第七章　腫瘤化療藥物的不良反應(yīng)及處理

腫瘤化療藥物是通過干擾腫瘤細(xì)胞的增殖而發(fā)揮控制腫瘤生長的作用，是惡性腫瘤使用最多、最廣泛方法之一。由于細(xì)胞復(fù)制為正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞所共有的特點(diǎn)，而現(xiàn)在的腫瘤化療藥物大多數(shù)選擇性不強(qiáng)，因此在抑制殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞群尤其是增殖旺盛的細(xì)胞(如骨髓、胃腸道上皮、頭發(fā)根部)具有抑制、殺傷作用，并對(duì)機(jī)體重要器官如肝、腎、心、肺等也有一定的毒性作用，導(dǎo)致在化療期間常出現(xiàn)或多或少的不良反應(yīng)，影響患者的治療計(jì)劃和生活質(zhì)量，甚至由于毒性不可逆而導(dǎo)致死亡。因此，認(rèn)識(shí)、掌握、及時(shí)處理各種化療藥物的毒副反應(yīng)非常重要。

一、胃腸道反應(yīng)

幾乎每種腫瘤化療藥物都存在不同程度的消化道反應(yīng)，有遲發(fā)的，也有劑量限制性的，包括惡心、嘔吐、厭食、口腔黏膜炎、腹瀉、便秘等表現(xiàn)。一般出現(xiàn)于化療后1～2 d，嚴(yán)重時(shí)伴有腸黏膜壞死、脫落甚至發(fā)生腸穿孔?；熎陂g，止吐劑的應(yīng)用尤為重要。臨床上常在化療前15 min靜脈推注托烷司瓊5 mg，嘔吐嚴(yán)重者分別在化療后4 h、8 h各靜脈推注5 mg托烷司瓊給予止吐;也可在化療前30 min給予格拉司瓊3 mg加生理鹽水20 ml靜脈推注，化療后加用一次用于止吐;還可聯(lián)合止吐，如甲氧氯普胺與維生素B₆雙側(cè)足三里穴位注射。以上幾種止吐方法可以明顯減輕患者消化道癥狀。化療期間患者如出現(xiàn)食欲不振，首先要調(diào)整飲食，少食多餐，別吃甜食、油性大或用油煎炸的食物;吃飯時(shí)不要喝水、喝湯;進(jìn)食高蛋白、高維生素、高熱量飲食，如蛋類、瘦肉、胡蘿卜、西紅柿、新鮮蔬菜和水果;要細(xì)嚼慢咽;每次化療前的食量應(yīng)相應(yīng)減少。對(duì)因嘔吐而害怕進(jìn)食者，要提供好進(jìn)食場所，同時(shí)做好心理護(hù)理，使患者能很好地配合進(jìn)食?？勾x類藥物如氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物、伊立替康(CPT-11)、紫杉類，干細(xì)胞移植時(shí)應(yīng)用大劑量化療方案等可引起腹瀉，若出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉(如血性腹瀉)應(yīng)立即停藥，并給予洛哌丁胺(易蒙停)等止瀉藥治療，并做好肛周護(hù)理，使肛周皮膚清潔、干燥。長春花堿類藥可引起便秘、麻痹性腸梗阻，停藥后可自行緩解，給予緩瀉劑和潤腸藥會(huì)促進(jìn)癥狀解除。甲氨蝶呤(MTX)、5-Fu、阿霉素(ADM)等可引起口腔黏膜炎或潰瘍，應(yīng)注意口腔衛(wèi)生?；熼_始后1周內(nèi)可用溫開水(200～300 ml)加慶大霉素8萬U含漱后服下，或以復(fù)方洗必泰液漱口，可減少腹瀉和口腔潰瘍的發(fā)生率;潰瘍處可應(yīng)用口腔潰瘍膜、錫類散等治療，也可用2.5%～5%碳酸氫鈉溶液漱口。

