四、丁型病毒性肝炎

【概述】

丁型病毒性肝炎（簡稱丁肝）是由丁型肝炎病毒（HDV）引起的急性或慢性肝臟炎癥病變。HDV是一種缺陷病毒，只能存在于HBV感染的人或某些嗜肝DNA病毒表面抗原陽性的動(dòng)物中，極少有單獨(dú)HDV感染。丁型肝炎的臨床表現(xiàn)在一定程度上取決于同時(shí)伴隨的HBV感染狀態(tài)。據(jù)報(bào)道，由于公共衛(wèi)生的改進(jìn)、HBV疫苗的接種使HBsAg攜帶者數(shù)量的減少，導(dǎo)致了HBV依賴性HDV感染率下降，但是近10年來，HDV在歐洲出現(xiàn)感染率增高的趨勢(shì)，可能由于全球化和日益增多的人口流動(dòng)，使高流行區(qū)移民輸入所致，因此對(duì)HDV感染的認(rèn)識(shí)和防治仍不容忽視。

1.病原　HDV外殼為HBsAg，傳播需嗜肝DNA病毒的協(xié)助，由他們提供外殼裝配成完整病毒。完整的HDV顆粒呈球形，直徑35～37nm，內(nèi)含HDV-RNA及HDAg?；蚪M是一個(gè)單鏈、環(huán)狀RNA，由1 683個(gè)核苷酸組成。HDV較容易發(fā)生變異，雖然血清型只有一個(gè)，但基因型至少3種，Ⅰ型呈全球分布，易發(fā)生急性重型肝炎；Ⅱ型主要見于日本、亞洲北部、我國臺(tái)灣；Ⅲ型見于南美。既往認(rèn)為HDV的裝配依賴于HBsAg的合成，它的復(fù)制與表達(dá)也需要HBV或其他嗜肝病毒的協(xié)助。體外轉(zhuǎn)染試驗(yàn)證明HDV-RNA的復(fù)制和HDAg的表達(dá)并不需要嗜肝病毒的幫助，HDV本身可以獨(dú)立完成，但在形成完整的HDV時(shí)，必須由嗜肝病毒為其提供外殼才能完成。

2.發(fā)病機(jī)制　臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察HDV感染后，肝臟功能損害程度與血清及肝內(nèi)HDAg滴度成正比，應(yīng)用原位雜交技術(shù)檢測肝內(nèi)HDV-RNA多分布在肝細(xì)胞損害程度較明顯的區(qū)域，故認(rèn)為HDV有直接致肝細(xì)胞損傷作用。

HDV與HBV復(fù)制的關(guān)系目前認(rèn)識(shí)不一致，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HDV感染對(duì)HBV的復(fù)制起抑制作用，但慢性乙型肝炎患者常因重疊HDV感染引起雙重?fù)p害而表現(xiàn)出肝病重癥化，且肝硬化及肝癌發(fā)生率增加。涂林等報(bào)道312例HBsAg攜帶者中HDV檢出率9.94%，在HBV復(fù)制活躍組HDV檢出率3.76%，復(fù)制緩慢組HDV檢出率19.05%，在重疊感染組肝功能損害更明顯。

3.流行病學(xué)

（1）傳染源　丁型肝炎也主要由病人和病毒攜帶者傳染給他人。因?yàn)镠DV具有與乙型肝炎表面抗原相伴隨的特點(diǎn)，乙型肝炎表面抗原攜帶者是丁型肝炎的長期保毒宿主和主要傳染源。

（2）傳播途徑　HDV的傳播途徑與HBV相似，但不完全相同。最主要的傳播途徑是與受感染的人同用毒品注射器，在濫用毒品的人中患丁型肝炎的人較多。

（3）易感人群　丁型病毒性肝炎只有在罹患乙型病毒性肝炎或乙型肝炎表面抗原陽性的基礎(chǔ)上感染，而且藥癮者、用凝血因子治療的血友病病人感染危險(xiǎn)最大。

