第六節(jié)　副蛋白血癥性腎病

副蛋白血癥(paraproteinemia)或異常蛋白血癥(dysprotenemia)，也稱(chēng)漿細(xì)胞增生癥(plasma cell dyscrasia)，是一類(lèi)由能生成單克隆免疫球蛋白，也稱(chēng)副蛋白(paraprotein)的漿細(xì)胞或B細(xì)胞大量增生所致的疾病，其中某些類(lèi)型疾病所產(chǎn)生的副蛋白，可在腎組織內(nèi)沉積而引起副蛋白血癥腎病。對(duì)這類(lèi)腎病的診斷，除觀(guān)察其腎組織病理改變外，必須密切結(jié)合患者血漿或尿液中存在的某種副蛋白，也稱(chēng)M蛋白單株峰(M protein spike)。多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma)是副蛋白血癥中最常見(jiàn)的一種，由其引起的腎臟病變，包括骨髓瘤性腎，即管型腎病、淀粉樣變性病和單克隆性免疫球蛋白沉積病，后者是一種非淀粉樣免疫球蛋白片段的沉積病，除由多發(fā)性骨髓瘤引起外，也有約1/3病例與漿細(xì)胞增生癥不相關(guān)。另一種副蛋白血癥是華氏巨球蛋白血癥，較少見(jiàn)，常由非典型B細(xì)胞淋巴瘤引起，當(dāng)其瘤細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓后可生成單克隆血漿M蛋白單株峰，但累及腎臟的發(fā)生率遠(yuǎn)較骨髓瘤少見(jiàn)。若患者血漿出現(xiàn)單克隆血漿M蛋白單株峰，但不伴隨于多發(fā)性骨髓瘤或其他淋巴造血系統(tǒng)腫瘤者，稱(chēng)為良性單克隆γ病。

一、骨髓瘤性管型腎病

如前述，骨髓瘤相關(guān)性腎病，包括管型腎病(cast nephropathy)、淀粉樣變性病(見(jiàn)前述)和單克隆性免疫球蛋白沉積病(見(jiàn)后述)3種。其中以管型腎病最為常見(jiàn)，據(jù)國(guó)外一組87例多發(fā)性骨髓瘤病例的報(bào)道，其中1/3(27例)病例合并管型腎病，而合并骨髓瘤的其他兩種腎病，即腎淀粉樣變性病和κ輕鏈腎病者，僅分別為3例(4%)和2例(2.5%)。據(jù)其他作者報(bào)道，管型腎病的檢出率更高，可達(dá)63%～86%。

多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)生于40歲以上的中老年人，隨著年齡的增長(zhǎng)，其發(fā)生率也逐漸升高。患者以男性略多見(jiàn)，其常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，可有骨腫瘤所致的局部疾病或X線(xiàn)檢查異常、高鈣血癥、單克隆性免疫球蛋白血癥、繼發(fā)性貧血和并發(fā)感染等，其中50%以上的病例可出現(xiàn)腎功能不全(血漿肌酐水平升高)，伴腎小管功能異常，甚至可出現(xiàn)急性腎衰竭。其腎組織病理改變，或?yàn)椴煌潭鹊男」?間質(zhì)損害，或呈現(xiàn)不同類(lèi)型的腎小球和腎小管病變。若患者的副蛋白發(fā)生在腎組織內(nèi)沉積，引起腎淀粉樣變性病或單克隆免疫球蛋白沉積病時(shí)，其臨床表現(xiàn)多為腎病綜合征。

【病因和發(fā)病機(jī)制】

骨髓瘤性管型腎病直接的致病因素，是由多發(fā)性骨髓瘤所致的單克隆性免疫球蛋白血癥和隨后引起尿中排泄的游離免疫球蛋白輕鏈(λ鏈占70%)，即本-周蛋白(Bence-Jones protein)。當(dāng)后者以較為單一的致病性單聚體或雙聚體輕鏈存在時(shí)，在高等電點(diǎn)情況下易被腎小球?yàn)V過(guò)，起初可被腎近端小管重吸收或經(jīng)代謝而分解，從而清除其毒性作用。但隨著病程的進(jìn)展，被排泄的本-周蛋白可與遠(yuǎn)端小管直段上皮細(xì)胞分泌的低等電點(diǎn)的高糖基化蛋白，即Tamm-Horsfall蛋白的相互作用，促進(jìn)其在遠(yuǎn)端小管管腔內(nèi)形成管型，從而對(duì)腎小管上皮細(xì)胞造成直接毒性作用，且因小管上皮的損害、繼發(fā)尿內(nèi)容物的外滲而引起腎間質(zhì)炎癥。這些改變是引起患者腎功能下降或急性腎衰竭的直接原因。然而多發(fā)性骨髓瘤患者，還常并發(fā)高鈣血癥、高尿酸血癥和腎盂腎炎等，也均是加劇腎衰竭的重要因素。

