第九章　腎上腺素受體阻斷藥

學(xué)習(xí)目標(biāo)

■普萘洛爾的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及用藥須知。

■酚妥拉明的藥理作用、臨床應(yīng)用。

■其他腎上腺素受體阻斷藥的作用和臨床應(yīng)用。

腎上腺素受體阻斷藥（adrenoceptor blocking drugs）是一類能選擇性地與腎上腺素受體結(jié)合，本身不產(chǎn)生或很少產(chǎn)生擬腎上腺素作用卻能阻斷NA或腎上腺素受體激動(dòng)藥與受體結(jié)合而產(chǎn)生拮抗效應(yīng)的藥物。根據(jù)藥物對受體選擇性不同，可分為α受體阻斷藥、β受體阻斷藥和α、β受體阻斷藥三大類。

第一節(jié)　α腎上腺素受體阻斷藥

α受體阻斷藥能選擇性地與α受體結(jié)合，本身不激動(dòng)或較少激動(dòng)α受體，卻能妨礙腎上腺素受體激動(dòng)藥與α受體結(jié)合，從而產(chǎn)生抗腎上腺素作用。α受體阻斷藥能將腎上腺素的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓，這個(gè)現(xiàn)象稱為“腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)”（adrenaline reversal）,因?yàn)棣潦荏w阻斷藥選擇性阻斷了與血管收縮有關(guān)的α受體，留下與血管舒張有關(guān)的β受體，所以α及β受體激動(dòng)藥腎上腺素的血管收縮作用被取消，而血管舒張作用得以充分地表現(xiàn)出來，導(dǎo)致血壓下降。對于主要作用于α受體的去甲腎上腺素，它們只能取消或減弱其升壓效應(yīng)而無“翻轉(zhuǎn)作用”。對于主要作用于β受體的異丙腎上腺素的降壓作用則無影響（圖9-1）。

圖9-1　給予腎上腺素受體阻斷藥前后兒茶酚胺對犬血壓的影響

根據(jù)對受體選擇性的不同，將α受體阻斷藥分為：①α1、α2受體阻斷藥；②α1受體阻斷藥；③α2受體阻斷藥。

一、α1、α2受體阻斷藥

α1、α2受體阻斷藥對α受體無選擇性，根據(jù)藥物作用持續(xù)時(shí)間的長短，將α受體阻斷藥分為短效和長效兩類。

（一）短效類受體阻斷藥

案例分析

患者，男，49歲，在給予去甲腎上腺素治療早期神經(jīng)性休克過程中發(fā)現(xiàn)滴注部位皮膚蒼白，皮溫下降，此時(shí)除更換注射部位、熱敷外，還可給予何種藥物治療？應(yīng)采用何種途徑給藥？

本類藥物與α受體結(jié)合力較弱，易于解離，因此作用溫和，持續(xù)時(shí)間短。

酚妥拉明（phentolamine）和妥拉唑啉（tolazoline）

酚妥拉明，又名瑞吉亭（regitine）。

【藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)】酚妥拉明生物利用度低，口服效果僅為注射給藥的20%?？诜?0 min血藥濃度達(dá)峰值，作用維持時(shí)間3～6 h，肌內(nèi)注射作用維持30～45min。大多以無活性的代謝物從尿中排泄。妥拉唑啉口服吸收緩慢，排泄較快，以注射給藥為主。

【藥理作用】選擇性阻斷α受體。

1.對血管作用

靜脈注射能使血管舒張，血壓下降，對靜脈和小靜脈的α受體阻斷作用比其對小動(dòng)脈作用強(qiáng)，使肺動(dòng)脈和外周血管阻力降低。其機(jī)制主要是阻斷血管平滑肌上的α1受體和直接松弛血管平滑肌而使血管舒張。

2.對心臟的作用

對心臟有興奮作用，使心肌收縮力加強(qiáng)，心率加快，心排出量增加。這種興奮作用一方面由于血管舒張，血壓下降，反射性引起交感神經(jīng)興奮；另一方面是因?yàn)樽钄嗌窠?jīng)末梢突觸前膜α2受體，從而促進(jìn)NA釋放的結(jié)果。

3.其他

有擬膽堿作用，使胃腸平滑肌興奮。有組胺樣作用，使胃酸分泌增加。

【臨床應(yīng)用】

1.外周血管痙攣性疾病

如肢端動(dòng)脈痙攣性疾病、血栓栓塞性脈管炎等。

2.在靜脈滴注去甲腎上腺素發(fā)生外漏時(shí)