【臨床表現(xiàn)】

根據(jù)HDV與HBV感染的時(shí)間關(guān)系，臨床表現(xiàn)有以下2種情況。

1.HDV/HBV同時(shí)感染　表現(xiàn)為急性丁型肝炎，潛伏期4～20周。臨床表現(xiàn)及生化特征與單純急性乙型肝炎相似，可有乏力、食欲缺乏、黃疸及肝臟腫痛等。部分患者可表現(xiàn)出兩個(gè)氨基轉(zhuǎn)移酶高峰，可能分別由2種病毒引起。由于急性乙肝HBV血癥時(shí)間很短，HDV感染常隨HBV的消失而終止，故肝內(nèi)HDAg僅一過性陽性，血清抗-HD IgM呈低滴度短暫升高，而后繼發(fā)的抗-HD IgG出現(xiàn)。HDV/HBV同時(shí)感染多數(shù)預(yù)后良好，發(fā)展為慢性肝炎的危險(xiǎn)性不比單純HBV感染更高，只有少數(shù)患者可能發(fā)展為肝衰竭。

2.HDV/HBV重疊感染　指在原有慢性HBV感染的基礎(chǔ)上又重疊HDV感染，其臨床經(jīng)過主要取決于HDV感染時(shí)HBV感染的狀態(tài)及肝臟損害程度?？捎腥缦卤憩F(xiàn)。

（1）自限性丁型肝炎　一般臨床癥狀并不嚴(yán)重，病程較短，可表現(xiàn)如典型的急性乙型肝炎，有自限性恢復(fù)的傾向。HBsAg攜帶者感染HDV后，首先肝內(nèi)出現(xiàn)HDAg，緊接著是HDAg血癥，血清抗-HDIgM及IgG相繼轉(zhuǎn)為陽性。一旦HDV被清除，抗-HDIgM即隨之下降，而抗HDIgG則可維持高水平數(shù)年。只有少數(shù)重疊感染的患者是這種自限性痊愈的，多數(shù)發(fā)展為慢性肝炎。

（2）慢性進(jìn)行性丁型肝炎　慢性乙型肝炎或HBsAg攜帶者又感染HDV時(shí)，多表現(xiàn)為臨床的惡化，或在慢性過程中類似急性肝炎發(fā)作。肝細(xì)胞核內(nèi)HDAg持續(xù)陽性，但血清HDAg僅一過性出現(xiàn)，抗-HDIgM及抗-HDIgG呈高滴度并持續(xù)不降。最常見的組織學(xué)改變?yōu)槁愿窝谆蚋斡不?。臨床觀察HDV陽性肝硬化組的年齡比HDV陰性組年齡小，說明HDV陽性肝炎較易演變?yōu)楦斡不ＥR床觀察發(fā)現(xiàn)HDV相關(guān)的肝硬化較單純HBV肝硬化的病死率及發(fā)展為肝細(xì)胞肝癌概率增高。

（3）肝功能衰竭（重型肝炎）　重疊感染者并發(fā)癥、膽紅素水平等病情更為嚴(yán)重。

對(duì)乙型肝炎患者、HBsAg攜帶者病情明顯波動(dòng)或進(jìn)行性惡化時(shí)，以及肝功能衰竭患者應(yīng)考慮HDV同時(shí)或重疊感染的可能性，確診有賴于實(shí)驗(yàn)室進(jìn)一步檢查。

【診斷與鑒別診斷】

1.診斷（摘自WS 300-2008）

1　診斷依據(jù)

1.1　流行病學(xué)史

1.1.1　既往無HBV感染史。6個(gè)月內(nèi)接受過血及血制品或有其他醫(yī)源性感染HBV和HDV的可能性、生活中同其他的HBV感染者有密切接觸（尤其是性接觸）等。符合該病史者提示急性HBV與HDV同時(shí)感染的可能性。

1.1.2　既往有慢性HBV感染史。6個(gè)月內(nèi)接受過血及血制品或有其他醫(yī)院型感染HDV的可能性、生活中同其他的HDV感染者有密切接觸（尤其是性接觸）等。符合該病史者提示慢性HBV感染的基礎(chǔ)上重疊急性HDV感染的可能性。

1.1.3　既往HBV感染史不詳，近期偶然發(fā)現(xiàn)HBV感染（無急性起病的臨床變現(xiàn)），此類患者多為慢性HBV感染。如同時(shí)檢出HDV感染，則亦多為慢性HDV感染，即慢性HBV感染重疊慢性HDV感染。但不能區(qū)分是HBV與HDV的同時(shí)感染轉(zhuǎn)為慢性，或是慢性HBV感染的基礎(chǔ)上重疊HDV感染。

1.2　臨床表現(xiàn)