【病理改變】

骨髓瘤性管型腎病，又稱(chēng)骨髓瘤性腎(myeloma kidney)的主要病理改變是腎小管管型形成，伴腎間質(zhì)炎。在光鏡下，管型形成主要見(jiàn)于遠(yuǎn)端腎小管管腔，有時(shí)也可出現(xiàn)在腎間質(zhì)。其管型呈現(xiàn)為大量呈強(qiáng)嗜伊紅性物，體積較大、較長(zhǎng)、易碎、有條紋形成或呈分層狀，?？尚纬闪庑位蜷L(zhǎng)方形的結(jié)晶體(圖5-40)，PAS染色呈弱陽(yáng)性，部分可被剛果紅、硫磺素T和免疫組化著色，有時(shí)這些孤立的剛果紅陽(yáng)性的淀粉樣物可出現(xiàn)于腎血管和間質(zhì)。部分腎小管萎縮或擴(kuò)張，伴有基膜增厚，部分腎小管上皮細(xì)胞再生、細(xì)胞質(zhì)也可含上述類(lèi)似結(jié)晶樣物。腎間質(zhì)內(nèi)有數(shù)量不等的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)(圖5-41)，可為淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞，或伴有巨噬細(xì)胞或多核巨細(xì)胞，其胞質(zhì)內(nèi)可含有包涵體，其成分是被消化的管型物，也可伴有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。腎間質(zhì)常發(fā)生纖維化。研究表明，上述小管-間質(zhì)病變與腎功能損害的程度密切相關(guān)。當(dāng)不發(fā)生淀粉樣變性病和單克隆免疫球蛋白沉積病時(shí)，其腎小球形態(tài)可大致正常，僅顯示輕度系膜細(xì)胞增生及基質(zhì)增多。其免疫病理和電鏡檢查的結(jié)果在各病例中也極不一致，一些病例的免疫熒光檢查結(jié)果為陰性，但電鏡檢查仍可顯示腎小球內(nèi)皮下和系膜區(qū)有少量電子致密物的沉積。

▲圖5-40　骨髓瘤性管型腎病(HE×200)

腎髓質(zhì)小管擴(kuò)張，內(nèi)含呈均質(zhì)、分層折片狀蛋白管型

▲圖5-41　骨髓瘤性管型腎病(HE×100)

腎皮質(zhì)遠(yuǎn)端小管腔內(nèi)蛋白管型，伴間質(zhì)灶性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)

對(duì)一些病例的腎活檢組織，可采用免疫組化技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)，常可在腎小管管型中顯示免疫球蛋白、纖維蛋白、白蛋白和Tamm-Horsfall蛋白的存在，其中最具特異性的是輕鏈。據(jù)Silva報(bào)道，經(jīng)免疫組化證實(shí)有輕鏈者，50%以上的骨髓瘤病例往往有輕鏈性蛋白尿表現(xiàn)。

電鏡檢查一般不發(fā)現(xiàn)其有任何特征性改變，主要是腎小管管型及上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)結(jié)晶體結(jié)構(gòu)，后者常被描述為有規(guī)則、線(xiàn)狀排列的細(xì)纖維形成的“線(xiàn)形格”(linear lattice)結(jié)構(gòu)。腎小球形態(tài)大致正?；蚩沙霈F(xiàn)內(nèi)皮下、系膜區(qū)電子致密物沉積。

【預(yù)后】

多發(fā)性骨髓瘤是一種起源于漿細(xì)胞的惡性腫瘤，其預(yù)后往往不佳。據(jù)國(guó)外資料統(tǒng)計(jì)，患者的平均生存期為20～30個(gè)月，5年存活率為18%～27%。骨髓瘤患者的死亡原因主要是感染、腎衰竭和腫瘤的惡化。對(duì)出現(xiàn)腎衰竭者，主要靠透析治療使其得到緩解，一般不主張對(duì)其進(jìn)行腎移植。

