第四節(jié)　冷球蛋白血癥性腎病

冷球蛋白血癥(cryoglobulinemia)是指患者的血液在冷環(huán)境(如37℃以下)保存時，其血漿蛋白成分出現(xiàn)似凝膠或晶體樣、呈持續(xù)而又能被可逆性地分離為特征的一種疾病。血漿內(nèi)所含的蛋白幾乎全是免疫球蛋白，故稱其為冷球蛋白(cryoglobulin)。后者可分為單克隆性(monoclonal)，主要為IgG或IgM;或多克隆性(polyclonal)，即混合性(mixed)，以IgM-IgG或IgG-IgM復合物為多見。

當冷球蛋白發(fā)生在無潛在疾病(或原發(fā)疾病)者，稱為原發(fā)性冷球蛋白血癥(essential cryoglobulinemia)，比較少見，約占30%;若合并于其他潛在疾病(或原發(fā)疾病)者，則稱為繼發(fā)性冷球蛋白血癥(secondary cryoglobulinemia)，比較多見，約占70%。又根據(jù)冷球蛋白的種類，分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。Ⅰ型冷球蛋白血癥(typeⅠcryoglobulinemia)，又稱單克隆性冷球蛋白血癥，多發(fā)生于來自B細胞腫瘤，如慢性淋巴細胞性白血病、淋巴瘤和漿細胞增生癥(如多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥和單克隆γ病)，約占病例總數(shù)的1/4;Ⅱ型或Ⅲ型冷球蛋白血癥(typeⅡor typeⅢcryoglobulinemia)，又統(tǒng)稱為混合型冷球蛋白血癥(mixed cryoglobulinemia)，其中Ⅱ型者的冷球蛋白為單克隆性，也常發(fā)生于淋巴細胞增生性腫瘤(如B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥)，但也可發(fā)生在非腫瘤性疾病(如干燥綜合征、丙型肝炎病毒性肝炎)，也約占1/4病例;Ⅲ型者冷球蛋白為多克隆性，常繼發(fā)于各種自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動脈炎、過敏性紫癜、干燥綜合征等)，或某些感染性疾病(如細菌性心內(nèi)膜炎、梅毒、麻風、乙型肝炎病毒性肝炎、傳染性單核細胞增生癥、瘧疾、血吸蟲病、球孢子菌病等)，或某些原發(fā)性或全身性疾病疾病中腎小球腎炎等，約占1/2病例。

冷球蛋白血癥多見于成年人，其發(fā)病年齡常大于50歲，累及腎臟者則可稱為冷球蛋白血癥腎小球腎炎(cryoglobulinemic glomenulonephritis，CrGN)，以Ⅱ型冷球蛋白血癥為多見，Ⅰ、Ⅲ型者相對較為少見。本病是一種少見病，我組經(jīng)電鏡檢查后確診者4例，其中2例合并于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，1例合并于淋巴細胞增生性疾病，1例合并于膜性增生性腎炎。本病的臨床表現(xiàn)主要是蛋白尿，部分病例可表現(xiàn)為腎病綜合征，可伴有鏡下血尿和高血壓，但也有某些病例可表現(xiàn)為急性腎炎綜合征，少數(shù)病例也可呈現(xiàn)為快速進展的少尿或腎小管酸中毒。該病的另一個臨床特征是患者血液中冷球蛋白水平升高，可見于80%～90%的Ⅰ、Ⅱ型冷球蛋白血癥患者，并伴有低補體血癥，累及腎臟者常以C4水平下降更為顯著，也可有C1q、C1s和C3水平的下降，而CH50在部分病例中可保持正常水平。

【病因和發(fā)病機制】

冷球蛋白血癥的原因不明，除原發(fā)性冷球蛋白血癥外，其發(fā)病機制可能與機體B細胞異常增生密切相關(guān)。由B細胞生成的單克隆性或多克隆性冷球蛋白IgM，具有風濕樣因子(rheumatoid factor)活性，可結(jié)合于某些至今不明的抗原(如病毒抗原)所誘導的IgG Fc片段，最終形成不溶性冷免疫復合物(cold-insoluble immune complex)。在這些復合物中，單克隆IgM可直接作用于血管或腎小球抗原，從而引起系統(tǒng)性血管炎和腎小球腎炎。此外，在混合性(Ⅱ、Ⅲ型)冷球蛋白血癥中，具有活性的多克隆性IgG，可作用于某些病毒抗原(如急性和慢性乙型肝炎的HBsAg)或多聚核苷和淋巴細胞毒性抗體(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)，當其結(jié)合補體后同樣可致腎小球炎癥。盡管這些病毒顆粒在某些乙型病毒性肝炎、傳染性單核細胞增生癥的冷沉淀物中已被證實，但從未在沉積于腎小球的免疫復合物中被檢測到，故其確切的作用機制仍在研究之中。

