第十五節(jié)　軍團菌感染

【概述】

軍團菌感染（legionellosis）是指由嗜肺軍團菌（legionella pneumphila，LP）所引起的以肺部感染為主，可合并肺外多系統(tǒng)受損（包括肝、腎、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、血液、皮膚及黏膜等）的一種細菌性疾病。最早于1976年7月在美國賓夕法尼亞州費城退伍軍人集會中，發(fā)生了一起暴發(fā)性肺炎事件，使人們陷入極度恐慌中，共221人感染該病，共死亡34人。當時由于病因不明，侵犯的是退伍軍人大會會議期間的與會者，故命名為軍團病，在費城肺炎暴發(fā)幾個月后元兇被找到，是從賓館空調(diào)冷卻塔水中分離到的一種新的細菌導致該病的暴發(fā)，1977年分離到該病的病原體，1978年正式定名該病原體為嗜肺軍團菌，此后在世界各國均有病例報道。我國于1982年首次從1例肺炎患者中分離到嗜肺軍團菌，同年成功地分離到一株嗜肺軍團菌第六血清型。目前軍團菌肺炎在國外是社區(qū)獲得性肺炎的重要原因。

1病原學　嗜肺軍團菌是一種需氧的革蘭染色陰性多形性桿菌，無芽孢，長2～20μm，寬0.5～0.7μm，兩端和側(cè)邊有鞭毛，有動力。軍團菌為一類水生菌群，存在天然淡水、人工管道水及泥漿水中。在水中存活時間為：蒸餾水3～12個月，河水3個月，自來水12～13個月。在自然界可能藉藍綠藻、微生物、阿米巴及四膜蟲、原蟲等的營養(yǎng)，或在其體內(nèi)寄生而得到增殖。嗜肺軍團菌的細胞壁含有支鏈脂肪酸，利用這一特點，可用氣相色譜分析作快速診斷。本菌外層為蛋白膜，相對分子質(zhì)量24 000～29 000。嗜肺軍團菌能產(chǎn)生內(nèi)、外毒素和多種酶。LP是當前流行的主要菌種，約90%的感染是LP引起。LP共有15個血清型，其中以LP1、LP4及LP6型幾乎囊括了人類軍團菌感染。目前已將所有軍團菌歸為一屬，即軍團菌屬（legionella）軍團菌科（legionellaceae）。軍團菌肺炎和龐提阿克熱是同種病原體所致的2種不同臨床類型，統(tǒng)稱為軍團菌感染。

2.發(fā)病機制　嗜肺軍團菌由氣溶膠形式經(jīng)呼吸道傳播，侵犯部位多在肺泡和細支氣管。依靠其鞭毛和菌毛，通過菌體上的糖萼發(fā)生特異性黏附，然后依賴宿主細胞吞噬而入侵，引起細胞病變。據(jù)形態(tài)學培養(yǎng)的觀察，證明嗜肺軍團菌為細胞內(nèi)寄生菌。能產(chǎn)生多種毒素和酶，如溶血素、淋巴細胞毒素及蛋白酶等。盡管嗜肺軍團菌可被宿主細胞所吞噬。但軍團菌所產(chǎn)生的毒素能抑制多形核粒細胞的超氧化物等殺菌物質(zhì)的生成。在吞噬過程中，吞噬體酸化及吞噬體溶酶體融合均受到抑制，從而阻止?jié)撛诘臍⒕镔|(zhì)進入吞噬體，同時也阻斷了吞噬體的正常酸化作用，故而使細菌在吞噬體中大量繁殖。少數(shù)免疫功能低下者，可出現(xiàn)菌血癥，并經(jīng)血播散波及骨、骨髓、肝、脾和許多周圍淋巴結(jié)。軍團病的病理改變涉及肺、肝、腎、肌肉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。其中以肺部病變最為顯著。肺部呈急性纖維素性化膿性支氣管肺炎的改變。肺泡內(nèi)含有大量中性粒細胞、紅細胞、單核細胞和纖維細胞。病變邊緣充血、水腫及灶性出血，可發(fā)生肺壞死，胸膜反應及胸膜粘連。肝臟可見小葉中心脂肪變。腎臟活檢顯示間質(zhì)性腎炎病變。橫紋肌溶解，并加重腎功能損害發(fā)生急性腎功能衰竭。神經(jīng)系統(tǒng)病變目前認為由毒素引起的可能性大。腦血管有微血栓形成，腦組織呈點狀出血。上述病變隨疾病恢復可消散而痊愈。

