第四節(jié)　影響單基因遺傳病分析的因素

一、表現(xiàn)度

表現(xiàn)度是指具有相同基因型的個體，由于各自所處遺傳背景和環(huán)境因素不同，形成相應(yīng)表現(xiàn)型的明顯程度存在顯著的差異。有些雜合子（Aa），顯性基因的作用雖然能表現(xiàn)出相應(yīng)的性狀，但在不同個體間，表現(xiàn)出的輕重程度不同，如多指（趾）癥就有指（趾）數(shù)目不一、部位不同、長短不等的現(xiàn)象。這種因某種原因而導(dǎo)致的雜合體個體（Aa）間表現(xiàn)程度的差異，即為表現(xiàn)度不一致。表現(xiàn)度的差異并不影響致病基因向后代傳遞，仍然按孟德爾方式遺傳。表現(xiàn)度重的個體，所生子女的表現(xiàn)度不一定也重，反之亦然。

二、外顯率

顯性基因在雜合狀態(tài)下是否表現(xiàn)出相應(yīng)癥狀，常用外顯率來衡量。外顯率是指一定基因型的個體在群體中形成相應(yīng)表現(xiàn)型的百分率。例如，在調(diào)查具有多指癥遺傳史的家系中，推測有40人是多指基因的雜合體患者（Aa），但實際上只有32人表現(xiàn)出多指癥，那么該群體中致病基因（A）的外顯率為32/40×100%＝80%。如果外顯率為100%，稱為完全外顯；如果外顯率低于100%，稱為不完全外顯或外顯不全。在外顯不全的情況下，就會出現(xiàn)不規(guī)則顯性遺傳現(xiàn)象，患者同胞的發(fā)病風(fēng)險就不是1/2，而是1/2×外顯率。

外顯率與表現(xiàn)度是兩個不同的概念，根本區(qū)別在于前者闡明基因是否表達，是個“質(zhì)”的問題，后者說明的是在基因表達的前提下表現(xiàn)程度如何，是個“量”的問題。

三、表型模擬

表型模擬是指由于環(huán)境因素的影響使個體的表現(xiàn)型與某一特定基因所產(chǎn)生的表現(xiàn)型相同或相似的現(xiàn)象（也稱擬表型）。例如因使用藥物（鏈霉素等）引起的聾啞，與常染色體隱性遺傳的先天性聾啞，表現(xiàn)型相同，即都是聾??；又如，食物中如果長期缺乏維生素D會引起佝僂病，癥狀與X連鎖顯性遺傳病導(dǎo)致的抗維生素D性佝僂病相似，但前者是由于食物因素導(dǎo)致的，而后者是由遺傳因素決定的。顯然，表型模擬是由環(huán)境因素引起的，并非基因本身改變所致，因此，這種聾啞或佝僂病并不遺傳給后代。

四、遺傳異質(zhì)性

遺傳異質(zhì)性（heterogeneity）是指表型相同或相似而基因型不同的遺傳現(xiàn)象。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因是某些性狀是由多個不同位點上的基因所控制的。例如先天性聾啞，約80%由遺傳因素引起，20%由環(huán)境因素引起。在遺傳因素中有常染色體隱性遺傳（約70%）、常染色體顯性遺傳和X連鎖隱性遺傳三種遺傳方式。在常染色體隱性遺傳中至少有40個基因位點與聾啞有關(guān)，只要有一個基因位點的隱性基因純合就可導(dǎo)致患病，在常染色體顯性遺傳中至少有6個基因位點，只要帶有一個基因位點的顯性致病基因也可導(dǎo)致患??；在X連鎖隱性遺傳中至少有4個基因位點。可見，先天性聾啞存在高度的遺傳異質(zhì)性，在進行遺傳咨詢和優(yōu)生指導(dǎo)時應(yīng)特別注意。