二、骨髓抑制

惡性腫瘤化療時(shí)，抗腫瘤藥物會(huì)破壞有絲分裂池中的細(xì)胞，引起不同程度的骨髓抑制，導(dǎo)致全血細(xì)胞減少。抗腫瘤藥物引起骨髓抑制的程度與患者個(gè)體骨髓貯備能力關(guān)系密切，一般1周開始下降，2周最明顯。因此，患者在化療期間應(yīng)減少人員探視，注意患者血常規(guī)變化，防止感染發(fā)生。做好基礎(chǔ)護(hù)理，如保持口腔清潔，定期剪指甲，勤換衣被。骨髓抑制的最初表現(xiàn)以白細(xì)胞特別是粒細(xì)胞下降最多見，也有些主要引起血小板減少，如亞硝脲類、白消安、奧沙利鉑和吉西他濱等，嚴(yán)重時(shí)血色素也下降，僅有少數(shù)藥物沒有或少有骨髓抑制，如皮質(zhì)激素、博來霉素、門冬酰胺酶和長春新堿等，皮質(zhì)激素甚至還有某種程度的骨髓保護(hù)作用。干擾素和他莫昔芬(TAM)也可引起白細(xì)胞減少，但不嚴(yán)重。應(yīng)每周查血常規(guī)1～2次，如白細(xì)胞＜4.0×10⁹/L，血小板＜50～80×10⁹/L需?；熕?，并給補(bǔ)血藥物，增加營養(yǎng);如白細(xì)胞＜1.0×10⁹/L，要進(jìn)行保護(hù)性隔離;血小板數(shù)＜1.5×10⁹/L時(shí)需輸血小板，也可使用促血小板生成素(TPO)、白介素-2(IL-2)等促進(jìn)血小板恢復(fù)。血小板嚴(yán)重抑制者，不宜注射，并應(yīng)注意防止皮膚破損。在使用G-CSF、GM-CSF時(shí)應(yīng)注意在化療結(jié)束后24～48 h開始使用，不宜在化療前或化療過程中使用。這類細(xì)胞因子本身有致骨痛的不良反應(yīng)。

三、過敏反應(yīng)

腫瘤化療藥物的過敏反應(yīng)發(fā)生率為5%～15%。常見的藥物有左旋門冬酰胺酶(L-Asp)、平陽霉素(PYM)、博來霉素(BLM)、紫杉類、蒽環(huán)類、鉑類、鬼臼毒類。除L-Asp外，過敏反應(yīng)的機(jī)制大多未明。過敏反應(yīng)分局部和全身兩種。局部反應(yīng)以沿靜脈出現(xiàn)的風(fēng)團(tuán)、蕁麻疹、紅斑。蒽環(huán)類腫瘤化療藥物較多見，處理辦法是靜脈給予氫化可的松或0.9%氯化鈉注射液，待癥狀消退后仍可繼續(xù)使用以上藥物，但宜慢速。在用藥初始15 min內(nèi)出現(xiàn)的癥狀或體征都視為全身性過敏反應(yīng)，表現(xiàn)有顏面發(fā)紅、蕁麻疹、低血壓、紫紺、胸悶、言語困難、惡心、失聽、眩暈、寒戰(zhàn)、腹痛、排便感及焦慮，嚴(yán)重的致過敏性休克甚至死亡。因此，發(fā)生全身性過敏反應(yīng)時(shí)，需立即停止給藥并作相應(yīng)的抗過敏處理。

四、肝毒性

大多數(shù)腫瘤化療藥經(jīng)肝臟代謝，如環(huán)磷酰胺(CTX)、阿糖胞苷(Ara-C)、絲裂霉素(MMC)、卡氮芥(BCNU)、左旋門冬酰胺酶(L-Asp)、甲氨喋呤(MTX)、阿霉素(ADM)等均可引起不同程度的肝損傷。一過性的肝細(xì)胞損傷停藥后迅速恢復(fù)，給予護(hù)肝藥物如聯(lián)苯雙酯、甘草酸二銨、谷胱甘肽、二磷酸果糖、肌苷口服液、左旋腺苷蛋氨酸、復(fù)合維生素B、三磷酸腺苷(ATP)、輔酶A(CoA)等可減輕化療藥物對(duì)肝的損害。

五、腎毒性

DDP、MTX、5-Fu及亞硝脲類可造成不同程度的腎功能損害。CTX、羥基喜樹堿(CPT)、異環(huán)磷酰胺(IFO)等可造成出血性膀胱炎，程度與藥物劑量大小有關(guān)，也可造成尿酸性腎病。在應(yīng)用此類藥物時(shí)，應(yīng)首先了解患者的腎功能，并避免同時(shí)應(yīng)用對(duì)腎臟損傷大的藥物?；煏r(shí)要多飲水，DDP、MTX、大劑量CTX、IFO使用時(shí)要補(bǔ)液并使尿液堿化，以減輕藥物對(duì)腎臟的損害。治療期間給予氨磷汀(Ami-fostine)可減少或防止DDP的腎毒性，泌尿道保護(hù)劑如巰乙磺酸鈉可防止出血性膀胱炎，別嘌呤醇可用于預(yù)防尿酸性腎病。因奧沙利鉑沒有腎毒性，故奧沙利鉑對(duì)伴有腎功能損害者無須減少劑量或采取特殊的保護(hù)措施。