3.流行病學

（1）傳染源　迄今尚未定論，目前認為受感染的動物與病人等為可能傳染源。

（2）傳播途徑　污染的水和土壤以氣溶膠形式被人體吸入可能是軍團菌感染的主要途徑。病原菌隨氣霧和氣溶膠經(jīng)呼吸道傳播，亦有經(jīng)傷口感染的報道。飲水與黏膜接觸能否引起感染尚未被證實。

（3）易感人群　中老年病例較為多見。有慢性肺病病史者、免疫功能低下者、器官移植者、建筑工地施工人員、近兩周內(nèi)的旅行者以及吸煙者較易感。

（4）流行特征　全年均可發(fā)病，多數(shù)發(fā)生在夏秋季節(jié)。夏末秋初為本病的流行高峰季節(jié)，當周圍環(huán)境的水源、湖泊、小溪、礦泉水，或當醫(yī)院的空調(diào)冷凝器，冷卻塔，呼吸治療機，超聲波加濕器，水龍頭，浴室噴頭，床頭柜的桌面，天花板等被污染后可造成本病的傳播，其中空調(diào)系統(tǒng)帶菌是多次流行的原因。

【臨床表現(xiàn)】

1.分型　軍團菌感染的臨床表現(xiàn)分成2個型，即肺炎型和非肺炎型，二者臨床表現(xiàn)不一。肺炎型又可表現(xiàn)為單純性肺炎（一般不侵犯其他系統(tǒng)）和肺炎合并肺外系統(tǒng)受損的表現(xiàn)。

（1）肺炎型（軍團菌肺炎）　潛伏期較長，為2～10d，可長達19d。單純性肺炎常先有乏力、全身不適、食欲減退、發(fā)熱及輕咳等前驅(qū)癥狀。發(fā)病2～3d后體溫上升達40℃以上，畏寒伴寒戰(zhàn)，胸痛、氣急、咳嗽（干咳為主），可伴少量血性痰，重者可有呼吸困難，查體可見呼吸加快，相對性緩脈，肺部濕啰音，1/3患者有少量胸腔積液；實變體征出現(xiàn)較遲，可聞胸膜摩擦音。胸部X射線表現(xiàn)可見肺部呈斑片狀、結(jié)節(jié)狀及節(jié)段性陰影，重癥病人有肺膿腫甚至空洞。隨著病情發(fā)展，可發(fā)生兩側(cè)廣泛性肺炎或肺膿腫。出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)紺、低氧血癥等，嚴重病例短期內(nèi)發(fā)生呼吸衰竭。軍團菌感染系全身性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，重者則表現(xiàn)為以肺部感染為主的全身多臟器損害，主要表現(xiàn)為：①胃腸道表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，重者可出現(xiàn)消化道潰瘍、出血甚至穿孔，也可并發(fā)腹膜炎和胰腺炎；②腎臟損害的表現(xiàn)為血尿、尿素氮及肌酐明顯升高，出現(xiàn)急性腎功能衰竭、呈少尿、無尿狀態(tài)。③神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)有譫妄、意識模糊、語言障礙、昏迷、共濟失調(diào)、腦水腫等；④少數(shù)病例可發(fā)生肝臟腫大、肝功異常等肝臟損傷的表現(xiàn)，還可發(fā)生心包炎、局灶性心肌炎、皮膚膿腫、肛周膿腫、腎盂腎炎等。病程早期即可出現(xiàn)多系統(tǒng)受損癥狀，為本病的突出特點。

（2）非肺炎型　臨床表現(xiàn)類似感冒癥狀發(fā)熱、咳嗽、頭痛、肌痛和胸痛，但無肺炎，體溫一般不超過39.5℃，這是軍團病菌感染的輕型，潛伏期短（1～2d），起病急，病程3～10d，呈一種自限性疾病的經(jīng)過，X射線胸片呈陰性，也無肝、腎等臟器損傷，無病死的報告。

2.實驗室檢查

（1）血、尿檢查　半數(shù)以上的患者外周血白細胞增多，可達（10～20）×10⁹/L或更高，分類計數(shù)以中性粒細胞為主，有明顯核左移現(xiàn)象。血沉增快。約1/3的病例可見顯微鏡下血尿，并有蛋白尿及管型。約15%病例可出現(xiàn)氮質(zhì)血癥。

（2）肝功能檢查　血ALT、AST、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶及膽紅素等異常。

（3）病原體檢查　見表3-5。

表3-5　不同微生物學檢測方法檢測軍團菌的特異性及敏感性比較

由于每種檢測手段都用其局限性，故建議聯(lián)合多種檢測手段診斷。

（1）直接涂片檢查　取痰、氣管分泌物、胸水和肺活檢組織勻漿等涂片，用Dieterles或Gim′eneg鍍銀染色檢測軍團菌，但陽性率較低。用直接免疫熒光染色，陽性率可達70%。