1.2.1　乏力、食欲缺乏、惡心、嘔吐、腹脹、肝區(qū)不適或隱痛、尿黃、眼黃等。急性患者可有肝臟腫大、觸痛或叩痛；慢性患者可有脾大、肝掌、蜘蛛痣等。

1.2.2　HBV和HDV同時(shí)感染

成年急性HBV和HDV感染大多表現(xiàn)為自限性肝炎經(jīng)過。急性丁型肝炎的癥狀體征與急性乙型肝炎的癥狀體征重疊出現(xiàn)，不能區(qū)分。如急性乙型肝炎患者有血清ALT和膽紅素的雙相升高，應(yīng)懷疑為HBV與HDV的同時(shí)感染。

1.2.3　HBV與HDV重疊感染

慢性HBV感染者突然出現(xiàn)病情活動(dòng)或加重，或迅速發(fā)展為重型肝炎，應(yīng)考慮重疊感染HDV的可能性。

1.3　實(shí)驗(yàn)室檢測

1.3.1　肝功能檢測

血清ALT升高。

1.3.2　HDV標(biāo)志物檢測

使用國家標(biāo)準(zhǔn)診斷試劑盒，按說明書操作。

1.3.2.1　血清HDAg陽性。

1.3.2.2　血清HDV-RNA陽性。

1.3.2.3　血清抗-HDV陽性。

1.3.2.4　血清抗-HDV IgM陽性。

1.3.2.5　肝組織HDAg陽性。

1.3.2.6　肝組織HDV-RNA陽性。

1.3.3　HBV感染標(biāo)志物檢測。

1.3.3.1　乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性。

2　診斷原則

丁型病毒性肝炎的診斷須依據(jù)流行病學(xué)資料、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查（包括病毒學(xué)檢查、肝功能檢查等）進(jìn)行綜合診斷，確診需依據(jù)患者血清和（或）肝組織中HBV和HDV標(biāo)志物的檢測。

3　診斷

3.1　疑似診斷丁型病毒性肝炎病例

符合下列任何一項(xiàng)即可診斷：

3.1.1　1.1和1.2和1.3.1和1.3.3.1。

3.1.2　1.2和1.3.1和1.3.3.1。

3.1.3　1.2和1.3.3.1。

3.2　確診丁型病毒性肝炎病例

3.2.1　3.1和1.3.2中任一項(xiàng)。

3.2.2　急性丁型肝炎與急性乙型肝炎同時(shí)感染。

符合下列任何一項(xiàng)即可診斷：

3.2.2.1　1.1.1和1.2.1和1.2.2和1.3.1和1.3.3.1和1.3.2中任一項(xiàng)。

3.2.2.2　1.1.1和1.3.1和1.3.3.1和1.3.2中任一項(xiàng)。

3.2.2.3　1.1.1和1.3.3.1和1.3.2中任一項(xiàng)。

3.2.2.4　1.2.2和1.3.2中任一項(xiàng)。

3.2.3　急性丁型肝炎與慢性乙型肝炎重疊感染。

符合下列任何一項(xiàng)即可診斷：

3.2.3.1　1.1.2和1.2.1和1.2.3和1.3.1和1.3.3.1和1.3.2中任一項(xiàng)。

3.2.3.2　1.1.2和1.3.1和1.3.3.1和1.3.2中任一項(xiàng)。

3.2.3.3　1.1.2和1.3.3.1和1.3.2中任一項(xiàng)。

3.2.3.4　1.2.3和1.3.2中任一項(xiàng)。

2.鑒別診斷　參見其他類型肝炎。

【治療】

1.同時(shí)感染　一般預(yù)后良好，可按急性肝炎原則治療。

2.重疊感染　迄今尚無滿意的抗丁型肝炎病毒治療藥物。目前國內(nèi)外報(bào)道唯一治療有效藥物是α-干擾素。目前上市的核苷類似物證實(shí)對(duì)HDV無抑制作用，因?yàn)楹塑疹愃莆镆种艸BV-DNA水平，而HBV-DNA水平與HBsAg的表達(dá)無明顯相關(guān)，HDV的復(fù)制并不需要HBV-DNA，而是需要HBsAg的表達(dá)。聯(lián)合利巴韋林不能提高病毒應(yīng)答率。

【預(yù)防】

通過對(duì)乙型肝炎進(jìn)行免疫可以預(yù)防丁型肝炎。如果已經(jīng)是乙型肝炎病毒攜帶者，注意不要接觸有可能已經(jīng)受到血液污染的器具。例如，不要注射毒品、共用針頭或刮胡刀等。