)系，在四代內(nèi)曾有共同祖先的個(gè)體稱為近親，即在曾祖父母或外曾祖父母以下有共同祖先的人都屬于近親。具有共同祖先的兩個(gè)人在某一位點(diǎn)上具有相同基因的概率稱為親緣系數(shù)。

近親婚配的危害主要是由于近親個(gè)體帶有共同祖先傳遞下來的同一致病基因的可能性要比一般人高得多，因此子女的患病風(fēng)險(xiǎn)也比非近親婚配高得多，這是因?yàn)榻H婚配生育時(shí)，兩個(gè)相同隱性致病基因相遇遺傳給患兒的概率比隨機(jī)婚配的高（表5-5）。

表5-5　常染色體隱性遺傳病近親與非近親婚配的發(fā)病情況

如果一個(gè)家庭有同胞兄妹兩人，那么兄妹二人基因相同的概率是多少呢？假設(shè)哥哥有一個(gè)基因a，這個(gè)基因有1/2的可能是從父親傳來，那么父親的這個(gè)基因傳給他妹妹的可能性也是1/2，兄妹二人是否從父親傳來基因a，是兩個(gè)獨(dú)立事件，它們都具有基因a的概率為1/2×1/2＝1/4；同理，這個(gè)致病基因a從母親一方傳遞來的可能性也有1/2，兄妹二人從母親那里獲得相同致病基因a的概率也是1/2×1/2＝1/4。兄妹二人具有的相同致病基因究意是從父親傳來還是從母親傳來，這是兩個(gè)互斥事件，因此，總的估計(jì)，兄妹之間從父母那里獲得任何一個(gè)相同基因的概率是1/4＋1/4＝1/2。父母和子女之間及同胞兄弟姐妹之間，任何一個(gè)基因相同的可能性為1/2，這樣的個(gè)體稱為一級(jí)親屬，其親緣系數(shù)為0．5。

依此推算，一個(gè)人和他的祖父母、外祖父母之間，伯、叔、姑、舅、姨之間，侄兒（女）、外甥兒（女）之間基因相同的可能性為1/4，稱為二級(jí)親屬，其親緣系數(shù)為0．25；表兄弟姐妹或堂兄弟姐妹之間基因相同的可能性為1/8，稱為三級(jí)親屬，其親緣系數(shù)為0．125。

如果某種常染色體隱性遺傳病在群體中的攜帶者頻率為1/50，則夫婦均為攜帶者時(shí)，每次生育出隱性遺傳病患兒的概率為1/4，隨機(jī)婚配生出隱性遺傳病患兒的風(fēng)險(xiǎn)為1/50×1/50×1/4＝1/10 000，如果是表兄妹婚配，他們同是攜帶者的可能性為1/50×1/8＝1/400，婚后生出隱性遺傳病患兒的風(fēng)險(xiǎn)為1/50×1/8×1/4＝1/1 600?？梢姰?dāng)人群中某種常染色體隱性遺傳病攜帶者的頻率為1/50時(shí)，表兄妹婚配生出隱性遺傳病患兒的風(fēng)險(xiǎn)是隨機(jī)婚配的6．25倍。如果群體中某種常染色體隱性遺傳病攜帶者的頻率為1/500，隨機(jī)婚配時(shí)，生出隱性遺傳病患兒的風(fēng)險(xiǎn)為1/500×1/500×1/4＝1/1 000 000，若表兄妹近親婚配，生出隱性遺傳病的風(fēng)險(xiǎn)為1/500×1/8×1/4＝1/16 000。即表兄妹婚配比隨機(jī)婚配生出隱性遺傳病患兒的風(fēng)險(xiǎn)要高62．5倍。

由上述討論可知，近親婚配可增加群體中隱性遺傳病的發(fā)病率，而且在群體中發(fā)病率越低、越少見的隱性遺傳病，近親婚配時(shí)發(fā)病率越高。近親婚配的明顯后果之一，就是導(dǎo)致常染色體隱性遺傳病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)大大增加，這也是我國《婚姻法》中規(guī)定“直系血親和三代以內(nèi)的旁系血親禁止結(jié)婚”的重要科學(xué)依據(jù)之一。

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近親結(jié)婚危害實(shí)例

近親結(jié)婚的后代多數(shù)在身體素質(zhì)和精神素質(zhì)方面是低下的。報(bào)載上海崇明縣一對(duì)表兄妹婚配的夫婦，生下一個(gè)女孩，18歲時(shí)身高才70cm，上肢20．5cm，下肢30 cm，體重13kg。某學(xué)者在大連市長(zhǎng)?？h（海島）做優(yōu)生調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)此地近親結(jié)婚比較普遍，遺傳缺陷者隨處可見。廣鹿鄉(xiāng)一對(duì)王姓夫婦，其家系中有三代是近親結(jié)婚者。他們夫婦二人是表兄妹，生下七個(gè)孩子，除一人較正常外，其余六人均有不同程度的異常。尤其嚴(yán)重的是前二個(gè)孩子，老大自幼傻殘，早年夭折；老二現(xiàn)年32歲，只有正常的3～4歲孩子大小，長(zhǎng)年昏睡在炕上。