（2）抗原檢測　在軍團菌感染患者的尿標本中可檢測到軍團菌抗原，抗原是軍團菌細胞壁的組成部分，當患者出現(xiàn)癥狀的當天即可在尿標本中檢測到軍團菌抗原，而即使經(jīng)過治療，抗原也可持續(xù)到數(shù)月。最常用的檢測方法是酶聯(lián)免疫法（enzyme immuno assay，EIA）和免疫顯色試驗（immunochromogenic Test，ICT）。

（3）病原菌培養(yǎng)　通過細菌培養(yǎng)分離出軍團菌是診斷軍團病的“金標準”，具有較高的特異性，最常用的標本是呼吸道標本，如痰、支氣管抽吸物、支氣管肺泡灌洗液、胸水、肺組織，其中肺活檢組織是最好的用于培養(yǎng)的標本，但是不易獲得。通過支氣管鏡取得的標本與痰標本相比也具有較高的診斷價值。用上述標本接種在炭化酵母浸膏瓊脂培養(yǎng)基或緩沖炭化酵母浸膏瓊脂培養(yǎng)基分離培養(yǎng)細菌。如能先把標本接種于豚鼠腹腔內(nèi)或雞胚卵黃囊中增菌后，再做涂片檢查或培養(yǎng)，可增加細菌的檢出率。

1）聚合酶鏈反應（PCR）　采用PCR方法檢測病人痰、血液、尿液中的軍團菌DNA，對于下呼吸道標本的檢測，其敏感性與培養(yǎng)等同或高于培養(yǎng)的敏感性。

2）血清學檢查　用間接免疫熒光法檢測患者血清的特異性IgG抗體，如抗體滴度≥1∶256或急性期與恢復期雙份血清，抗體滴度有4倍或4倍以上增高，即可診斷。陽性率可達75%～85%，但無助于早期診斷。亦可用ELISA、間接血凝法檢測抗體。目前多用于流行病學研究。近年來采用直接熒光抗體法、單克隆抗體法檢測細菌抗原，方法較簡便、特異性強、快捷，有利于早期診斷。

【診斷與鑒別診斷】

本病的臨床診斷比較困難。凡發(fā)生肺炎者，特別是發(fā)生在中、老年及免疫功能低下和慢性病病人，應用青霉素、頭孢菌素或氨基糖苷類抗生素治療無效者，結(jié)合流行病學資料，應高度懷疑本病。進一步確診有賴于病原學和血清免疫學檢查。軍團菌肺炎應和其他各種病原引起的肺炎，如鸚鵡熱、真菌性肺炎、大葉性肺炎、支氣管炎、病毒性肺炎及肺結(jié)核等鑒別。肺外系統(tǒng)受累者還應與肝、腎等器質(zhì)性疾病和某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染作鑒別。非肺炎型軍團病應和流行性感冒鑒別。

未經(jīng)適當治療的病例，死亡率較高，一般為15%～20%，多死于呼吸衰竭，若并發(fā)急性腎功能衰竭時，病死率上升為53%。醫(yī)院內(nèi)感染的病死率則更高，可達60%。經(jīng)特殊治療者，病死率下降為5%左右。除少數(shù)有嚴重神經(jīng)系統(tǒng)損害者可遺留后遺癥外，一般均可痊愈。

附：軍團病診斷標準（摘自WS 195-2001）

1　診斷原則

1.1　應根據(jù)流行病學資料及臨床表現(xiàn)和常規(guī)實驗室檢驗結(jié)果進行綜合分析。

1.2　確診需依據(jù)病人雙份血清軍團菌抗體恢復期較急性期增高4倍或以上或軍團菌培養(yǎng)陽性。

2　診斷標準

2.1　流行病學史

全年均可發(fā)病，多數(shù)發(fā)生在夏秋季節(jié)。中老年病例較為多見。有慢性肺病病史者、免疫功能低下者、器官移植者、建筑工地施工人員、近兩周內(nèi)的旅行者以及吸煙者較易感。如發(fā)現(xiàn)兩例或以上的成組病例，應當進行血清流行病學調(diào)查。同時對可疑軍團病患者的標本，如痰、血液、胸水、支氣管肺泡灌洗液進行軍團菌的分離培養(yǎng)，還可從外環(huán)境如賓館、醫(yī)院、電影院等的空調(diào)系統(tǒng)冷卻塔水、淋浴水、湖水、井水、池水以及地表面污水中分離軍團菌。

2.2　臨床表現(xiàn)