在原發(fā)性混合性冷球蛋白血癥中，其冷球蛋白的生成、沉淀和致組織損傷的病因和發(fā)病機制目前尚不明，但因其患者?？沙霈F(xiàn)下肢紫癜、雷諾癥、關(guān)節(jié)炎和腎炎等表現(xiàn)，提示其為系統(tǒng)性免疫復合物病。據(jù)近年來對這些病例的臨床和血清學研究發(fā)現(xiàn)，其多數(shù)的發(fā)病與慢性丙型肝炎病毒感染有關(guān)，并已得到病毒學、病理學資料的證實。有作者通過對105例Ⅱ型冷球蛋白血癥伴有膜性增生性腎炎患者的血清學檢測，發(fā)現(xiàn)HCV抗體的檢出率高達93%～100%，HCV RNA檢出率也高達81%～100%。而且在由HCV所致的肝病患者中，也有超過半數(shù)病例的血清中出現(xiàn)冷球蛋白，且與HCV RNA起陽性反應，而在對膜性增生性腎炎病例中分別檢測冷球蛋白或HCV后，發(fā)現(xiàn)幾乎所有冷球蛋白中存在HCV RNA。目前認為，大多數(shù)原發(fā)性混合性冷球蛋白血癥為Ⅱ型冷球蛋白血癥，不再屬于一種獨立的疾病。

【病理改變】

CrGN在Ⅱ型冷球蛋白血癥中表現(xiàn)得最為典型，?？煞譃榧毙院吐云趦深?急性期的病變似毛細血管內(nèi)增生性腎炎，表現(xiàn)為腎小球內(nèi)皮細胞和系膜細胞增生，伴有巨噬細胞和中性粒細胞浸潤，及毛細血管腔內(nèi)出現(xiàn)大量無定型團塊，即假血栓形成(圖5-32)，可部分或完全阻塞毛細血管腔，其團塊呈嗜伊紅性、PAS染色陽性，但剛果紅及纖維蛋白染色則為陰性。這些團塊實際就是冷球蛋白中的單克隆IgM。體積較小的類似物也可在毛細血管內(nèi)皮下被發(fā)現(xiàn)。部分病例的腎小球可有小而局限的新月體形成。腎微動脈可出現(xiàn)灶性纖維蛋白樣壞死，其管壁或管周可有炎癥細胞浸潤，可稱為冷球蛋白血癥性血管炎。腎活檢證實，上述改變可在幾周內(nèi)消失。慢性期的腎小球病變似膜性增生性腎炎(圖5-33)，但可伴有局灶節(jié)段性毛細血管內(nèi)增生和新月體形成，也可呈膜性腎炎的改變。此時血管腔內(nèi)的團塊已消失，但節(jié)段性內(nèi)皮下沉積物可使其毛細血管襻呈現(xiàn)白金耳樣改變，伴微動脈壞死。腎間質(zhì)有單個核細胞浸潤和纖維化。隨著病程的進展，病變的腎小球最終發(fā)生硬化。

▲圖5-32　冷球蛋白血癥腎炎(HE×400)

腎小球微動脈和部分毛細血管腔內(nèi)形成嗜伊紅性、無定形團塊

▲圖5-33　冷球蛋白血癥腎炎(HE×400)

腎小球毛細血管襻系膜細胞增生，伴基質(zhì)增多及血管壁增厚

Ⅰ型冷球蛋白血癥引起的腎小球病變主要是膜性增生性腎炎，然而也可表現(xiàn)為其他類型的腎炎，如相似于華氏巨球蛋白血癥腎炎的腎小球內(nèi)假血栓形成、彌漫性系膜細胞增生和系膜區(qū)擴大或局灶性腎小球腎炎等。Ⅲ型冷球蛋白所致的腎小球病變多為各種增生性腎小球腎炎(包括MPGN，LN)，不表現(xiàn)為腎微小病變病、非IgA性局灶球腎炎和局灶節(jié)段型腎小球硬化癥，偶然可表現(xiàn)為IgA腎病或膜性腎炎，但腎小球內(nèi)假血栓形成和系統(tǒng)性血管炎病變則甚少見。