六、心臟毒性

使用蒽環(huán)類藥物、雌激素、甲氨喋呤、絲裂霉素、卡培他賓等可出現(xiàn)心臟毒性，表現(xiàn)為心電圖改變、心律失常、心功能衰竭等，故對(duì)既往心臟有器質(zhì)性病變或既往曾多次應(yīng)用蒽環(huán)類藥物及胸部放療的患者應(yīng)慎重考慮。心臟毒性與藥物蓄積量有密切關(guān)系，患者一生中阿霉素的累積劑量不應(yīng)超過450 mg/m²。治療過程中，應(yīng)做心電監(jiān)護(hù)、左心室射血指數(shù)測定，服用輔酶Q10或其他保護(hù)心肌的藥物如果糖二磷酸鈉(FDP)、三磷酸腺苷(ATP)、氨磷汀、右丙亞胺、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β-受體阻滯劑等。

七、肺毒性

表現(xiàn)為肺纖維化所造成呼吸功能的障礙，這類藥物以細(xì)胞毒抗生素如博來霉素(BLM)、平陽霉素(PYM)、絲裂霉素(MMC)和亞硝脲類為代表，對(duì)肺功能差或肺部曾接受過放療的患者要慎重。BLM、MMC肺毒性與其劑量累積有關(guān)，患者一生中BLM的總劑量不應(yīng)超過(300～450)mg/m²，MMC累積劑量＞20 mg/m²時(shí)會(huì)發(fā)生肺毒性。一旦出現(xiàn)肺毒性應(yīng)及時(shí)停藥并給予皮質(zhì)類固醇、抗生素、維生素等治療。

八、靜脈炎

靜脈給藥是藥物攝入的一個(gè)主要途徑。治療中反復(fù)多次穿刺造成的機(jī)械性損傷，以及藥物高濃度和不同的酸堿度對(duì)局部有較強(qiáng)刺激作用，導(dǎo)致給藥靜脈和鄰近組織損傷，甚至發(fā)生局部壞死。有文獻(xiàn)報(bào)道，輸注化療藥物局部靜脈炎發(fā)生率可達(dá)57.6%，尤其是輸注氮芥、阿霉素(ADM)、長春地辛(VDS)、長春新堿(VCR)、長春瑞濱(異長春花堿，NVB)等藥物，若漏到血管外可引起組織壞死。使用這類藥物時(shí)，應(yīng)高度注意不要漏到血管外，宜選擇大的外周靜脈，有計(jì)劃的由遠(yuǎn)端靜脈開始使用，或經(jīng)深靜脈留置給藥，藥液稀釋濃度不易過高，給藥速度不宜過快。如因某種原因?qū)е禄熕幬锿鉂B，應(yīng)立即停止輸液，抬高肢體，保留針頭，回抽外滲藥物，注入5～10 ml生理鹽水稀釋滲出藥物，局部冷敷及用硫酸鎂冷濕敷，2%普魯卡因局部封閉。皮下注入相應(yīng)的解毒劑，并可涂抹氫化可的松等激素類軟膏。NVB靜脈推注后可用(5～10)mg地塞米松加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中緩緩?fù)谱⒀?，可預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。若發(fā)生靜脈炎，可在化療后給予硫酸鎂溶液、喜療妥霜?jiǎng)?多磺酸基黏多糖霜?jiǎng)?等外敷或用高滲葡萄糖液與維生素B₁₂液混合外敷，或用新鮮馬鈴薯貼敷也可取得較好療效。

九、脫發(fā)

腫瘤化療藥物會(huì)損傷毛囊，導(dǎo)致毛囊內(nèi)增殖較快的細(xì)胞死亡，引起不同程度的脫發(fā)，其中以蒽環(huán)類、環(huán)磷酰胺、依托泊苷及其衍生物較為明顯。脫發(fā)一般發(fā)生于首劑化療后2～3周，2個(gè)月內(nèi)最明顯。由于脫發(fā)導(dǎo)致患者個(gè)人形象的改變，以致產(chǎn)生心理障礙。首先應(yīng)做好心理護(hù)理，鼓勵(lì)患者說出內(nèi)心感受，并指導(dǎo)其進(jìn)行自我心理調(diào)整，多聽患者的敘述，幫助患者克服心理問題和障礙，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，向患者說明脫發(fā)是一種暫時(shí)現(xiàn)象，在?；熀?～8周頭發(fā)會(huì)逐漸長出;發(fā)生脫發(fā)時(shí)，要避免使用刺激性洗發(fā)液，同時(shí)注意頭部防曬，可以戴假發(fā)或帽子，消除了患者不良心理刺激和悲觀情緒。