二、單克隆免疫球蛋白沉積病

如前所述，單克隆免疫球蛋白沉積病(monoclonal immunoglobulin deposition disease，MIDD)是一種由非淀粉樣免疫球蛋白片段，即免疫球蛋白輕鏈或重鏈沉積所引起的系統(tǒng)性疾病，可分為輕鏈沉積病、輕鏈-重鏈沉積病和重鏈沉積病3種。其中以輕鏈，尤其是κ鏈沉積最為多見(jiàn)，約占90%，故稱(chēng)輕鏈沉積病(light chain deposition disease，LCDD);其次是輕鏈-重鏈沉積病，不到10%;而重鏈沉積病(heavy chain deposition disease，HCDD)則極少見(jiàn)，據(jù)目前文獻(xiàn)報(bào)道，全世界也僅有100余例。＞60%的MIDD由多發(fā)性骨髓瘤引起，偶由華氏巨球蛋白血癥和其他淋巴細(xì)胞增生性疾病所致，其余約40%的MIDD則與漿細(xì)胞增生癥不相關(guān)，但這些病例的骨髓象可呈正常或輕度漿細(xì)胞增生，可無(wú)或僅有低水平的副蛋白血癥，然而對(duì)其漿細(xì)胞生物合成研究，證實(shí)其有副蛋白的生成。

本病也是一種老年人疾病，非淀粉樣免疫球蛋白片段在體內(nèi)的沉積，以腎臟為最常見(jiàn)，幾乎可發(fā)生于所有病例，故稱(chēng)其為輕鏈腎病(light chain nephropathy)。若伴有心、肝和其他腎外器官沉積時(shí)，則表現(xiàn)為系統(tǒng)性疾病。輕鏈腎病的臨床表現(xiàn)主要為持續(xù)性、非選擇性蛋白尿，可見(jiàn)于90%以上的病例，其中1/4～1/2的病例可表現(xiàn)為腎病綜合征。其輕鏈在尿蛋白成分中所占的比例，在各病例中不相同，為1%～15%。此外，85%以上的病例往往伴有不同程度的腎功能不全，急劇的腎功能惡化也是其臨床特征性表現(xiàn)之一。

【病因和發(fā)病機(jī)制】

MIDD發(fā)病的一個(gè)重要前提是伴有副蛋白生成的漿細(xì)胞增生癥。MIDD與淀粉樣變性病有著相似的臨床、形態(tài)學(xué)特征和分布于組織中的沉積物，故提示兩者有其共同的發(fā)病機(jī)制。但與淀粉樣變性病明顯不同的是，缺乏呈剛果紅陽(yáng)性染色的淀粉樣物P成分(amyloid P component)和電鏡下所表現(xiàn)的機(jī)化性纖維的超微結(jié)構(gòu)特征。由此表明，兩者雖有相似的蛋白成分，但其成分和結(jié)構(gòu)(主要是三維結(jié)構(gòu))顯然是不同的。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，編碼輕鏈蛋白的DNA變異是導(dǎo)致輕鏈蛋白氨基酸序列異常的原因，尤為常見(jiàn)的是輕鏈蛋白的可變區(qū)，如VκⅣ亞型的極性氨基酸被疏水氨基酸所取代，從而強(qiáng)烈地影響其空間構(gòu)象。此外，基因突變導(dǎo)致氨基酸替代，形成N末端羥基化位點(diǎn)或獨(dú)特的疏水性N末端，促使輕鏈蛋白等電點(diǎn)的升高，有利于其發(fā)生聚集和沉積。

輕鏈腎病典型的腎小球病變是系膜結(jié)節(jié)性硬化病灶形成，其機(jī)制可能是輕鏈蛋白通過(guò)系膜細(xì)胞表面的輕鏈蛋白受體，強(qiáng)烈激活系膜細(xì)胞TGF-β表達(dá)，后者不僅可刺激系膜細(xì)胞合成和分泌細(xì)胞外基質(zhì)(包括Ⅳ型膠原、層連蛋白、纖連蛋白和腱生蛋白)，又可抑制腎小球ECM降解過(guò)程的最終結(jié)果。