可用酚妥拉明10mg或妥拉唑啉25mg溶于10～20ml生理鹽水中，作皮下浸潤注射。也可用于腎上腺素等擬交感胺藥物過量所致的高血壓。

3.用于腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤的鑒別診斷及其驟發(fā)高血壓危象和手術(shù)前的準(zhǔn)備

4.抗休克

通過興奮心臟，增加心輸出量，舒張血管，改善微循環(huán)而增加組織灌流量，并能降低肺循環(huán)阻力，防止肺水腫的發(fā)生。適用于感染性、神經(jīng)源性休克，用藥前宜先補(bǔ)充血容量。

課堂互動(dòng)

怎樣用已知藥物“酚妥拉明”來區(qū)分腎上腺素和去甲腎上腺素？

5.難治性心力衰竭

應(yīng)用酚妥拉明可擴(kuò)張小動(dòng)脈、小靜脈，降低心臟前后負(fù)荷，使左室舒張末壓與肺動(dòng)脈壓下降，心排出量增加，心力衰竭得以減輕。

6.其他

通過阻斷前列腺和膀胱底部的α受體，從而改善前列腺增生而引起的阻塞性排尿困難等癥狀。

【不良反應(yīng)】常見的反應(yīng)有低血壓，皮膚潮紅，胃腸平滑肌興奮所致的腹痛、腹瀉、嘔吐和誘發(fā)潰瘍病。靜脈給藥過快可引起嚴(yán)重的心率過快、心律失常和心絞痛。

【用藥須知】胃炎、十二指腸潰瘍病、冠心病患者慎用。

（二）長效類受體阻斷藥

本類藥物與α受體結(jié)合力較強(qiáng)，具有起效快、作用強(qiáng)而持久的特點(diǎn)。

酚芐明

酚芐明（phenoxybenmine）為人工合成代用品。

【藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)】口服有20%～30%吸收。因局部刺激性強(qiáng)，不作肌內(nèi)或皮下注射。該藥起效慢，1 h后可達(dá)最大效應(yīng)，但作用強(qiáng)大；脂溶性高，大劑量應(yīng)用的時(shí)候可蓄積在脂肪組織中，然后緩慢釋放，故作用持久。主要經(jīng)肝代謝，經(jīng)腎及膽汁排泄。一次用藥，12 h排泄50%，24 h排泄80%，作用可維持3～4 d,一周后尚有少量藥物殘留于體內(nèi)。

【藥理作用】酚芐明能舒張血管，降低外周阻力。對于靜臥的正常人，緩慢靜脈注射一般劑量（1ml/kg），收縮壓改變很少，而舒張壓下降。但當(dāng)伴有代償性交感神經(jīng)張力增高，或血容量減少或直立時(shí)，就會(huì)引起顯著的血壓下降。由于血壓下降所引起反射作用，加上阻斷突觸前膜α2受體和對去甲腎上腺素再攝取的抑制作用，可使心率加快。酚芐明除可阻斷α受體外，高濃度應(yīng)用時(shí)，還具有抗5-HT及抗組胺作用。

【臨床應(yīng)用】（1）用于外周血管痙攣性疾病。

（2）抗休克。適用于治療感染性休克，用藥前先補(bǔ)充血容量。

（3）治療嗜鉻細(xì)胞瘤。對不宜手術(shù)或惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的患者，可持續(xù)應(yīng)用。也可用于嗜鉻細(xì)胞瘤術(shù)前準(zhǔn)備。

（4）治療良性前列腺增生。用于前列腺增生引起的阻塞性排尿困難，可明顯改善癥狀，可能與阻斷前列腺和膀胱底部的α受體有關(guān)，但作用出現(xiàn)緩慢。

【不良反應(yīng)與用藥須知】常見的不良反應(yīng)有直立性低血壓、反射性心動(dòng)過速、心律失常及鼻塞；口服可致惡心、嘔吐、思睡及疲乏等。靜脈注射或用于休克時(shí)必須緩慢給藥和密切監(jiān)護(hù)。

二、選擇性α1受體阻斷藥

臨床常用哌唑嗪（prazosin）、特拉唑嗪等。對α1受體均有較高的選擇性阻斷作用，對α2受體阻斷作用較弱，因此不促進(jìn)NA的釋放，在擴(kuò)張血管、降低血壓的同時(shí)，加快心率的副作用比較輕。口服有效，主要用于高血壓病和頑固性心功能不全的治療。