遺傳異質(zhì)性幾乎是遺傳的普遍現(xiàn)象，常常有表現(xiàn)型一致，而基因型不同的情況。臨床癥狀相似的兩個個體，由于遺傳基礎(chǔ)不同，其遺傳方式、發(fā)病年齡、病程進展、病情嚴(yán)重程度、治療、預(yù)后及復(fù)發(fā)風(fēng)險等都可能不同，要慎重分析、慎重下結(jié)論。

案例引導(dǎo)

生活中，可以看到兩個先天性聾啞的夫婦婚后生育出聽力正常的孩子，這是由于這對夫婦的聾啞基因不在同一基因位點上，男性帶有兩個聾啞基因aa，女性帶有兩個聾啞基因bb，所以婚配后可以生育出正常的孩子（圖5-18）。

圖5-18　先天性聾?。ˋR）遺傳異質(zhì)性圖解

五、基因多效性

基因多效性是指一個基因可以決定或影響多個性狀的現(xiàn)象，也稱為一因多效?；蚨嘈援a(chǎn)生的原因是：基因的作用是通過控制蛋白質(zhì)或酶的合成，影響機體代謝的一系列生理、生化過程，從而決定形狀的形成。但機體中各種生理、生化過程都是相互聯(lián)系，相互制約的，一個基因的改變直接影響其控制的某一代謝過程，也必然會對其他相關(guān)的代謝過程產(chǎn)生不同程度的影響，這就造成一種基因缺陷導(dǎo)致多種器官產(chǎn)生病變，出現(xiàn)多種臨床癥狀。例如苯丙酮尿癥，由于基因突變，使患者缺乏苯丙氨酸羥化酶，造成體內(nèi)苯丙氨酸的代謝障礙，患者除了出現(xiàn)苯丙酮尿外，還有其他繼發(fā)癥狀：智力低下、皮膚有輕微的白化癥狀等。

六、限性遺傳

限性遺傳是指位于常染色體上的基因，由于基因表達的性別限制，只在一種性別表現(xiàn)，而在另一種性別完全不能表現(xiàn)。這主要是由于男女兩性解剖學(xué)結(jié)構(gòu)上存在差異造成的，也可能受性激素分泌方面的影響。

例如，女性的子宮陰道積水癥，是常染色體隱性遺傳病。由于男女兩性解剖結(jié)構(gòu)的差異，導(dǎo)致該病只在女性發(fā)?。ɑ蛐蜑閍a），而男性即使是隱性致病基因純合體（aa）也無法表現(xiàn)相應(yīng)癥狀，但是無論男性還是女性，致病基因都將按照孟德爾方式向后代傳遞。男性的前列腺癌也屬于限性遺傳。

七、從性遺傳

從性遺傳是指位于常染色體上的基因，在表型上由于性別的不同而顯示出男性、女性分布比例上的差異或基因表達程度上的差異。

例如遺傳性早禿是常染色體顯性遺傳病，患者一般從35歲左右開始脫發(fā)，以頭頂為中心向周圍擴展的進行性、彌漫性、對稱性脫發(fā)。男性禿頂顯著多于女性，女性病例僅表現(xiàn)為頭發(fā)稀疏，極少全禿。男性雜合體（Aa）會出現(xiàn)早禿，而女性雜合體（Aa）不出現(xiàn)早禿，只有女性純合體（AA）才出現(xiàn)早禿，但癥狀也比男性患者癥狀輕。經(jīng)研究表明禿頂基因能否表達受雄性激素的影響。

又如原發(fā)性血色素病是一種常染色體顯性遺傳病，也是一種遺傳性鐵代謝障礙病，臨床表現(xiàn)為含鐵血紅素在組織中大量沉積，造成肝、心臟、脾等多種器官損害，典型癥狀是皮膚色素沉著、肝硬化、糖尿病三聯(lián)綜合征。由于鐵在體內(nèi)蓄積達到15～30g才產(chǎn)生癥狀，所以80%病例在40歲以后發(fā)病，且患者大多數(shù)為男性，男性患者是女性患者的10～20倍。女性患者發(fā)病較遲，這是因為女性通過月經(jīng)、妊娠和哺乳等經(jīng)常失血以致鐵質(zhì)丟失較多，一生中可喪失鐵10～35g，因此難以表現(xiàn)鐵質(zhì)沉著癥狀。有些從性遺傳病表現(xiàn)為女多于男，如甲狀腺功能亢進癥、遺傳性腎炎、色素失調(diào)癥等。