【病理改變】

輕鏈腎病所形成的系膜區(qū)結(jié)節(jié)性硬化性病灶，其發(fā)生率約為60%。結(jié)節(jié)一般為多個(gè)，常可使腎小球毛細(xì)血管襻呈彌漫性分葉狀(圖5-42)，結(jié)節(jié)內(nèi)常無(wú)細(xì)胞成分，或僅伴有輕度系膜細(xì)胞增生，擴(kuò)大的系膜區(qū)可壓迫周邊部毛細(xì)血管腔，使其狹窄、閉塞或伴有微血管瘤形成。其結(jié)節(jié)呈PAS染色強(qiáng)陽(yáng)性，經(jīng)PASM染色可顯示結(jié)節(jié)周邊部呈分層狀，剛果紅染色為陰性。GBM僅顯示局限性增厚，一般無(wú)雙軌狀改變。但在一些早期或不形成結(jié)節(jié)性硬化病灶的病例中，腎小球僅顯示局灶節(jié)段或彌漫性系膜增生性腎炎的改變，有時(shí)也可形成新月體。

▲圖5-42　輕鏈腎病(HE ×200)

兩腎小球血管襻呈分葉狀，其中心形成結(jié)節(jié)狀病灶

腎小管-間質(zhì)的病變可見(jiàn)于大多數(shù)病例，以腎小管基膜呈緞帶狀增厚最常見(jiàn)，增厚的基膜有折光感，PAS染色呈強(qiáng)陽(yáng)性，常多見(jiàn)于髓襻及髓質(zhì)部集合管，也可發(fā)生于近端小管，可伴有腎小管上皮細(xì)胞萎縮，而PASM染色常為陰性(因沉積物為輕鏈之故)。輕鏈腎病伴有骨髓瘤管型腎病者并不多見(jiàn)，但文獻(xiàn)中卻有報(bào)道，此時(shí)這種患者的臨床表現(xiàn)也?？砂橛心I衰竭。腎間質(zhì)也可出現(xiàn)分布廣泛、具折光感及PAS染色呈陽(yáng)性的沉積物，尤常見(jiàn)于腎小管周?chē)拿?xì)血管。部分腎小管萎縮伴間質(zhì)纖維化十分常見(jiàn)，但炎細(xì)胞浸潤(rùn)灶卻較少見(jiàn)。腎細(xì)、小動(dòng)脈中層也可有PAS染色陽(yáng)性物沉積，腎動(dòng)脈硬化的改變常與患者的老齡化相符。

免疫病理檢查可清晰地顯示，腎小球、腎小管、腎血管基膜及腎間質(zhì)均可有單一輕鏈的沉積，以κ鏈為多見(jiàn)(圖5-43)，與λ鏈之比為4∶1，但可發(fā)生輕、重鏈的同時(shí)沉積，或極少數(shù)的單一重鏈沉積，沉積物中一般不含補(bǔ)體成分。免疫熒光檢查顯示其為光亮、呈緞帶或線(xiàn)狀的沉積物(TBM處)，以腎髓質(zhì)部最明顯，但也可見(jiàn)于腎皮質(zhì)，如腎小球系膜結(jié)節(jié)和腎球囊壁。

▲圖5-43　輕鏈腎病(IH ×400)

κ鏈在腎小球血管襻和系膜區(qū)沉積

電鏡檢查顯示，顆粒狀電子致密物沉積主要分布于光鏡示PAS染色呈陽(yáng)性或免疫熒光檢查示輕鏈沉積的部位，常成簇地分布于腎小管基膜的間質(zhì)側(cè)，或在間質(zhì)膠原纖維的交界處，或在毛細(xì)血管基膜和細(xì)小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的周?chē)?。在腎小球內(nèi)，常分布于系膜結(jié)節(jié)和GBM內(nèi)皮細(xì)胞側(cè)(內(nèi)疏松層為主)(圖5-44)，也可彌漫地延伸至增厚的GBM致密層。偶在系膜區(qū)沉積的電子致密物中，由直徑為11～14 nm、呈平行排列的微細(xì)纖維形成。

▲圖5-44　輕鏈腎病(EM ×2 000)