三、選擇性α2受體阻斷藥

育亨賓（yohimbine）為選擇性α2受體阻斷藥，育亨賓易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，阻斷α2受體，可促進(jìn)去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，增加交感神經(jīng)張力，導(dǎo)致血壓升高，心率加快。育亨賓主要用做實(shí)驗(yàn)研究中的工具藥。

第二節(jié)　β腎上腺素受體阻斷藥

β受體阻斷藥是一類能與去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素受體激動(dòng)藥競爭結(jié)合β受體，從而產(chǎn)生β受體拮抗效應(yīng)的藥物。β受體阻斷藥可根據(jù)其選擇性分為β1、β2受體受體阻斷藥，包括普萘洛爾（propranolol,心得安）、噻嗎洛爾（timolol）、吲哚洛爾（pindolol）、納多洛爾（nadolol）等，β1受體阻斷藥，包括阿替洛爾（atenolol）、美托洛爾（metoprolol）、醋丁洛爾（acebutdol）等（表9-1）。其中以普萘洛爾最常用。

【藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)】β受體阻斷藥口服后自小腸吸收，但由于受脂溶性高低的影響及通過肝臟時(shí)的首關(guān)消除，其生物利用度差異較大。如普萘洛爾、美托洛爾等口服容易吸收，而生物利用度低，吲哚洛爾等生物利用度相對較高。脂溶性高的藥物主要在肝臟代謝，少量以原形從尿中排泄。這類藥物的半衰期多在3～6 h，納多洛爾的半衰期可達(dá)10～20 h，屬長效β受體阻斷藥。

【藥理作用】

1.β受體阻斷作用

（1）心血管系統(tǒng)　通過阻斷β1受體，使心肌收縮力減弱，心率減慢，心輸出量減少，心肌耗氧量降低；普萘洛爾對β2受體也有阻斷作用，加上心臟功能受到抑制，反射性興奮交感神經(jīng)引起血管收縮和外周阻力增加；β2受體被阻斷可收縮冠狀動(dòng)脈血管，但冠脈血流量的改變?nèi)Q于心血管功能狀態(tài)。

（2）支氣管平滑肌　阻斷支氣管平滑肌上β2受體，導(dǎo)致支氣管平滑肌張力增高，呼吸道阻力增加，對哮喘患者可誘發(fā)或加重哮喘發(fā)作。

（3）腎素　阻斷腎小球旁器細(xì)胞的β1受體而抑制腎素的釋放，這可能是其降壓作用原因之一。

表9－1　常用β受體阻斷藥的作用比較

（4）代謝　阻斷β受體，抑制脂肪代謝，降低血液中游離脂肪酸的含量；抑制糖原分解，對正常人血糖無影響，但可減弱腎上腺素引起的血糖升高。

知識(shí)鏈接

滴眼劑導(dǎo)致哮喘發(fā)作

噻嗎洛爾為非選擇性β受體阻滯劑。青光眼或眼壓高的患者局部滴入噻嗎洛爾后4h眼壓開始下降，可持續(xù)12～24h。其降低眼內(nèi)壓的機(jī)理主要為減少睫狀體中房水的生成。滴眼劑中所含噻嗎洛爾劑量很少，通常局部使用對心率、血壓無明顯影響。但對于支氣管哮喘及慢性支氣管炎喘息型患者，他們對β受體阻斷藥的反應(yīng)十分敏感，且眼結(jié)膜靜脈豐富，局部用藥吸收極快而完全，故幾乎相當(dāng)于靜脈用藥，容易導(dǎo)致支氣管哮喘或喘息型慢性支氣管炎患者哮喘反復(fù)發(fā)作。

2.內(nèi)在擬交感活性

有些β受體阻斷藥（如吲哚洛爾）在阻斷β受體的同時(shí)，對β受體還具有部分激動(dòng)作用，稱為內(nèi)在擬交感活性。由于這種作用較弱，一般被其β受體阻斷作用掩蓋。

3.膜穩(wěn)定作用

有些β受體阻斷藥在高濃度時(shí)能降低細(xì)胞膜對鈉、鉀離子的通透性，從而產(chǎn)生膜穩(wěn)定作用。對人離體心肌細(xì)胞的膜穩(wěn)定作用僅在高于臨床有效濃度幾十倍時(shí)才能發(fā)揮。另外，無膜穩(wěn)定作用的β受體阻斷藥對心律失常仍然有效。因此，認(rèn)為這一作用在常用治療量時(shí)與其治療作用的關(guān)系不大。