免疫熒光檢查顯示，在大多數(shù)混合型冷球蛋白血癥的腎小球沉積物中，含有與血清冷球蛋白相同的免疫球蛋白，即IgA和IgM，其中還含有風濕樣因子和針對該因子相同獨特型(idiotype)的單克隆抗體，偶爾亦可能只發(fā)現(xiàn)冷球蛋白復合物中的一種免疫球蛋白和伴有不等量的C3成分，C1q和C4僅見于1/3病例。沉積于腎小球的免疫球蛋白可呈細或粗顆粒、節(jié)段性或球性分布于毛細血管襻或管腔內(nèi)的“血栓”。腎小球免疫病理檢查結(jié)果與其疾病臨床的活動性及治療效果呈顯著相關(guān)。當疾病進入慢性期或經(jīng)有效治療后，腎小球內(nèi)沉積的免疫球蛋白可逐漸消退，甚至消失。而Ⅰ型冷球蛋白血癥病例僅顯示單克隆免疫球蛋白，且伴有C3沉積，呈顆粒狀沉著于GBM或沿小血管分布。

電鏡檢查在混合性冷球蛋白血癥病例，可顯示腎小球細胞增多和系膜區(qū)擴大，伴有中性粒細胞或單核細胞浸潤、滯留。電子致密物多見于GBM致密層與內(nèi)皮細胞之間，有時甚至在此聚集成團塊狀假血栓而阻塞毛細血管腔，有時內(nèi)皮下區(qū)沉積物可與浸潤的單核細胞、插入的系膜細胞或細胞突起和新生基膜一起，構(gòu)成結(jié)構(gòu)復雜的毛細血管壁。系膜區(qū)或上皮下也可有少量電子致密物，可呈無定形性，但最常見且典型者為機化性電子致密物，后者多呈厚壁中空微管結(jié)構(gòu)，直徑約為30nm，壁厚10～20nm，長100～1 000μm，呈胡亂狀或成對、成簇排列(圖5-34，5-35)。盡管機化性電子致密物并不具有特異性，也可見于其他疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)，但當其呈現(xiàn)中空管狀和指紋狀結(jié)構(gòu)時，常提示其為混合性冷球蛋白血癥。而Ⅰ型冷球蛋白血癥病例的腎小球，最常見的是大量內(nèi)皮下電子致密物沉積，伴有系膜區(qū)、局限性上皮下和膜內(nèi)沉積，其沉積物常呈彎曲微管結(jié)構(gòu)，或為指紋或類結(jié)晶狀。

▲圖5-34　冷球蛋白血癥腎炎(EM ×51 500)

腎小球血管襻基膜(BM)增厚，上皮下區(qū)有呈平行管狀排列的機化性電子致密物沉積

▲圖5-35　冷球蛋白血癥腎炎(EM ×60 000)

腎小球血管襻基膜內(nèi)有呈平行管狀機化性電子致密物沉積

【鑒別診斷】

CrGN的急性期，其腎小球改變與毛細血管內(nèi)增生性腎炎相似，然而患者血清學檢查可測得冷球蛋白、腎小球血管腔內(nèi)形成無定形團塊、電鏡顯示直徑為20～30 nm的微管性纖維沉積，均可作為其診斷的依據(jù)。腎小球血管腔內(nèi)無定形團塊形成，也可見于華氏巨球蛋白血癥腎炎，但后者不伴有毛細血管內(nèi)增生性改變，患者血清中只含IgM或單克隆性輕鏈等，均明顯不同于冷球蛋白血癥。CrGN慢性期，腎小球的病變與膜性增生性腎炎相似，但患者常有腎外疾病的表現(xiàn)、血清存在冷球蛋白、電鏡顯示微管性纖維等，均不同于原發(fā)性膜性增生性腎炎。CrGN的腎小球病變，也可十分相似于嚴重類型的狼瘡性腎炎，但兩者在臨床癥狀、血清學檢查等均明顯不同，故較易將兩者加以鑒別。

【預后】

CrGN一旦發(fā)生，如果不及時給予化學藥物或腎上腺皮質(zhì)激素治療，其腎功能常在短期內(nèi)惡化，其癥狀出現(xiàn)后幾個月至一年余，常不得不接受透析治療。因此，盡早給予化學藥物或潑尼松治療，可明顯延遲腎衰竭發(fā)生的時間。據(jù)文獻報道，因骨髓瘤所致的CrGN，可平均獲得3年半左右的腎功能的穩(wěn)定或改善期。