腎小球系膜區(qū)和GBM內(nèi)側(cè)均見(jiàn)電子致密物(↑)沉積

【鑒別診斷】

輕鏈腎病一般均具有典型的臨床表現(xiàn)和病理學(xué)特征，其診斷并不困難。然而，對(duì)其早期病變或不典型病理特征的病例，則須對(duì)其標(biāo)記物(輕鏈)作免疫電鏡檢查。對(duì)腎小球形成系膜區(qū)典型結(jié)節(jié)性硬化病灶的病例，須作鑒別的腎病，包括如下:①糖尿病腎病。因其腎小球內(nèi)形成K-W結(jié)節(jié)而需予以鑒別，但其結(jié)節(jié)大小不一或呈單個(gè)，PASM染色呈陽(yáng)性;免疫熒光檢查示呈線(xiàn)狀排列的IgG，而無(wú)輕鏈蛋白;電鏡檢查示GBM呈均質(zhì)狀增厚，無(wú)電子致密物沉積。②膜性增生性腎炎。因腎小球血管襻呈彌漫分葉狀而需與其作鑒別，但光鏡檢查示其明顯的系膜細(xì)胞增生，且PAS和PASM染色示其增厚的GBM呈雙軌狀改變;免疫熒光檢查示呈血管襻-系膜混合型IgG和C3沉積，而無(wú)輕鏈蛋白;電鏡檢查示塊狀的電子致密物沉積于腎小球內(nèi)皮下和系膜區(qū)。③致密沉積物病(DDD)。與本病須作鑒別的是GBM致密層出現(xiàn)類(lèi)似顆粒狀電子致密物的沉積，但光鏡檢查甚少形成典型的系膜結(jié)節(jié);免疫熒光檢查示腎小球內(nèi)有極強(qiáng)的C3沉積;電鏡檢查示GBM致密層有呈彌漫分布、緞帶狀電子致密物沉積，而非GBM內(nèi)疏松層的顆粒狀電子致密物。④AL型淀粉樣變性病。因臨床表現(xiàn)相似和腎組織免疫病理學(xué)檢查可檢測(cè)到輕鏈而需與其作鑒別，但因其沉積物主要為λ鏈(80%)，且因含淀粉樣蛋白P成分而被剛果紅染料著色，其PAS染色呈弱陽(yáng)性;電鏡檢查示其沉積物為細(xì)絲狀淀粉樣原纖維結(jié)構(gòu)。

【預(yù)后】

因MIDD的多數(shù)病例起源于多發(fā)性骨髓瘤，故其預(yù)后也取決于原發(fā)性疾病的嚴(yán)重性和腎衰竭的程度。起源于良性單克隆病或不伴有明顯器官內(nèi)副蛋白沉積的MIDD患者，其預(yù)后則相對(duì)較好。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，MIDD的5年存活率明顯高于骨髓瘤性管型腎病。臨床觀(guān)察表明，化學(xué)藥物和腎上腺皮質(zhì)激素(潑尼松)治療并不能改變其預(yù)后。對(duì)患者實(shí)施腎移植治療，一般不發(fā)生任何并發(fā)癥，但經(jīng)8～24個(gè)月后，半數(shù)病例可出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

三、華氏巨球蛋白血癥性腎炎

華氏巨球蛋白血癥(Waldenstr9m macroglobulinemia)，因由Waldenstr9m于1944年首先報(bào)道而得名。本病是一種少見(jiàn)疾病，有時(shí)也可合并發(fā)生于骨髓瘤或單克隆γ病。多發(fā)生于40歲，尤其是60歲以上的老年人，平均為63～70歲，男性居多。其臨床表現(xiàn)主要因腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓或?qū)嵸|(zhì)器官或由其生成的副蛋白所致。血漿內(nèi)IgM水平升高可引起患者高凝綜合征或冷球蛋白血癥，還可因其生成的各種特異性抗體而分別引起冷凝集綜合征(抗紅細(xì)胞抗原)、出血傾向(抗血小板抗原和凝集因子)和周?chē)窠?jīng)病伴脫髓鞘綜合征(抗周?chē)窠?jīng)抗原)?；颊吲紶栆部杀憩F(xiàn)為系統(tǒng)性淀粉樣變性病和輕鏈腎病。

華氏巨球蛋白血癥可引起腎小球病變，稱(chēng)為華氏巨球蛋白血癥腎小球腎炎(Waldenstr9m macroglobulinemia glomenulonephritis，WMG)，可引起蛋白尿和腎功能不全，但遠(yuǎn)較骨髓瘤少見(jiàn)，因其所引起的本-周蛋白較低和高鈣血癥不明。有作者報(bào)道在51名華氏巨球蛋白血癥患者中，僅有25名患者的尿中出現(xiàn)球蛋白單株峰，其量不多，伴蛋白尿者僅11名;表現(xiàn)為腎病綜合征者＜7%。腎功能不全的發(fā)生率不高，有作者報(bào)道僅為1/3病例，且不需作透析治療。急性腎衰竭者多因脫水或腫瘤細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)腎組織，或因病變十分相似于骨髓瘤管型腎病所致。