【臨床應(yīng)用】

（1）抗心律失?！Χ喾N原因引起的快速性心律失常，如竇性心動(dòng)過速、室上性心動(dòng)過速等效果好。

（2）抗心絞痛和心肌梗死　對穩(wěn)定性心絞痛有較好效果，但不能用于變異性心絞痛。

（3）抗高血壓　可使高血壓患者心率減慢、血壓下降，對高腎素性、伴有心絞痛或腦血管病變的高血壓患者效果好。

（4）其他　輔助治療甲狀腺功能亢進(jìn)及甲狀腺危象，對某些充血性心力衰竭能緩解癥狀，改善預(yù)后。還可用于治療青光眼、偏頭痛等疾病。

【不良反應(yīng)】一般不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、輕度腹瀉等消化道癥狀，偶見過敏性皮疹和血小板減少等。嚴(yán)重的不良反應(yīng)常與用藥不當(dāng)有關(guān)，可導(dǎo)致嚴(yán)重后果，主要包括：

（1）心血管反應(yīng)　可引起心臟抑制及血壓降低。

（2）呼吸道反應(yīng)　阻斷支氣管平滑肌上的β2受體，使支氣管痙攣，從而誘發(fā)和加重支氣管哮喘。

（3）反跳現(xiàn)象　長期應(yīng)用突然停藥的患者，可使原有癥狀加重，可能是由于受體被阻斷后，受體數(shù)目向上調(diào)節(jié)所致。

（4）其他　偶見眼—皮膚黏膜綜合征，個(gè)別患者有幻覺、失眠和抑郁癥狀，少數(shù)人可出現(xiàn)低血糖與加強(qiáng)降血糖藥的降血糖作用。

【用藥須知】禁用于嚴(yán)重左心功能不全、竇性心動(dòng)過緩、重度房室傳導(dǎo)阻滯和支氣管哮喘的病人。心肌梗死病人及肝功能不良者慎用。

一、β1、β2受體受體阻斷藥

普萘洛爾

普萘洛爾，又名心得安。

【藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)】口服吸收率大于90%，主要在肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物4-羥普萘洛爾，仍具有一些β受體阻斷藥的活性。首關(guān)消除率60%～70%，生物利用度僅為30%?？诜笱獫{高峰時(shí)間為1～3 h。t1/2為2～5 h。易于通過血腦屏障和胎盤屏障，也可分泌于乳汁中。不同個(gè)體口服相同劑量的普萘洛爾，血漿高峰濃度相差可達(dá)25倍，這可能由于肝消除功能不同所致。

【藥理作用與臨床應(yīng)用】普萘洛爾具有較強(qiáng)的β受體阻斷作用，對β1和β2受體的選擇性很低，沒有內(nèi)在擬交感活性。用藥后心率減慢，心肌收縮力和心排出量減低，冠脈血流量下降，心肌耗氧量明顯減少，對高血壓病人可使其血壓下降，支氣管阻力也有一定程度的增高?？捎糜谥委熜穆墒С！⑿慕g痛、高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)等。

二、β1受體阻斷藥

阿替洛爾和美托洛爾

阿替洛爾（atenolol）和美托洛爾（metoprolol）對β1受體有選擇性阻斷作用，缺乏內(nèi)在擬交感活性，對β2受體作用較弱，故增加呼吸道阻力作用較輕，但對哮喘病人仍需慎用。臨床試驗(yàn)證明，阿替洛爾每日75～600mg的降壓效果比普萘洛爾每日60～480 mg為佳。阿替洛爾的t1/2和作用維持時(shí)間均較普萘洛爾和美托洛爾長，臨床應(yīng)用時(shí)每日口服一次即可，而普萘洛爾和美托洛爾則需每日2～3次。

第三節(jié)　α、β腎上腺素受體阻斷藥

本類藥物對α、β受體的阻斷作用選擇性不強(qiáng)，但對β受體的阻斷作用強(qiáng)于α受體的阻斷作用。臨床主要用于高血壓的治療，以拉貝洛爾為代表，其他藥物還有卡維地洛（carvedilol）、布新洛爾（bucindololo）和阿羅洛爾（arotinllol）等。