十、神經(jīng)系統(tǒng)毒性

包括周圍神經(jīng)損傷和腦功能障礙。以周圍神經(jīng)損傷較常見，代表藥物為長春地辛、長春新堿，表現(xiàn)為指(趾)端麻木、腱反射消失、感覺異常、便秘、麻痹性腸梗阻等，停藥后可自行恢復(fù)。腦功能障礙以甲氨喋呤、氟尿嘧啶等常見，給予維生素B₁、維生素B₁₂等營養(yǎng)神經(jīng)藥物和血管擴(kuò)張藥可能會(huì)有所益處。奧沙利鉑可引起外周感覺神經(jīng)異常，其機(jī)制可能是神經(jīng)細(xì)胞膜的Na⁺離子通道發(fā)生改變，是否可用靜滴Mg² +和Ca² +來預(yù)防值得討論。神經(jīng)系統(tǒng)毒性分急性和累積性二種，出現(xiàn)急性毒性停藥后會(huì)在幾小時(shí)或幾天內(nèi)自行恢復(fù)，累積性毒性為劑量限制性毒性，累積劑量達(dá)到800 mg/m²以后發(fā)生功能性障礙的危險(xiǎn)性為10%～15%，停藥后12～13周逐漸恢復(fù)。長春瑞濱對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性較小。

十一、發(fā)熱

發(fā)熱伴有血細(xì)胞減少及感染是藥物毒性的早期表現(xiàn)，發(fā)熱也可是藥物急性全身反應(yīng)的一部分而與白細(xì)胞無關(guān)。博來霉素(BLM)類最易引起高熱(約60%)，常伴有寒戰(zhàn)。一般在用藥后2～4 h出現(xiàn)，通常為自限性毒性。偶爾發(fā)熱可高達(dá)42℃，可產(chǎn)生呼吸急促、低血壓、嚴(yán)重時(shí)可致死亡，這些情況的特征有時(shí)類似于過敏反應(yīng)而非過敏反應(yīng)。對(duì)這類藥使用前必須要做過敏試驗(yàn)?？梢鸢l(fā)熱反應(yīng)的腫瘤化療藥還有阿霉素、更生霉素、阿糖胞苷、氮芥、氮烯咪胺，大多數(shù)細(xì)胞因子也都可引起發(fā)熱。

十二、口腔黏膜炎

大劑量的化療可引起口腔黏膜炎或假膜，應(yīng)加強(qiáng)口腔護(hù)理，保持口腔清潔，用軟毛刷刷牙，早晚進(jìn)食后用生理鹽水或杜貝氏漱口。出現(xiàn)假膜時(shí)改用1.5%雙氧水漱口，假膜不能強(qiáng)行牽拉，以免發(fā)生出血引起感染;口腔黏膜潰瘍可在潰瘍面上涂0.5%金霉素甘油或錫類散，若疼痛可用2%利多卡因噴霧止痛。若口干癥狀明顯，可以吃水果等濕潤的食物，大量飲水;喉嚨干痛，可進(jìn)一些軟的、涼的、無刺激性的食物;亦可用唇膏，保持嘴唇濕潤。出現(xiàn)口腔霉菌感染可用制霉菌素液漱口，如發(fā)生帶狀皰疹，應(yīng)停藥。也可用一些免疫調(diào)節(jié)劑，如胸腺肽、免疫核糖核酸等，有助于免疫功能恢復(fù)。

十三、色素沉著和皮炎

環(huán)磷酰胺(CTX)、阿霉素(ADM)、氮烯咪胺(DTIC)、氟尿嘧啶(5-Fu)、平陽霉素(PYM)、博來霉素(BLM)、卡培他濱(希羅達(dá))等易引起色素沉著和皮炎，其中5-Fu可引起全身性皮膚色素加重和注射部位血管外皮膚色素明顯加重或見紅斑，CTX、BLM、PYM可引起甲床色素沉著和指甲變形，卡培他濱可引起手—足綜合征。化療后沖洗血管可以減輕對(duì)局部血管的刺激，減少血管外皮膚的色素加重。如水泡形成可涂硼酸軟膏，包扎1～2 d，滲液吸收后可行暴露療法，忌用凡士林紗布及氧化鋅軟膏;皮膚瘙癢時(shí)可用爐甘石洗劑;若發(fā)生剝脫性皮炎，應(yīng)施行保護(hù)性隔離，局部涂氧化鋅軟膏并輔以紅外線照射治療?？ㄅ嗨麨I致手—足綜合征可能與聯(lián)合化療的藥物滴注時(shí)間太長有關(guān)，縮短滴注時(shí)間或改用卡培他濱口服可減輕其不良反應(yīng)。