【病因和發(fā)病機(jī)制】

華氏巨球蛋白血癥病因仍不明，但從Waldenstr9m首先報(bào)道的2個(gè)病例的臨床表現(xiàn)，包括血漿內(nèi)高分子量球蛋白、貧血、出血傾向和骨髓內(nèi)存在淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)等，而疑其發(fā)病可能是與白細(xì)胞異常增生相關(guān)。以后許多作者研究發(fā)現(xiàn)，其高相對(duì)分子質(zhì)量的球蛋白源自浸潤(rùn)于骨髓、已轉(zhuǎn)化為不成熟的B細(xì)胞，屬于一種單克隆性M副蛋白。后者不僅因分別作用于血液中紅細(xì)胞、血小板和周?chē)窠?jīng)而引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如貧血、出血傾向和周?chē)窠?jīng)病;也可以冷球蛋白的方式起作用，引起增生性腎小球腎炎(如前述)，因其含有單一輕鏈，且呈過(guò)量游離狀，從而導(dǎo)致AL型腎淀粉樣變性病或輕鏈沉積病，或從尿中排泄形成輕鏈尿(即尿本-周蛋白)，其病變與骨髓瘤性管型腎病十分相似。

WMG的腎小球病變，以腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)出現(xiàn)無(wú)定形沉積物為特征，其發(fā)生機(jī)制仍不明，可能因腎小球的超濾過(guò)功能，有利于血漿內(nèi)單克隆IgM分子間或與血漿內(nèi)其他蛋白的相互作用，致其局部濃度升高，易于發(fā)生凝集所致。

【病理改變】

WMG的腎組織病理改變可有多種，包括如下:①單克隆IgM內(nèi)皮下沉積伴毛細(xì)血管腔內(nèi)假血栓形成(圖5-45)。主要表現(xiàn)為毛細(xì)血管內(nèi)皮下、血管腔內(nèi)，偶爾也見(jiàn)于腎小球微動(dòng)脈出現(xiàn)體積較大、無(wú)定形、PAS染色陽(yáng)性的沉積物(圖5-46)，而纖維蛋白染色則為陰性，可致毛細(xì)血管腔閉塞，這是最常見(jiàn)而又典型的病變。②增生性腎小球腎炎。以毛細(xì)血管內(nèi)增生性和膜性增生性腎炎為多見(jiàn)，伴冷球蛋白血癥和低補(bǔ)體血癥(如前述)。③輕鏈性腎淀粉樣變性病或輕鏈腎病(如前述)。腎內(nèi)輕鏈的沉積常呈少量和局部的沉積，偶爾呈廣泛而彌漫性。④腎內(nèi)非典型(漿細(xì)胞樣)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。腎組織內(nèi)浸潤(rùn)的腫瘤性B細(xì)胞與骨髓所見(jiàn)者相似，以髓質(zhì)部為多見(jiàn)，細(xì)胞內(nèi)可含大而PAS染色陽(yáng)性的包涵體(即Dutcher小體)，有時(shí)可見(jiàn)于浸潤(rùn)的腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，這對(duì)于本病的診斷有一定的參考價(jià)值。⑤骨髓瘤性管型腎病。十分少見(jiàn)，但其管型形態(tài)與骨髓瘤者十分相似，然而其管型周?chē)o(wú)巨噬細(xì)胞和多核巨細(xì)胞反應(yīng)。

▲圖5-45　華氏巨球蛋白血癥腎炎(HE ×200)

腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)均形成由巨球蛋白組成的假血栓

▲圖5-46　華氏巨球蛋白血癥腎炎(PAS ×200)

與圖5-45為同一病例，腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)的假血栓呈陽(yáng)性PAS著色

免疫熒光或免疫酶標(biāo)檢查，?？娠@示腎小球內(nèi)沉積的IgM(圖5-47)和輕鏈。若伴有增生性腎小球腎炎和冷球蛋白血癥者，則可顯示有補(bǔ)體(Ⅰ型冷球蛋白)或補(bǔ)體伴IgG(Ⅱ型冷球蛋白)的沉積。

▲圖5-47　華氏巨球蛋白血癥腎炎(IF ×200)