拉貝洛爾

【藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)】　拉貝洛爾（labetalol）口服可吸收，部分被首關(guān)消除，生物利用度20%～40%?？诜€(gè)體差異性大，容易受胃腸道內(nèi)容物的影響。拉貝洛爾的t1/2為4～6 h，血漿蛋白結(jié)合率為50%。本品約有99%在肝臟迅速代謝，只有少量以原形經(jīng)腎臟排出。

【藥理作用和臨床應(yīng)用】拉貝洛爾是相對較新的α、β受體競爭性阻斷藥的代表，對β受體的阻斷作用約為普萘洛爾的1/2.5，α受體的阻斷作用為酚妥拉明的1/10～1/6，對β受體的阻斷作用強(qiáng)于對α受體阻斷作用的5～10倍。由于對β2受體的內(nèi)在擬交感活性及藥物的直接作用，可使血管舒張，可增加腎血流量。

本品多用于中度和重度的高血壓、心絞痛，靜注可用于高血壓危象，它與單純?chǔ)率荏w阻斷藥相比能降低臥位血壓和外周阻力，一般不降低心排出量，可降低立位血壓，引起直立性低血壓。本品對支氣管平滑肌收縮作用不強(qiáng)，但對哮喘病人仍不利。

【不良反應(yīng)與用藥須知】常見不良反應(yīng)有眩暈、乏力、惡心等。哮喘及心功能不全者禁用。本品對兒童、孕婦及腦出血者禁用靜注。注射液不能與葡萄糖鹽水混合滴注。

【制劑及用法】

甲磺酸酚妥拉明　注射劑：5mg/1ml，10mg/1ml。肌內(nèi)或靜脈注射1次5mg。

鹽酸妥拉唑啉　片劑：25 mg?？诜?次25mg，3／d。肌內(nèi)注射1次25mg。

鹽酸酚芐明　膠囊劑：10 mg?？诜?次10～25 mg，2/d。注射劑：10 mg/ml?？剐菘?0.5～1 mg/kg,加入5%葡萄糖注射液200～500ml中靜脈滴注,最快不得少于2 h內(nèi)滴完。

鹽酸普萘洛爾　片劑：10 mg?？剐慕g痛及抗高血壓，口服，1次10 mg，3/d,每4～5 d增加10mg,直至每日80～100mg或至癥狀明顯減輕或消失?？剐穆墒С?，口服，1次10～20mg，3/d。注射劑：5 mg/1 ml，靜脈滴注，每次2.5～5 mg，以5%葡萄糖注射液100 ml稀釋靜滴,按需要調(diào)整滴速。

噻嗎洛爾　滴眼,0.25%滴眼劑,2/d。

阿替洛爾　片劑：25mg，50mg，100mg?？诜?次100mg,1/d。

美托洛爾　口服，1次50～100mg，2/d。注射劑：5mg/2ml。急需時(shí)緩慢靜脈注射,1次5mg。

拉貝洛爾　片劑：100mg?？诜?次100mg，2～3/d。靜脈注射，1次100～200mg。

阿羅洛爾　片劑：100mg。口服，1次100mg，2/d。

本章小結(jié)

腎上腺素受體阻斷藥分為α受體阻斷藥、β受體阻斷藥和α、β受體阻斷藥三大類。α受體阻斷藥酚妥拉明等能選擇性地阻斷α受體，可直接擴(kuò)張血管、反射性興奮心臟，用于治療外周血管性疾病、改善充血性心力衰竭的癥狀及抗休克等；以普萘洛爾為代表的β受體阻斷藥可減弱心肌收縮力、減慢心率、減少心排出量，用于高血壓、心絞痛、心律失常及甲狀腺功能亢進(jìn)等的治療，但可誘發(fā)或加重支氣管哮喘的急性發(fā)作，引起緩慢性心律失常等不良反應(yīng)，故禁用于嚴(yán)重左心功能不全、竇性心動(dòng)過緩、重度房室傳導(dǎo)阻滯和支氣管哮喘的病人。α、β受體阻斷藥如拉貝洛爾，對α、β受體的阻斷作用選擇性不強(qiáng)，但對β受體的阻斷作用強(qiáng)于α受體的阻斷作用，臨床主要用于高血壓的治療。

復(fù)習(xí)思考題

1.簡述酚妥拉明的藥理作用及臨床應(yīng)用。

2.簡述普萘洛爾的藥理作用。