從限性遺傳和從性遺傳特點可以看出，并非所有表現(xiàn)出性別差異的遺傳性狀或遺傳病都是性連鎖遺傳，在常染色體遺傳病中有時也可見到性別差異，在遺傳方式分析時應(yīng)注意與性連鎖遺傳病相區(qū)別。

八、遺傳早現(xiàn)

遺傳早現(xiàn)是指一些遺傳病在世代傳遞過程中有發(fā)病年齡逐代提前和癥狀逐代加重的現(xiàn)象。例如，遺傳性小腦性運動共濟失調(diào)綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，臨床表現(xiàn)早期為行走困難，站立搖擺不定，語言不清；晚期可出現(xiàn)下肢癱瘓。其發(fā)病年齡為35～40歲。在一個家系中，曾祖父39歲開始發(fā)病，他的兒子38歲開始發(fā)病，他的孫子34歲發(fā)病，他的曾孫23歲就已癱瘓（圖5-19）。

圖5-19　遺傳性小腦性運動共濟失調(diào)綜合征的系譜圖

九、遺傳印記

按照孟德爾定律，控制某一性狀或遺傳病的基因無論來自父方還是來自母方，所產(chǎn)生的表型效應(yīng)是相同的，但越來越多的研究表明，同一基因由不同性別的親本傳給子女可引起不同的表型效應(yīng)，這種由雙親性別決定基因功能上的差異稱為遺傳印記（genetic imprinting）或基因組印記（genomic imprinting）。目前已知，至少有數(shù)十種遺傳病存在著遺傳印記現(xiàn)象，例如Huntington舞蹈?。ˋD）發(fā)病年齡在25～45歲，致病基因若由母親傳遞，則子女的發(fā)病年齡不會提前且癥狀不會加重，僅表現(xiàn)為舞蹈樣動作；致病基因若由父親傳遞，則子女的發(fā)病年齡提前，在20歲以前就可發(fā)病，且病情較重。因此Huntington舞蹈病發(fā)病年齡的變化及病情輕重程度均與傳遞致病基因的親本即遺傳印記有關(guān)。

一些遺傳病的遺傳印記效應(yīng)見表5-6。

表5-6　一些遺傳病的遺傳印記效應(yīng)

小結(jié)

單基因病是指主要受一對等位基因控制的疾病，有5種主要遺傳方式：常染色體顯性遺傳（AD）、常染色體隱性遺傳（AR）、X連鎖顯性遺傳（XD）、X連鎖隱性遺傳（XR）和Y連鎖遺傳。常染色體顯性遺傳又可分為完全顯性遺傳、不完全顯性遺傳、共顯性遺傳、不規(guī)則顯性遺傳和延遲顯性遺傳等不同種類。臨床上判斷單基因病的遺傳方式常常采用系譜分析法。各單基因病系譜特點如下。

常染色體顯性遺傳病的系譜特點：男女發(fā)病機會均等；連續(xù)傳遞；患者雙親中必有一方為患者，且絕大多數(shù)為雜合體，患者的同胞中約有1/2為患者；雙親無病時，子女一般不患病，除非有新的基因突變發(fā)生。

常染色體隱性遺傳病的系譜特點：男女發(fā)病機會均等；不連續(xù)傳遞；患者的雙親表現(xiàn)型往往正常，但都為致病基因的攜帶者（Aa）；患者的同胞中約有1/4為患者，約有3/4正常（其中攜帶者的概率為2/3）；患者與正常人結(jié)婚所生子女往往正常，但都是致病基因的攜帶者（Aa）；近親婚配后代的發(fā)病率比非近親婚配高得多。