臨床上可以有兩種類型：非肺炎型（pontiac fever，龐蒂亞克熱）和肺炎型。

2.2.1　非肺炎型

臨床表現(xiàn)類似感冒，癥狀：發(fā)熱、咳嗽、頭痛、肌痛和胸痛，但無肺炎。病程3～10d，可自愈。

2.2.2　肺炎型

亞急性起病，癥狀：發(fā)熱、頭痛、寒戰(zhàn)、咳嗽或痰中帶血，胸痛和肌痛，部分病人有惡心、嘔吐、腹瀉、相對緩脈，有些患者尤其是兒童，可出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀如譫妄、幻覺甚至昏迷等，重癥病人可發(fā)生急性腎功能衰竭、休克，或因菌血癥產(chǎn)生的肺外器官感染。X射線胸片顯示肺有浸潤性陰影，部分有胸腔積液，重癥病人有肺膿腫甚至空洞。

2.3　常規(guī)實驗室檢查

多數(shù)血沉加快，血白細胞計數(shù)增高，部分有中性白細胞核左移，可能有乳酸脫氫酶、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高或有蛋白尿、低鈉血癥和低磷血癥，血尿并不多見，但鏡檢時尿中可有紅細胞。痰或氣管內(nèi)抽吸物作革蘭染色和一般培養(yǎng)。軍團菌為革蘭陰性桿菌，但初代分離菌革蘭染色著色不明顯，而且培養(yǎng)的陽性率很低。

2.4　特異性實驗室檢查

2.4.1　軍團菌培養(yǎng)

以痰、支氣管抽吸物、支氣管肺泡灌洗液或胸水為標本，在含N-2-乙酰氨基-2-氨基乙烷磺酸（ACES）的酵母浸膏培養(yǎng)基（BCYE）中培養(yǎng)軍團菌。

2.4.2　細菌抗原檢測

采用直接熒光抗體法（DFA）。

2.4.3　血清特異性抗體檢測

采用間接熒光抗體法（IFA），試管凝集試驗（TA）等方法檢測軍團菌特異性抗體。起病時及3～8周后兩次血清軍團菌抗體滴度呈4倍或以上增長，單次抗體大于1∶256（IFA），或凝集抗體從1∶40呈4倍或以上增長或一次凝集滴度為1∶320（TA）者，可確定有軍團菌感染。

2.5　病例分類

2.5.1　臨床診斷

滿足2.1、2.2、2.3加2.4.2。

2.5.2　確診病例

滿足2.1、2.2、2.3加2.4.1或2.4.2。

【治療】

1.一般支持治療和對癥治療　臥床休息，食用易消化飲食，注意液體入量和電解質(zhì)平衡并根據(jù)病人情況，積極搶救呼吸衰竭（包括人工呼吸器的應用），感染性休克及急性腎功衰竭等嚴重并發(fā)癥。

2.早期發(fā)現(xiàn)病人、早期治療　對可疑病人應及時進行特異性實驗室檢查以明確診斷。確診者可選用紅霉素、阿奇霉素等和（或）利福平一并使用，復方新諾明、四環(huán)素、環(huán)丙沙星、多西環(huán)素對部分病人有效，應盡量避免使用糖皮質(zhì)激素。

目前仍首選大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作為首選。由于本菌系細胞內(nèi)生長，紅霉素在多形核白細胞中濃度較高，可以殺滅其中細菌，故作首選。劑量：成人每日2～4g，兒童每日30～50mg/kg，分4次口服或靜脈滴注。治療24～48h后，體溫可逐漸下降而恢復正常。目前研究發(fā)現(xiàn)克拉霉素及阿奇霉素對軍團菌感染的療效較強，而對胃腸道的不良反應比紅霉素少，特別是阿奇紅霉素在組織中及吞噬細胞內(nèi)的濃度較高，且在體內(nèi)存留時間較長。亦可聯(lián)用利福平，每日劑量為600～900mg，分2次口服。其次可選用利福平聯(lián)合復方新諾明或多西環(huán)素治療。多西環(huán)素劑量成人一般首劑200mg，以后100mg/12h。上述藥物療程至少應達3周或更長，否則容易復發(fā)。但須注意對肝臟的毒性。近年來認為應用喹諾酮類抗生素治療本病，亦有很好的療效。

【預防】

1.飲水消毒　一般采用高氯消毒法〔每升水含（1～28）×10^-6游離氯〕或煮沸均能殺死軍團菌。建立對供水系統(tǒng)各種管道水的監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)水源污染，給予消毒處理。

2.空調(diào)系統(tǒng)污染者　應予關(guān)閉，并進行消毒、清洗。醫(yī)院中凡與呼吸道接觸的水源均應采用無菌水。亦須注意病室及治療器械的清潔和消毒，防止醫(yī)院內(nèi)感染。

3.免疫菌苗　尚在研究中。