十四、對(duì)卵巢和睪丸的毒性

氮芥、卡氮芥、氮烯咪胺、他莫昔芬、米托蒽醌等化療藥物可引起月經(jīng)減少、月經(jīng)推遲、閉經(jīng)、白帶增多、陰道出血、男性精子缺乏、睪丸萎縮等。在大多情況下是可逆的，停藥后恢復(fù)正常;有時(shí)化療對(duì)性腺的影響可能是長時(shí)間的，男性生育能力可能由于化療而永遠(yuǎn)消失;對(duì)男女患者來說均可影響性功能和性欲，這種反應(yīng)需要醫(yī)生治療。

十五、眼部損害

使用阿糖胞苷、長春新堿、他莫昔芬、順鉑、干擾素等可引起結(jié)膜炎、角膜炎、視神經(jīng)炎、一過性失明、畏光、瞼下垂、白內(nèi)障、視力減退等眼部損害。使用這些化療藥時(shí)應(yīng)定期作眼科檢查，一般停藥后可自行恢復(fù)。

十六、聽力損害

順鉑、卡鉑、干擾素可對(duì)聽神經(jīng)造成損害，導(dǎo)致耳鳴、耳聾及頭暈，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)不可逆的高頻聽力喪失。干擾素致耳聾屬劑量累積性毒性。因此對(duì)聽力已損害者禁用，有中耳炎史者慎用，同時(shí)不要與氨基糖苷類等抗生素合用。

十七、藥源性疼痛

使用紫杉醇后易出現(xiàn)藥源性疼痛，表現(xiàn)為全身或下肢肌肉、關(guān)節(jié)的酸痛。臨床上輕、中度疼痛可應(yīng)用雙氯芬酸等解熱鎮(zhèn)痛藥治療，重度疼痛首選嗎啡緩釋制劑口服止痛，絕大多數(shù)患者給藥后疼痛解除，保證治療的順利進(jìn)行。長春瑞濱也有致肌痛、關(guān)節(jié)痛及腫瘤局部急性疼痛的不良反應(yīng)。

十八、急性胰腺炎

使用左旋門冬酰胺酶會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)急性胰腺炎，臨床表現(xiàn)一般不典型，腹部癥狀可較輕，早期診斷比較困難，故在治療中，應(yīng)細(xì)心觀察。飲食要清淡、易消化，嚴(yán)格控制高蛋白和高脂肪食物的過量攝入，臨床需隨時(shí)監(jiān)控血漿淀粉酶和脂肪酶的指標(biāo)。

十九、繼發(fā)腫瘤

一些腫瘤患者在化療后獲得長期露出緩解，卻又發(fā)生第二腫瘤。與化療有關(guān)的繼發(fā)腫瘤主要是急性非淋巴細(xì)胞性白血病，大多發(fā)生于經(jīng)烷化劑或亞硝脲類藥治療獲得長期生存者。其原因可能為化療藥物所致的免疫抑制作用，及某些藥物本身就是致癌物質(zhì)。白血病一般發(fā)生在原發(fā)腫瘤治療后2～10年。半數(shù)以上患者在發(fā)病前一段時(shí)期內(nèi)出現(xiàn)骨髓發(fā)育不良綜合征，表現(xiàn)全細(xì)胞減少，然后發(fā)展成為白血病。因此，原有骨髓發(fā)育不良、骨髓結(jié)構(gòu)不正?；蚬撬杈W(wǎng)狀纖維增多者，應(yīng)避免不必要的化療。

化療藥物在治療惡性腫瘤患者中越來越重要，腫瘤科醫(yī)生在用藥前應(yīng)熟悉各類腫瘤藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與作用、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)和禁忌證，及時(shí)觀察患者用藥后的毒性反應(yīng)，采取科學(xué)有效的治療方法，減輕化療中出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)，以達(dá)到最佳的治療效果，減輕患者痛苦，對(duì)提高腫瘤患者的生活質(zhì)量和延長生命具有重要意義。

(吳　寧)

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