與圖5-45為同一病例，呈球形的IgM集中分布于腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)

電鏡檢查在各種不同類(lèi)型的腎組織病變中，其表現(xiàn)也不相同，最常見(jiàn)者是腎小球內(nèi)皮下或血管腔內(nèi)可見(jiàn)細(xì)顆粒狀致密物(圖5-48，5-49)。若伴有冷球蛋白血癥者，除發(fā)現(xiàn)電子致密物沉積外，還可形成體積大而呈機(jī)化的微管結(jié)構(gòu)。

▲圖5-48　華氏巨球蛋白血癥腎炎(EM ×4 500)

與圖5-45為同一病例，腎小球毛細(xì)血管腔被高電子密度的電子致密物(D)填塞

▲圖5-49　華氏巨球蛋白血癥腎炎(EM ×3 750)

與圖5-45為同一病例，高電子密度的電子致密物(D)沉積于腎小球內(nèi)皮下和系膜區(qū)

【鑒別診斷】

與華氏巨球蛋白血癥須作鑒別的腎病，包括如下:①冷球蛋白血癥。因部分華氏巨球蛋白血癥可生成單克隆IgM，可形成Ⅰ或Ⅱ型冷球蛋白而需予以鑒別，然而冷球蛋白血癥因缺少浸潤(rùn)于腎間質(zhì)的腫瘤性B細(xì)胞和單一輕鏈的沉積而不同于華氏巨球蛋白血癥。②脂蛋白腎小球疾病。因本病可形成腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)的脂蛋白“血栓”而需與其作鑒別，但其光鏡的形態(tài)顯示其所形成的“血栓”常呈分層狀，油紅O染色陽(yáng)性，腎間質(zhì)內(nèi)無(wú)腫瘤性B細(xì)胞浸潤(rùn);免疫病理檢查證實(shí)其成分為apoB或apoE，而非IgM和輕鏈;電鏡檢查顯示其呈游離、分層伴無(wú)數(shù)小空泡形成的脂滴等，而明顯不同于本病。

【預(yù)后】

華氏巨球蛋白血癥的病程在各病例中極不相同，一些患者可長(zhǎng)期不出現(xiàn)癥狀或經(jīng)化學(xué)藥物治療而持續(xù)多年的健康狀態(tài)。患者死亡原因多為反復(fù)感染、出血或血栓形成，甚少死于腎衰竭。

四、良性單克隆γ病

良性單克隆γ病(benign monoclonal gammopathy)，也稱(chēng)原發(fā)性(essential monoclonal gammopathy)或不明意義性良性單克隆γ病(monoclonal gammopathy of undetermined significance)，是指患者血漿內(nèi)出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白，不伴有惡性B細(xì)胞腫瘤或多發(fā)性骨髓瘤的一類(lèi)疾病。單克隆蛋白可為IgG，但可伴有IgG重鏈或輕鏈的雙克隆γ病或三克隆γ病。其臨床表現(xiàn)可為系統(tǒng)性或腎病性，如屬后者則可表現(xiàn)為單克隆免疫球蛋白沉積病，或AL型原發(fā)性淀粉樣變病，偶爾可表現(xiàn)為華氏巨球蛋白血癥和Ⅰ、Ⅱ型冷球蛋白血癥。本病多見(jiàn)于老年人，其中1/3患者的年齡＞70歲，一般無(wú)臨床癥狀，即使出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞或血小板計(jì)數(shù)的改變，也與血漿內(nèi)形成的副蛋白不相關(guān)。臨床隨訪(fǎng)觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，約1/3患者最終可演變成多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥或B細(xì)胞性淋巴瘤。

本病累及腎臟者極為罕見(jiàn)，除可出現(xiàn)腎淀粉樣變性病、MIDD、巨球蛋白血癥和冷球蛋白血癥外，部分患者還可發(fā)生腎小球腎炎，其中以各種類(lèi)型的增生性腎炎最為常見(jiàn)，顯示其發(fā)病與單克隆IgG升高有關(guān)，也可發(fā)生局灶節(jié)段性腎小球硬化癥、薄基膜病、微小病變病、惡性腎硬化及膜性腎炎的報(bào)道，似為伴隨或間接與單克隆IgG相關(guān)。最后可進(jìn)展到終末期腎衰竭，但可經(jīng)潑尼松和細(xì)胞毒藥物或血漿置換法使其病情獲得緩解。