X連鎖顯性遺傳病的系譜特點：人群中女性患者多于男性患者，女性患者病情較輕；連續(xù)傳遞；患者雙親中必有一方患病，男性患者的致病基因必定從母親獲得；男性患者的后代中，女兒全部患病，兒子都正常；女性患者的子女患病概率各為1/2。

X連鎖隱性遺傳病的系譜特點：人群中男性患者遠多于女性患者，系譜中往往只有男性患者；系譜中看不到連續(xù)遺傳現(xiàn)象；男性患者的子女都正常，但女兒全為攜帶者；雙親無病時，兒子可能發(fā)病，女兒正常，如果兒子患病，其母親一定是致病基因攜帶者；由于交叉遺傳，男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也可能是患者。

在單基因病的分析過程中，還要注意基因的表現(xiàn)度和外顯率、表型模擬、遺傳異質(zhì)性、基因多效性、限性遺傳、從性遺傳、遺傳早現(xiàn)、遺傳印記等問題。

學(xué)習(xí)本章要在熟練掌握各種單基因遺傳病系譜特點的基礎(chǔ)上，學(xué)會用比較、對比的方法區(qū)分各種單基因遺傳病的主要特點，并在臨床實踐中利用所學(xué)知識對單基因遺傳病進行分析、判斷。

能力檢測

一、名詞解釋

系譜　共顯性遺傳　攜帶者　性連鎖遺傳　交叉遺傳　表型模擬

二、選擇題

1．一對膚色正常的夫婦，生了一個白化病的患兒，如果他們再生一個孩子，膚色正常的可能性是（ ）。

A．25%　　B．50%　　C．75%　　D．100%E．0

2．一個AB型血的孩子，其父母的血型組合可能是（ ）。

A．A型和A型　　B．A型和O型　　C．AB型和O型

D．A型和B型　　E．B型和O型

3．一個男孩的父親是紅綠色盲的患者，母親色覺正常但是為攜帶者，則該男孩患紅綠色盲的可能性是多少？（ ）

A．1/4　　B．3/4　　C．1/2　　D．100/100　　E．0

4．一對夫婦均為單眼皮，妻子經(jīng)過手術(shù)后變?yōu)槊黠@的雙眼皮，則他們所生的孩子一定是（ ）。

A．眼皮介于雙單之間　　B．雙眼皮　　C．單眼皮

D．一個單眼皮一個雙眼皮E．1/2的可能性是單眼皮

5．夫婦二人均為抗維生素D性佝僂病患者，他們所生子女發(fā)病風(fēng)險為（ ）。

A．兒子50%為患者，女兒100%正常

B．兒子50%為患者，女兒100%為患者

C．兒子100%為患者，女兒50%為患者

D．男孩、女孩發(fā)病風(fēng)險各占50%

E．不能確定

三、遺傳分析題

1．一位色覺正常的女性，其父是紅綠色盲的患者，這位女性與一位紅綠色盲的男性結(jié)婚，那么他們婚后所生男孩、女孩患色盲的機會各是多少？

2．在某醫(yī)院的同一夜晚同時出生兩個男孩，由于突然停電，醫(yī)護人員可能將兩個孩子的標(biāo)記牌戴錯了。為避免孩子抱錯，醫(yī)院對兩個孩子及他們的父母進行了血型鑒定，結(jié)果如下：兩個孩子的血型分別是B型和O型；兩位產(chǎn)婦及其丈夫的血型組合分別是：甲家為A型和B型；乙家為AB型和O型。請你幫助這兩個孩子找到他們真正的父母。

3．一對聽力正常的夫婦，生了一個先天性聾啞的患兒，這是為什么？如果這對夫婦再次生育，可不可能生出聽力正常的孩子，機會是多少？

4．一位抗維生素D性佝僂病的男性患者和一位正常女性結(jié)婚，從優(yōu)生的角度應(yīng)該建議他們生男孩還是生女孩，為什么？

王　樹